引用本文： 謝雪璐, 唐飛, 周曉舟, 馬蘭, 羅俊, 曾維渝, 胡艷玲, 萬興麗, 陳大鵬, 陸方. 早產兒視網膜病變的熒光素眼底血管造影特征. 中華眼底病雜志, 2014, 30(1): 17-20. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2014.01.005 復制
早產兒視網膜病變(ROP)患兒周邊視網膜血管及毛細血管尚未完全形成，出生后的高氧環境延緩或抑制了視網膜血管生長，其導致的視網膜缺氧可誘導視網膜新生血管形成，如不及時診斷和治療，還可發生視網膜脫離、玻璃體積血，引起嚴重的新生兒視力障礙甚至失明[1]。由于患兒不能準確表達眼部不適，且不能良好地配合完成眼底檢查，使其診斷尤為困難。二代廣角數碼視網膜成像系統(RetCamⅡ)能在嬰幼兒全身麻醉下完成眼底檢查，不但方便且能更直觀地體現檢查結果；同時，還可進行熒光素眼底血管造影(FFA)檢查，精確描述視網膜及脈絡膜血管異常，為ROP的早期診斷及治療提供準確信息。 我們采用RetCam Ⅱ對一組ROP患兒進行了FFA檢查，并對其眼底表現特征及該系統的安全性進行了總結，現將結果報道如下。
1 對象和方法
2010年1月至2013年5月在四川大學華西醫院眼科及四川大學華西第二醫院新生兒科經間接檢眼鏡檢查確診為ROP的84例患兒168只眼納入本研究。其中，男性41例82只眼，女性43例86只眼。所有患兒均為雙眼發病。患兒出生孕周25～35周，平均出生孕周30+1周；出生體重800～1850 g，平均出生體重1110 g。所有患兒均有吸氧史，吸氧時間為3 d～2個月，平均吸氧時間14 d。
根據2004年《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》中提出的ROP篩查標準[2]，首次眼底檢查的時間為早產兒出生后4~6周或其矯正胎齡已達32周。參照文獻[2]確立ROP診斷標準及分期標準。1期：眼底視網膜顳側周邊有血管區與無血管區之間出現分界線；2期：眼底分界線隆起呈嵴樣改變；3期：嵴發生視網膜血管擴張、紆曲，伴隨視網膜內纖維組織增生；4期：纖維血管增生而發生牽引性視網膜脫離；5期：視網膜發生全脫離。急進性后部型ROP(AP-ROP)：病變位于后極部，附加病變突出且邊界欠清楚的視網膜病變[3]。患眼中，1期病變4只眼，2期病變52只眼，3期病變80只眼，4期病變8只眼，5期病變8只眼；AP-ROP 16只眼。伴有附加病變18只眼。納入標準：(1)診斷為ROP者；(2)向監護人告知風險后，同意接受檢查者。排除標準：(1)監護人不同意接受篩查者；(2)全身情況差，全身麻醉中發生危險可能性大者。
告知手術風險后，所有患兒監護人均簽署知情同意書及麻醉同意書。所有患兒在全身麻醉下散瞳，采用RetCam Ⅱ(美國加州普萊森頓Clarity公司)行FFA檢查。1~4期患兒分別在平均矯正胎齡36、38、38、51周時進行檢查。檢查前，監測患兒體溫、心率，并完善心電圖、X光胸部正側位攝影、血常規、肝腎功及凝血功能等各項檢查，由麻醉師給予全身麻醉評估。患兒麻醉前嚴格禁飲禁食，由經驗豐富的兒科麻醉師給予1%~3%七氟烷吸入，輔以氯胺酮靜脈全身麻醉。采用復方托吡卡胺滴眼液(日本參天制藥株式會社)滴雙眼，每5 分鐘滴1次，共3~4次，最后一次滴眼后等待30 min散大瞳孔。以瞳孔直徑散大至8 mm 為合適，瞳孔不能散大者酌情增加滴眼次數。瞳孔散大后使患兒仰臥位，開瞼器開眼瞼，涂氧氟沙星眼膏(沈陽興齊制藥有限公司)，采用RetCam Ⅱ進行眼底檢查。RetCam Ⅱ適配藍色激發光源、黃綠色濾光器照相機各1個，用于FFA檢查。將熒光素鈉注射液(美國Alcon公司)按0.1 ml/kg的基礎劑量另再加0.3 ml的劑量快速推入靜脈。采集圖像，并記錄熒光素顯影時間，即自上肢靜脈注入到熒光素在脈絡膜顯影的時間。顯影后前90 s每2秒采集1張圖像，顯影后2~5 min內，每10~20秒采集1張圖像，雙眼交替，分別攝取動脈期、動靜脈期、靜脈期及晚期的眼底圖像，包括后極部、 周邊部視網膜以及任何異常病變部位的圖像。整個檢查過程中對患兒呼吸循環、氧飽和度、心律、體溫等生命體征進行密切監測，并按公斤體重補液。檢查結束后，患兒送麻醉復蘇室，待其生命體征平穩后送回病房。觀察各期患眼視網膜動靜脈形態特征、毛細血管充盈狀態、新生血管形態和熒光滲漏情況。
2 結果
所有患兒在進行FFA檢查的過程中及完成后均無不良事件發生。
1期病變者周邊部視網膜毛細血管分支增多，呈平行的毛刷樣，擴張紆曲，均為極短且整齊的末端擴張的血管分支；毛細血管末梢滲透性增加，晚期有少量熒光滲漏。有血管區與遠端無血管區之間形成明確的分界線，且分界線多在視網膜顳側出現(圖 1)。
圖1
1期病變患眼FFA像。周邊視網膜毛細血管分支增多，熒光滲漏，與遠端無血管區形成明顯界限(黑箭) ? ?圖 2 2期病變患眼FFA像。病變邊緣纖維組織呈嵴樣改變，伴有“爆米花”現象(黑箭) ? ?圖 3 3期病變患眼FFA像。嵴增寬，新生血管纖維增生膜形成向玻璃體方向伸展，大量熒光滲漏，與遠端無血管區境界清楚(黑箭) ? ?圖 4 4期病變患眼FFA像。脫離的視網膜可見血管擴張，熒光滲漏，且焦距不清楚(黑箭) ? ?圖 5 伴有附加病變的患眼FFA像。后極部動脈紆曲、擴張(黑箭)，同時伴有點片狀出血呈遮蔽熒光 ? ?圖 6 AP-ROP患眼FFA像。后極部視網膜血管紆曲、粗大，毛細血管極度擴張，后極部以外的視網膜僅見少數紆曲的大血管(黑箭)
2期病變者視網膜顳側血管末梢分支伸長，且數量較1期病變者增多更加明顯，血管紆曲程度加重，粗細不均，并呈掃帚樣分布，末端血管相互吻合形成環路，病變邊緣纖維組織增生呈嵴樣改變，形成熒光素著染，嵴后視網膜血管紆曲，以靜脈為主，自嵴后向玻璃體腔生長，近而向后卷曲回歸視網膜平面，伴有明顯熒光滲漏。在嵴上或嵴后還可觀察到“爆米花”現象(popcorn)，即細小新生血管芽伴纖維增生，呈小團狀強熒光(圖 2)。
3期病變者視網膜嵴繼續增寬，其上血管擴張增生，伴新生血管纖維增生膜形成并突破視網膜內界膜向玻璃體方向伸展，同時向后反折，大量熒光滲漏。嵴與遠端無血管區境界清楚，邊緣光滑(圖 3)。多數嵴在顳側非常明顯，嚴重時連續累及鼻側，可行成環形病變。晚期視網膜熒光滲漏明顯，且可見虹膜新生血管呈強熒光滲漏，影響眼底成像。
4、5期病變者視網膜非脫離區的血管改變與2、3期無異，脫離的視網膜部分顯示為血管擴張伴熒光滲漏，且脫離視網膜焦距不清楚(圖 4)。
伴有附加病變者視網膜超過2個象限動脈極度紆曲，靜脈擴張增粗，毛細血管擴展，并部分充盈遲緩(圖 5)，部分患兒可同時伴有點片狀出血呈遮蔽熒光。
AP-ROP者黃斑中心凹無血管區密布毛細血管，后極部視網膜血管紆曲、粗大，毛細血管極度擴張。而在后極部以外的視網膜僅見少數紆曲的大血管，無毛細血管形成，在無血管區邊緣可見大量團狀新生血管熒光滲漏，甚至伴有視盤新生血管和虹膜新生血管(圖 6)，但是在無血管交界處沒有明顯嵴形成。
3 討論
大多數成人在非麻醉狀態下能夠較好的配合FFA檢查。但仍有部分成人在非麻醉情況下接受FFA檢查時會出現緊張、呼吸急促、心跳加快、血管收縮等植物神經功能障礙[4]。全身麻醉在一定程度上能緩解患兒的恐懼感和不適感，使FFA檢查過程能較平穩的完成。為減少全身麻醉帶來的風險，確保檢查順利完成，我們選擇了經驗豐富的兒科麻醉師給予患兒全身麻醉。同時，因患兒FFA檢查過程時間較短，吸入聯合靜脈麻醉可使患兒麻醉維持滿意，且檢查完成后蘇醒時間縮短，較氣管插管全身麻醉安全性更佳。同時，考慮到FFA檢查過程中患兒可能出現造影劑過敏，甚至出現休克等癥狀，我們全程密切監測患兒的生命體征。本組患兒在FFA檢查過程均中無不良事件發生，說明在對ROP患兒詳細的病史采集和一般情況評估后，由經驗豐富的兒科麻醉師給予全身麻醉以及在嚴密的生命體征監測下能較安全的完成FFA檢查。
Yokoi等[5]報道，嬰幼兒行FFA檢查時可用0.1 ml/kg熒光素加3 ml鹽水稀釋后靜脈注射。但熒光素稀釋后可能會在造影過程中追加用量，加大副作用發生的風險。為減少造影劑引起的不良反應，本研究采用的熒光素用量以0.1 ml/kg為準，未稀釋。同時，考慮到嬰幼兒熒光素用量較少，且當靜脈管路的長度較長時，熒光素不能及時進入靜脈循環，我們在0.1 ml/kg 的劑量上還增加了0.3 ml熒光素鈉溶液。在全身麻醉完成后，將熒光素鈉于建立好的靜脈通道快速推入，開始FFA檢查。患兒動脈顯影時間通常不遲于15 s，在使用RetCam Ⅱ手持鏡頭時，不應過度壓迫角膜，若過度壓迫角膜將延遲血管顯影時間，可能增加患兒出現不良反應的概率。在早期血管造影過程中，由于經驗不足，對于3期存在視網膜新生血管的患兒采用常規曝光量，導致熒光素影像曝光過強，圖片呈高亮度，無法分析新生血管形態，且3期患兒常常存在虹膜新生血管，前房內大量游離熒光素鈉，會嚴重影響眼底視網膜血管成像。因此，對于3期、附加病變或AP-ROP患兒，可以適當調低造影光亮度，以獲得清晰的眼底影像。
本研究結果顯示，1~3期病變周邊視網膜有血管區與無血管區分界線明顯，熒光滲漏情況逐漸加重；4、5期病變脫離視網膜焦距常顯示不清楚；附加病變主要以后極部動脈和靜脈紆曲為主，其中動脈紆曲更加明顯，靜脈則明顯增粗；AP-ROP后極部動靜脈均紆曲擴張，新生血管熒光滲漏明顯。嬰幼兒視盤顯影與成人無異，但黃斑區毛細血管拱環和無血管區不明顯，視盤黃斑距較成人大。由于患兒在出生時周邊視網膜，尤其是顳側周邊視網膜血管尚未完全形成，FFA檢查時可見到周邊的血管末端和無血管區。對于存在2期病變的ROP患兒，我們還觀察到視網膜“爆米花”現象的出現；而3期病變“爆米花”現象進一步發展惡化成為新生血管，同時伴有顯著的熒光滲漏。說明“爆米花”現象往往提示病情有加重趨勢。
本研究結果表明，應用RetCam Ⅱ行FFA檢查能在ROP患兒全身麻醉的情況下較安全的完成，且血管形態和功能顯示清晰、真實客觀，可以對疾病情況進行準確的評估，提高ROP的診斷率。
早產兒視網膜病變(ROP)患兒周邊視網膜血管及毛細血管尚未完全形成，出生后的高氧環境延緩或抑制了視網膜血管生長，其導致的視網膜缺氧可誘導視網膜新生血管形成，如不及時診斷和治療，還可發生視網膜脫離、玻璃體積血，引起嚴重的新生兒視力障礙甚至失明[1]。由于患兒不能準確表達眼部不適，且不能良好地配合完成眼底檢查，使其診斷尤為困難。二代廣角數碼視網膜成像系統(RetCamⅡ)能在嬰幼兒全身麻醉下完成眼底檢查，不但方便且能更直觀地體現檢查結果；同時，還可進行熒光素眼底血管造影(FFA)檢查，精確描述視網膜及脈絡膜血管異常，為ROP的早期診斷及治療提供準確信息。 我們采用RetCam Ⅱ對一組ROP患兒進行了FFA檢查，并對其眼底表現特征及該系統的安全性進行了總結，現將結果報道如下。
1 對象和方法
2010年1月至2013年5月在四川大學華西醫院眼科及四川大學華西第二醫院新生兒科經間接檢眼鏡檢查確診為ROP的84例患兒168只眼納入本研究。其中，男性41例82只眼，女性43例86只眼。所有患兒均為雙眼發病。患兒出生孕周25～35周，平均出生孕周30+1周；出生體重800～1850 g，平均出生體重1110 g。所有患兒均有吸氧史，吸氧時間為3 d～2個月，平均吸氧時間14 d。
根據2004年《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》中提出的ROP篩查標準[2]，首次眼底檢查的時間為早產兒出生后4~6周或其矯正胎齡已達32周。參照文獻[2]確立ROP診斷標準及分期標準。1期：眼底視網膜顳側周邊有血管區與無血管區之間出現分界線；2期：眼底分界線隆起呈嵴樣改變；3期：嵴發生視網膜血管擴張、紆曲，伴隨視網膜內纖維組織增生；4期：纖維血管增生而發生牽引性視網膜脫離；5期：視網膜發生全脫離。急進性后部型ROP(AP-ROP)：病變位于后極部，附加病變突出且邊界欠清楚的視網膜病變[3]。患眼中，1期病變4只眼，2期病變52只眼，3期病變80只眼，4期病變8只眼，5期病變8只眼；AP-ROP 16只眼。伴有附加病變18只眼。納入標準：(1)診斷為ROP者；(2)向監護人告知風險后，同意接受檢查者。排除標準：(1)監護人不同意接受篩查者；(2)全身情況差，全身麻醉中發生危險可能性大者。
告知手術風險后，所有患兒監護人均簽署知情同意書及麻醉同意書。所有患兒在全身麻醉下散瞳，采用RetCam Ⅱ(美國加州普萊森頓Clarity公司)行FFA檢查。1~4期患兒分別在平均矯正胎齡36、38、38、51周時進行檢查。檢查前，監測患兒體溫、心率，并完善心電圖、X光胸部正側位攝影、血常規、肝腎功及凝血功能等各項檢查，由麻醉師給予全身麻醉評估。患兒麻醉前嚴格禁飲禁食，由經驗豐富的兒科麻醉師給予1%~3%七氟烷吸入，輔以氯胺酮靜脈全身麻醉。采用復方托吡卡胺滴眼液(日本參天制藥株式會社)滴雙眼，每5 分鐘滴1次，共3~4次，最后一次滴眼后等待30 min散大瞳孔。以瞳孔直徑散大至8 mm 為合適，瞳孔不能散大者酌情增加滴眼次數。瞳孔散大后使患兒仰臥位，開瞼器開眼瞼，涂氧氟沙星眼膏(沈陽興齊制藥有限公司)，采用RetCam Ⅱ進行眼底檢查。RetCam Ⅱ適配藍色激發光源、黃綠色濾光器照相機各1個，用于FFA檢查。將熒光素鈉注射液(美國Alcon公司)按0.1 ml/kg的基礎劑量另再加0.3 ml的劑量快速推入靜脈。采集圖像，并記錄熒光素顯影時間，即自上肢靜脈注入到熒光素在脈絡膜顯影的時間。顯影后前90 s每2秒采集1張圖像，顯影后2~5 min內，每10~20秒采集1張圖像，雙眼交替，分別攝取動脈期、動靜脈期、靜脈期及晚期的眼底圖像，包括后極部、 周邊部視網膜以及任何異常病變部位的圖像。整個檢查過程中對患兒呼吸循環、氧飽和度、心律、體溫等生命體征進行密切監測，并按公斤體重補液。檢查結束后，患兒送麻醉復蘇室，待其生命體征平穩后送回病房。觀察各期患眼視網膜動靜脈形態特征、毛細血管充盈狀態、新生血管形態和熒光滲漏情況。
2 結果
所有患兒在進行FFA檢查的過程中及完成后均無不良事件發生。
1期病變者周邊部視網膜毛細血管分支增多，呈平行的毛刷樣，擴張紆曲，均為極短且整齊的末端擴張的血管分支；毛細血管末梢滲透性增加，晚期有少量熒光滲漏。有血管區與遠端無血管區之間形成明確的分界線，且分界線多在視網膜顳側出現(圖 1)。
圖1
1期病變患眼FFA像。周邊視網膜毛細血管分支增多，熒光滲漏，與遠端無血管區形成明顯界限(黑箭) ? ?圖 2 2期病變患眼FFA像。病變邊緣纖維組織呈嵴樣改變，伴有“爆米花”現象(黑箭) ? ?圖 3 3期病變患眼FFA像。嵴增寬，新生血管纖維增生膜形成向玻璃體方向伸展，大量熒光滲漏，與遠端無血管區境界清楚(黑箭) ? ?圖 4 4期病變患眼FFA像。脫離的視網膜可見血管擴張，熒光滲漏，且焦距不清楚(黑箭) ? ?圖 5 伴有附加病變的患眼FFA像。后極部動脈紆曲、擴張(黑箭)，同時伴有點片狀出血呈遮蔽熒光 ? ?圖 6 AP-ROP患眼FFA像。后極部視網膜血管紆曲、粗大，毛細血管極度擴張，后極部以外的視網膜僅見少數紆曲的大血管(黑箭)
2期病變者視網膜顳側血管末梢分支伸長，且數量較1期病變者增多更加明顯，血管紆曲程度加重，粗細不均，并呈掃帚樣分布，末端血管相互吻合形成環路，病變邊緣纖維組織增生呈嵴樣改變，形成熒光素著染，嵴后視網膜血管紆曲，以靜脈為主，自嵴后向玻璃體腔生長，近而向后卷曲回歸視網膜平面，伴有明顯熒光滲漏。在嵴上或嵴后還可觀察到“爆米花”現象(popcorn)，即細小新生血管芽伴纖維增生，呈小團狀強熒光(圖 2)。
3期病變者視網膜嵴繼續增寬，其上血管擴張增生，伴新生血管纖維增生膜形成并突破視網膜內界膜向玻璃體方向伸展，同時向后反折，大量熒光滲漏。嵴與遠端無血管區境界清楚，邊緣光滑(圖 3)。多數嵴在顳側非常明顯，嚴重時連續累及鼻側，可行成環形病變。晚期視網膜熒光滲漏明顯，且可見虹膜新生血管呈強熒光滲漏，影響眼底成像。
4、5期病變者視網膜非脫離區的血管改變與2、3期無異，脫離的視網膜部分顯示為血管擴張伴熒光滲漏，且脫離視網膜焦距不清楚(圖 4)。
伴有附加病變者視網膜超過2個象限動脈極度紆曲，靜脈擴張增粗，毛細血管擴展，并部分充盈遲緩(圖 5)，部分患兒可同時伴有點片狀出血呈遮蔽熒光。
AP-ROP者黃斑中心凹無血管區密布毛細血管，后極部視網膜血管紆曲、粗大，毛細血管極度擴張。而在后極部以外的視網膜僅見少數紆曲的大血管，無毛細血管形成，在無血管區邊緣可見大量團狀新生血管熒光滲漏，甚至伴有視盤新生血管和虹膜新生血管(圖 6)，但是在無血管交界處沒有明顯嵴形成。
3 討論
大多數成人在非麻醉狀態下能夠較好的配合FFA檢查。但仍有部分成人在非麻醉情況下接受FFA檢查時會出現緊張、呼吸急促、心跳加快、血管收縮等植物神經功能障礙[4]。全身麻醉在一定程度上能緩解患兒的恐懼感和不適感，使FFA檢查過程能較平穩的完成。為減少全身麻醉帶來的風險，確保檢查順利完成，我們選擇了經驗豐富的兒科麻醉師給予患兒全身麻醉。同時，因患兒FFA檢查過程時間較短，吸入聯合靜脈麻醉可使患兒麻醉維持滿意，且檢查完成后蘇醒時間縮短，較氣管插管全身麻醉安全性更佳。同時，考慮到FFA檢查過程中患兒可能出現造影劑過敏，甚至出現休克等癥狀，我們全程密切監測患兒的生命體征。本組患兒在FFA檢查過程均中無不良事件發生，說明在對ROP患兒詳細的病史采集和一般情況評估后，由經驗豐富的兒科麻醉師給予全身麻醉以及在嚴密的生命體征監測下能較安全的完成FFA檢查。
Yokoi等[5]報道，嬰幼兒行FFA檢查時可用0.1 ml/kg熒光素加3 ml鹽水稀釋后靜脈注射。但熒光素稀釋后可能會在造影過程中追加用量，加大副作用發生的風險。為減少造影劑引起的不良反應，本研究采用的熒光素用量以0.1 ml/kg為準，未稀釋。同時，考慮到嬰幼兒熒光素用量較少，且當靜脈管路的長度較長時，熒光素不能及時進入靜脈循環，我們在0.1 ml/kg 的劑量上還增加了0.3 ml熒光素鈉溶液。在全身麻醉完成后，將熒光素鈉于建立好的靜脈通道快速推入，開始FFA檢查。患兒動脈顯影時間通常不遲于15 s，在使用RetCam Ⅱ手持鏡頭時，不應過度壓迫角膜，若過度壓迫角膜將延遲血管顯影時間，可能增加患兒出現不良反應的概率。在早期血管造影過程中，由于經驗不足，對于3期存在視網膜新生血管的患兒采用常規曝光量，導致熒光素影像曝光過強，圖片呈高亮度，無法分析新生血管形態，且3期患兒常常存在虹膜新生血管，前房內大量游離熒光素鈉，會嚴重影響眼底視網膜血管成像。因此，對于3期、附加病變或AP-ROP患兒，可以適當調低造影光亮度，以獲得清晰的眼底影像。
本研究結果顯示，1~3期病變周邊視網膜有血管區與無血管區分界線明顯，熒光滲漏情況逐漸加重；4、5期病變脫離視網膜焦距常顯示不清楚；附加病變主要以后極部動脈和靜脈紆曲為主，其中動脈紆曲更加明顯，靜脈則明顯增粗；AP-ROP后極部動靜脈均紆曲擴張，新生血管熒光滲漏明顯。嬰幼兒視盤顯影與成人無異，但黃斑區毛細血管拱環和無血管區不明顯，視盤黃斑距較成人大。由于患兒在出生時周邊視網膜，尤其是顳側周邊視網膜血管尚未完全形成，FFA檢查時可見到周邊的血管末端和無血管區。對于存在2期病變的ROP患兒，我們還觀察到視網膜“爆米花”現象的出現；而3期病變“爆米花”現象進一步發展惡化成為新生血管，同時伴有顯著的熒光滲漏。說明“爆米花”現象往往提示病情有加重趨勢。
本研究結果表明，應用RetCam Ⅱ行FFA檢查能在ROP患兒全身麻醉的情況下較安全的完成，且血管形態和功能顯示清晰、真實客觀，可以對疾病情況進行準確的評估，提高ROP的診斷率。
