引用本文： 謝雪璐, 趙薇, 曾繼紅, 胡艷玲, 萬興麗, 張軍軍, 陸方. 早發型早產兒視網膜病變六例. 中華眼底病雜志, 2014, 30(1): 85-86. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.01.022 復制
早產兒視網膜病變(ROP)多數在矯正胎齡34～36周開始發病，嚴重者可導致新生兒視力障礙甚至失明[1]。我國于2004年制定的《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》建議對胎齡小于32周或出生體重小于2000 g的早產兒進行篩查，首次篩查時間為出生后4～6周或矯正胎齡32周[2]。但是，臨床篩查中發現少數早產兒于出生后1～2周內就已發生ROP，即為早發型ROP，遠較常規ROP發病早。目前國內對于此種類型ROP患兒的臨床資料報道尚少。我們在行常規ROP篩查時，發現6例早發型ROP，現將結果報道如下。
1 對象和方法
2012年6月至2013年6月于四川大學華西醫院眼科門診和四川大學第二附屬醫院新生兒重癥監護病房接受間接檢眼鏡檢查確診的早發型ROP患兒6例納入研究。參照原衛生部2004年頒發的《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》[2] ，同時結合本組患兒實際情況制定出本研究篩查時間、方法及隨訪間隔時間：(1)初次篩查時間為出生后5 d或完全脫氧后第一天；(2)應用間接檢眼鏡詳細檢查眼底；(3)診斷ROP后每周隨訪1次。患兒來自3對雙胞胎，例1、2，3、4為同卵雙胞胎，自然妊娠；例5、6為異卵雙胞胎，體外授精胚胎移植手術(IVF-ET)妊娠。男性5例，女性1例；出生體重1290～1560 g；出生胎齡29周2例，30+1周4例。均為剖宮產。患兒中，呼吸窘迫綜合癥2例，吸入性肺炎3例，呼吸暫停4例。吸氧時間3 d～1個月。其中，持續氣道正壓(CPAP)輔助通氣3例，無創呼吸機聯合CPAP輔助通氣1例，無創呼吸機輔助通氣2例。
初次眼底檢查的時間為出生后9 d者4例，16 d者2例。檢查前復方托吡卡胺滴眼液滴眼，5 min 1次，共3～4次。檢查時均有新生兒醫師在場，嚴密監測患兒呼吸、心率、體溫等全身情況的變化。充分散大瞳孔后0.4%鹽酸奧布卡因結膜囊內滴1滴表面麻醉后置專用眼瞼拉鉤或兒童開瞼器開瞼，由具有多年臨床經驗的眼底病專科醫師在暗室內使用雙目間接檢眼鏡配合20 D或28 D透鏡、鞏膜壓迫器或二代廣角數碼視網膜成像系統(RetCam Ⅱ)檢查，詳細記錄患兒ROP病變情況并采集眼底圖像。ROP診斷標準根據文獻[2]確定，依據ROP病變部位，將視網膜分為3個區；病變程度分為1～5期。急進性后部型ROP(AP-ROP)診斷標準[3]：(1)病變大部分位于后極部即1區，少數位于2區；(2)附加病變突出，全部4個象限的后極部血管明顯怒張和扭曲；(3)后極部周邊區域無血管發育且邊界欠清；(4)大部分患兒均有虹膜新生血管或虹膜血管擴張；(5)病變的發展不是從1期至3期。激光光凝和玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療指征：(1)1區ROP，同時有附加病變存在；(2)1區3期ROP不伴附加病變；(3)有附加病變的2期或3期，即閾值前Ⅰ型ROP。確診為AP-ROP的患兒于確診后48 h內行激光光凝治療。檢查完成后，患兒雙眼結膜囊內各滴1次妥布霉素眼液局部預防感染。
2 結果
例1、2出生后16 d初次眼底檢查時診斷為雙眼2區2期ROP。例1雙眼視網膜顳側血管未生長并形成嵴；例2雙眼視網膜顳側血管未生長。出生后23 d，2例患兒雙眼均進展為AP-ROP，確診后48 h內行激光光凝治療。30 d均轉歸為2區2期ROP。
例3出生后9 d初次眼底檢查時診斷為雙眼2區1期ROP。眼底視網膜周邊部血管紆曲，顳側血管未生長。出生后16 d，雙眼進展為2區2期ROP。例4出生后9 d診斷為雙眼AP-ROP，并于確診后48 h內行激光光凝治療。治療后第一天開始隨訪，以后每周隨訪1次，最終轉歸為2區2期ROP。
例5出生后9 d初次眼底檢查時，可見左眼晶狀體混濁，雙眼眼底視網膜出血；出生后16 d，雙眼后極部以外視網膜血管未形成；出生后21 d，雙眼視網膜靜脈擴張，周邊視網膜血管紆曲，可見嵴，其上有新生血管(圖 1,2)，診斷為雙眼1區2期ROP。出生后28 d行熒光素眼底血管造影檢查，視網膜顳側可見嵴，熒光滲漏，與遠端無血管區境界清楚(圖 3)。即給予玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗0.025 ml。治療后第一天開始隨訪，以后每周隨訪1次，最終轉歸為2區2期ROP。例6出生后9 d首次眼底檢查時雙眼均未見異常。出生后16 d，左眼顳側視網膜出血；右眼未見明顯異常。出生后30 d，進展為雙眼2區2期ROP。
圖1
例5患兒左眼彩色眼底像。視網膜靜脈擴張明顯(黑箭) ? ?圖 2 例5患兒右眼彩色眼底像。視網膜血管異常擴張紆曲(黑箭)，周邊有血管區與無血管區界限明顯，嵴呈白色，其上可見新生血管(白箭) ? ?圖 3 例5患兒左眼FFA像。視網膜顳側可見嵴，大量滲漏熒光，與遠端無血管區境界清楚，呈1區2期改變(黑箭)
3 討論
本組患兒中，4例為同卵雙胞胎，2例為異卵雙胞胎且為IVF-ET者。患兒胎齡在29～30+1周，出生體重1290～1560 g，均有吸氧史。所有患兒均為雙眼患病，并在出生后9～16 d即獲得診斷，其中3例患兒于1個月左右迅速進展為AP-ROP，后轉歸為2區2期。6例患兒中1例行視網膜激光光凝治療，1例行雙眼眼內注射雷珠單抗，所有患兒最終均穩定在2區2期。這些雙胞胎在出生后1～2周內就已發生ROP，遠較常規ROP發病早。
雖然ROP確切的發病機制尚未完全明確，但早產、低出生體重作為ROP發病的根本原因已被人們公認，倪穎勤等[4]于2012年的臨床分析結果顯示，ROP患兒孕周在26～35周，平均孕周為30.6周，出生體重800～2200 g，平均出生體重為1424.6 g。本組患兒雖然為雙胞胎且早產，但其胎齡與體重處于ROP患兒的平均水平，而發病時間卻明顯早于我國《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》所建議的首次篩查時間[2]，且6例患兒均雙眼發病，例4于出生后9 d即發生AP-ROP。
對于 ROP的篩查標準及推薦的初次篩查時間，美國、英國及日本等國家的篩查指南均不相同[5-7]，以上指南推薦的篩查時間同樣晚于本研究中患兒的發病時間，且未對雙胞胎妊娠及多胎妊娠的嬰兒制定相應的初次篩查時間。對于極易發生早發型ROP的雙胞胎及多胞胎來說，尤其是體外授精的雙胎及多胎，初次篩查時間及篩查周期的制定應與單胎不同。而目前我國對于此類患兒的報道還尚少。因此仍需對雙胞胎及多胞胎中早發型ROP進行大樣本的臨床觀察及研究，才能針對此類患兒制定合適的篩查標準，對ROP的防治進行指導。
出生后吸氧治療也是引起ROP的重要原因。雙胞胎及多胞胎極易發生早產，出現呼吸暫停等兒科疾病的機率遠高于單胎妊娠，導致產后搶救過程中需采取不同方式的吸氧治療。應用面罩或頭罩給氧的患兒發生ROP的風險相對較小，而CPAP給氧或機械通氣，氧濃度更高，更易導致ROP的發生[8]。本研究中6例患兒均吸氧且采用了CPAP和機械通氣這2種輔助通氣方法。隨著試管嬰兒技術的成熟及超數排卵技術的應用，低出生體重兒、雙胎及多胎早產兒出生率也明顯增高；與此同時，試管嬰兒技術因其具有造成胚胎損壞的潛在危險，可能導致嬰兒出生后患急性淋巴細胞白血病等特殊癌癥的風險增加[9]。本研究中例5、6即為IVF-ET者。除此之外，2013年Turker等[10]的研究發現，體外授精組新生兒的出生體重及胎齡均低于非體外授精組，體外授精組早產、雙胞胎及多胞胎的發生率均高于非體外授精組。由此我們推測，體外授精雙胎或多胎可能比自然受孕的雙胞胎或多胞胎更易發生ROP，且發生時間更早。
有研究報道，母親、遺傳、新生兒因素等對ROP的發生均有影響[11]。本研究中6例患兒均為雙胞胎，從受精、胚胎發育直至出生過程中，擁有共同的遺傳背景，所處的外部環境極為相似。但本組中仍有1對雙胞胎ROP的病程并不完全相同，1例在出生后迅速進展為AP-ROP，而另一例卻未發生AP-ROP。提示致使ROP的發生及AP-ROP迅速發生的因素，除了通常所熟悉的遺傳、產科、圍生期因素外，可能仍有其他因素和發病機制有待發現和研究。
早產兒視網膜病變(ROP)多數在矯正胎齡34～36周開始發病，嚴重者可導致新生兒視力障礙甚至失明[1]。我國于2004年制定的《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》建議對胎齡小于32周或出生體重小于2000 g的早產兒進行篩查，首次篩查時間為出生后4～6周或矯正胎齡32周[2]。但是，臨床篩查中發現少數早產兒于出生后1～2周內就已發生ROP，即為早發型ROP，遠較常規ROP發病早。目前國內對于此種類型ROP患兒的臨床資料報道尚少。我們在行常規ROP篩查時，發現6例早發型ROP，現將結果報道如下。
1 對象和方法
2012年6月至2013年6月于四川大學華西醫院眼科門診和四川大學第二附屬醫院新生兒重癥監護病房接受間接檢眼鏡檢查確診的早發型ROP患兒6例納入研究。參照原衛生部2004年頒發的《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》[2] ，同時結合本組患兒實際情況制定出本研究篩查時間、方法及隨訪間隔時間：(1)初次篩查時間為出生后5 d或完全脫氧后第一天；(2)應用間接檢眼鏡詳細檢查眼底；(3)診斷ROP后每周隨訪1次。患兒來自3對雙胞胎，例1、2，3、4為同卵雙胞胎，自然妊娠；例5、6為異卵雙胞胎，體外授精胚胎移植手術(IVF-ET)妊娠。男性5例，女性1例；出生體重1290～1560 g；出生胎齡29周2例，30+1周4例。均為剖宮產。患兒中，呼吸窘迫綜合癥2例，吸入性肺炎3例，呼吸暫停4例。吸氧時間3 d～1個月。其中，持續氣道正壓(CPAP)輔助通氣3例，無創呼吸機聯合CPAP輔助通氣1例，無創呼吸機輔助通氣2例。
初次眼底檢查的時間為出生后9 d者4例，16 d者2例。檢查前復方托吡卡胺滴眼液滴眼，5 min 1次，共3～4次。檢查時均有新生兒醫師在場，嚴密監測患兒呼吸、心率、體溫等全身情況的變化。充分散大瞳孔后0.4%鹽酸奧布卡因結膜囊內滴1滴表面麻醉后置專用眼瞼拉鉤或兒童開瞼器開瞼，由具有多年臨床經驗的眼底病專科醫師在暗室內使用雙目間接檢眼鏡配合20 D或28 D透鏡、鞏膜壓迫器或二代廣角數碼視網膜成像系統(RetCam Ⅱ)檢查，詳細記錄患兒ROP病變情況并采集眼底圖像。ROP診斷標準根據文獻[2]確定，依據ROP病變部位，將視網膜分為3個區；病變程度分為1～5期。急進性后部型ROP(AP-ROP)診斷標準[3]：(1)病變大部分位于后極部即1區，少數位于2區；(2)附加病變突出，全部4個象限的后極部血管明顯怒張和扭曲；(3)后極部周邊區域無血管發育且邊界欠清；(4)大部分患兒均有虹膜新生血管或虹膜血管擴張；(5)病變的發展不是從1期至3期。激光光凝和玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療指征：(1)1區ROP，同時有附加病變存在；(2)1區3期ROP不伴附加病變；(3)有附加病變的2期或3期，即閾值前Ⅰ型ROP。確診為AP-ROP的患兒于確診后48 h內行激光光凝治療。檢查完成后，患兒雙眼結膜囊內各滴1次妥布霉素眼液局部預防感染。
2 結果
例1、2出生后16 d初次眼底檢查時診斷為雙眼2區2期ROP。例1雙眼視網膜顳側血管未生長并形成嵴；例2雙眼視網膜顳側血管未生長。出生后23 d，2例患兒雙眼均進展為AP-ROP，確診后48 h內行激光光凝治療。30 d均轉歸為2區2期ROP。
例3出生后9 d初次眼底檢查時診斷為雙眼2區1期ROP。眼底視網膜周邊部血管紆曲，顳側血管未生長。出生后16 d，雙眼進展為2區2期ROP。例4出生后9 d診斷為雙眼AP-ROP，并于確診后48 h內行激光光凝治療。治療后第一天開始隨訪，以后每周隨訪1次，最終轉歸為2區2期ROP。
例5出生后9 d初次眼底檢查時，可見左眼晶狀體混濁，雙眼眼底視網膜出血；出生后16 d，雙眼后極部以外視網膜血管未形成；出生后21 d，雙眼視網膜靜脈擴張，周邊視網膜血管紆曲，可見嵴，其上有新生血管(圖 1,2)，診斷為雙眼1區2期ROP。出生后28 d行熒光素眼底血管造影檢查，視網膜顳側可見嵴，熒光滲漏，與遠端無血管區境界清楚(圖 3)。即給予玻璃體腔注射10 mg/ml的雷珠單抗0.025 ml。治療后第一天開始隨訪，以后每周隨訪1次，最終轉歸為2區2期ROP。例6出生后9 d首次眼底檢查時雙眼均未見異常。出生后16 d，左眼顳側視網膜出血；右眼未見明顯異常。出生后30 d，進展為雙眼2區2期ROP。
圖1
例5患兒左眼彩色眼底像。視網膜靜脈擴張明顯(黑箭) ? ?圖 2 例5患兒右眼彩色眼底像。視網膜血管異常擴張紆曲(黑箭)，周邊有血管區與無血管區界限明顯，嵴呈白色，其上可見新生血管(白箭) ? ?圖 3 例5患兒左眼FFA像。視網膜顳側可見嵴，大量滲漏熒光，與遠端無血管區境界清楚，呈1區2期改變(黑箭)
3 討論
本組患兒中，4例為同卵雙胞胎，2例為異卵雙胞胎且為IVF-ET者。患兒胎齡在29～30+1周，出生體重1290～1560 g，均有吸氧史。所有患兒均為雙眼患病，并在出生后9～16 d即獲得診斷，其中3例患兒于1個月左右迅速進展為AP-ROP，后轉歸為2區2期。6例患兒中1例行視網膜激光光凝治療，1例行雙眼眼內注射雷珠單抗，所有患兒最終均穩定在2區2期。這些雙胞胎在出生后1～2周內就已發生ROP，遠較常規ROP發病早。
雖然ROP確切的發病機制尚未完全明確，但早產、低出生體重作為ROP發病的根本原因已被人們公認，倪穎勤等[4]于2012年的臨床分析結果顯示，ROP患兒孕周在26～35周，平均孕周為30.6周，出生體重800～2200 g，平均出生體重為1424.6 g。本組患兒雖然為雙胞胎且早產，但其胎齡與體重處于ROP患兒的平均水平，而發病時間卻明顯早于我國《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》所建議的首次篩查時間[2]，且6例患兒均雙眼發病，例4于出生后9 d即發生AP-ROP。
對于 ROP的篩查標準及推薦的初次篩查時間，美國、英國及日本等國家的篩查指南均不相同[5-7]，以上指南推薦的篩查時間同樣晚于本研究中患兒的發病時間，且未對雙胞胎妊娠及多胎妊娠的嬰兒制定相應的初次篩查時間。對于極易發生早發型ROP的雙胞胎及多胞胎來說，尤其是體外授精的雙胎及多胎，初次篩查時間及篩查周期的制定應與單胎不同。而目前我國對于此類患兒的報道還尚少。因此仍需對雙胞胎及多胞胎中早發型ROP進行大樣本的臨床觀察及研究，才能針對此類患兒制定合適的篩查標準，對ROP的防治進行指導。
出生后吸氧治療也是引起ROP的重要原因。雙胞胎及多胞胎極易發生早產，出現呼吸暫停等兒科疾病的機率遠高于單胎妊娠，導致產后搶救過程中需采取不同方式的吸氧治療。應用面罩或頭罩給氧的患兒發生ROP的風險相對較小，而CPAP給氧或機械通氣，氧濃度更高，更易導致ROP的發生[8]。本研究中6例患兒均吸氧且采用了CPAP和機械通氣這2種輔助通氣方法。隨著試管嬰兒技術的成熟及超數排卵技術的應用，低出生體重兒、雙胎及多胎早產兒出生率也明顯增高；與此同時，試管嬰兒技術因其具有造成胚胎損壞的潛在危險，可能導致嬰兒出生后患急性淋巴細胞白血病等特殊癌癥的風險增加[9]。本研究中例5、6即為IVF-ET者。除此之外，2013年Turker等[10]的研究發現，體外授精組新生兒的出生體重及胎齡均低于非體外授精組，體外授精組早產、雙胞胎及多胞胎的發生率均高于非體外授精組。由此我們推測，體外授精雙胎或多胎可能比自然受孕的雙胞胎或多胞胎更易發生ROP，且發生時間更早。
有研究報道，母親、遺傳、新生兒因素等對ROP的發生均有影響[11]。本研究中6例患兒均為雙胞胎，從受精、胚胎發育直至出生過程中，擁有共同的遺傳背景，所處的外部環境極為相似。但本組中仍有1對雙胞胎ROP的病程并不完全相同，1例在出生后迅速進展為AP-ROP，而另一例卻未發生AP-ROP。提示致使ROP的發生及AP-ROP迅速發生的因素，除了通常所熟悉的遺傳、產科、圍生期因素外，可能仍有其他因素和發病機制有待發現和研究。
