引用本文： 鄒弋華, 季迅達, 李家愷, 梁庭溢, 華續明, 趙培泉. 單中心157例視網膜母細胞瘤患者綜合治療回顧性臨床研究. 中華眼底病雜志, 2023, 39(10): 810-816. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230801-00326 復制
視網膜母細胞瘤（RB）是兒童最常見眼內惡性腫瘤，早期多表現為白瞳癥，發現時多數已是疾病的晚期。因此早期發現及規范診治對提高疾病預后具有重要意義。文獻報道發達國家RB患兒5年生存率可達90%，而發展中國家僅約60%[1]。近年隨著多種治療方法的普及，RB的綜合治療策略受到越來越多臨床眼科醫生重視。目前國內有關RB綜合治療結果的研究尚少。我們回顧分析了一組進行綜合治療RB患兒的臨床資料，希望能為RB的治療提供參考。現將結果報道如下。
1 對象和方法
單中心回顧性研究。本研究經上海交通大學醫學院附屬新華醫院倫理委員會審批（批準號：No. XHEC-D-2023-169）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；患者監護人均獲知情并簽署書面同意書。
2019年1～12月于上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科檢查確診且行綜合治療的RB患兒157例203只眼納入本研究。納入標準：確診RB前未接受任何治療；確診RB后行綜合治療。排除標準：（1）病例資料不全者，包括性別、首發癥狀、確診年齡、是否早產、家族史等；（2）失訪患者。本研究隨訪截至2023年6月30日。
157例203只眼中，男性76例（48.4%，76/157），女性81例（51.6%，81/157）。單眼111例（70.7%，111/157），其中右眼、左眼分別為60、51例；雙眼46例（29.3%，46/157），其中隨訪期間對側眼發病3例。診斷月齡0.1～139.6個月，中位數20.1個月。首發癥狀表現為白瞳癥106例（67.5%，106/157），斜視18例（11.5%，18/157），眼球充血11例（7.0%，11/157），其他篩查發現22例（14.0%，22/157）。1例單眼患者有直系親屬RB病史。行基因檢測56例，未檢測到RB1基因突變32例（57.1%，32/56），其中單眼、雙眼患者分別為31、1例；檢測到RB1基因突變24例（42.9%，24/56），其中單眼、雙眼患者分別為3、21例；單眼、雙眼患者RB1基因突變陽性率分別為8.8%（3/34）、95.5%（21/22）。
腫瘤局限于眼內者依據IIRC分期標準分為A～E期[2]。眼外期定義為病理學診斷侵犯眼球外視神經及視神經斷端或侵犯鞏膜外，但無顱內及遠處轉移。遠處轉移期指具備腦脊液、影像學檢查、骨掃描或骨髓細胞學檢查等證實遠處器官及組織受累依據[3]。
治療原則：A期以及病灶未累及黃斑、視盤的B期且瘤體＜3 mm者行激光光凝和（或）冷凍治療。其他B、C期以及無眼球摘除指征的D、E期，診斷年齡＜6個月者，初始行經靜脈化學藥物治療（IVC）聯合局部治療；診斷年齡≥6個月者，初始行經眼動脈灌注化學藥物治療（IAC）聯合局部治療。局部治療僅指激光光凝、冷凍或兩者聯合治療。玻璃體切割手術（PPV）僅應用于部分難治性、多次保眼治療無效者。IVC方案采用VEC方案（卡鉑、長春新堿和依托泊苷），3～4周為1個療程，一般6個療程為1個治療周期[3]。IAC方案采用馬法蘭、拓撲替康和卡鉑三藥聯合治療，3～4周為1個療程，一般3～4個療程為1個治療周期，治療操作步驟參照文獻[4]的方法。具體藥物劑量根據患兒年齡和疾病嚴重程度決定。
初始治療方案包括眼球摘除、IVC聯合局部治療（初始IVC組）、IAC聯合局部治療（初始IAC組）。接受初始治療后效果差，或腫瘤退化后隨訪期間出現新發瘤體、腫瘤復發、玻璃體腔和（或）視網膜下種植復發等時給予二次治療。二次治療方案包括眼球摘除、IAC聯合局部治療（IAC組）、玻璃體腔注射化學藥物（IVitC）聯合局部治療（IVitC組）、IAC聯合IVitC及局部治療（IAC聯合IVitC組）、單純局部治療。腫瘤退化定義為腫瘤瘤體變小且邊緣穩定，可伴有腫瘤鈣化[5]；新發腫瘤定義為首診時未觀察到，治療時或隨訪期間出現的瘤體[6]；腫瘤復發定義為初始治療腫瘤退化后主瘤體或種植再次生長[6]。眼球摘除指征參照文獻[7]的標準。
眼球摘除者記錄其病理檢查結果，明確是否存在高危病理特征（HRF）。HRF定義為RB病理中出現以下一種或多種特征[8]：眼前節腫瘤種植、虹膜腫瘤浸潤、睫狀體腫瘤浸潤、大范圍（大于3 mm）脈絡膜侵犯、篩板后視神經侵犯、視神經斷端侵犯、同時合并小范圍（小于3 mm）脈絡膜侵犯以及篩板前和（或）篩板視神經侵犯、顯微鏡下可見鞏膜侵犯或鞏膜外腫瘤浸潤。
隨訪時間2.7～47.8個月，中位數37.4個月。觀察患兒總體生存率及保眼率、末次隨訪視力結果及眼部并發癥發生率；分析臨床特征與生存率和保眼率的關系。統計初始保眼治療及二次治療結果時，雙眼患者取分期更嚴重眼進行統計分析。
應用SPSS25.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示；計數資料以率（%）表示。組間比較采用χ2檢驗或非參數檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法；各因素亞組間生存率比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
157例203只眼中，眼內期137例180只眼（87.3%，137/157；88.7%，180/203），單眼、雙眼分別為94（68.6%，94/137）、43（31.4%，43/137）例；A～Ｅ期分別為6（3.3%，6/180）、14（7.8%，14/180）、10（5.6%，10/180）、98（54.4%，98/180）、52（28.9%，52/180）只眼。眼外期12例12只眼（7.6%，12/157；6.0%，12/203）。遠處轉移期8例11只眼（5.1%，8/157；5.4%，11/203），其中顱內轉移、轉移部位不詳分別為5、3例。末次隨訪有視力記錄者148只眼（72.9%，148/203）。其中，無光感者41只眼（27.7%，41/148）；光感～數指者53只眼（35.8%，53/148）；20/400者16只眼（10.8%，16/148）；≥20/200者38只眼（25.7%，38/148）。
末次隨訪時，全身轉移死亡8例11只眼（5.1%，8/157）；生存149例192只眼（94.9%，149/157）。生存149例中，眼內期、眼外期分別為137、12例；單眼、雙眼分別為106、43例。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，患兒3年總體生存率為94.9%（圖1）。眼內期、眼外期、遠處轉移期患兒總體生存率分別為100.0%（137/157）、100.0%（12/157）、0.0%（0/157）。Log-rank分析結果顯示，三者總體生存率差異有統計學意義（P＜0.001）（圖2）。眼內期、眼外期、遠處轉移期患兒診斷月齡分別為（21.7±19.1）、（26.7±15.4）、（25.4±13.0）個月；三者診斷月齡比較，差異無統計學意義（F=0.511，P = 0.601）。單眼、雙眼患兒總體生存率分別為95.5%（106/111）、93.5%（43/46）；兩者總體生存率比較，差異無統計學意義（χ2=0.252，P =0.616）。
圖1
視網膜母細胞瘤患兒綜合治療后生存分析
3年總體生存率為94.9%
圖2
眼內期、眼外期、遠處轉移期視網膜母細胞瘤患兒綜合治療后生存分析
隨訪期間行眼球摘除48只眼（23.6%，48/203）；未行眼球摘除155只眼（76.4%，155/203）。眼球摘除48只眼中，初始治療眼球摘除34只眼，其中E期、眼外期、遠處轉移期分別為18、11、5只眼；保眼治療后眼球摘除14只眼。保眼治療后保眼率為91.7%（155/169）。生存192只眼中，行眼球摘除43只眼；未行眼球摘除149只眼（77.6%，149/192）。眼內期180只眼中，行眼球摘除31只眼；未行眼球摘除149只眼（82.8%，149/180）。未行眼球摘除的149只眼中，A、B、C期分別為6（100.0%，6/6）、14（100.0%，14/14）、10（100.0%，10/10）只眼，D期90只眼（91.8%，90/98），E期29只眼（55.8%，29/52）；三者保眼率比較，差異有統計學意義（χ2=38.490，P＜0.001）。48只眼中，出現HRF 23只眼（47.9%，23/48）。其中，侵犯篩板后視神經、同時累及視神經殘端分別為15（31.3%，15/48）、3（6.3%，3/48）只眼；初始治療行眼球摘除21只眼，保眼治療后病情仍進展最終行眼球摘除2只眼。
遠處轉移期11只眼中，初始治療行眼球摘除5只眼，其中手術后聯合、未聯合IVC治療分別為3、2只眼；初始IVC治療5只眼，其中1只眼的對側眼為A期行單純激光光凝治療。眼外期12只眼中，初始治療為眼球摘除聯合手術后IVC治療11只眼；初始診斷為E期1只眼，行IAC治療后病情仍進展行眼球摘除手術。
初始保眼治療120例120只眼（圖3）。其中，單眼80例80只眼，雙眼40例40只眼；B、C、D、E期分別為2、2、82、34只眼（E期1只眼進展至眼外期）。初始IVC組36只眼，其中B、C、D、E期分別為1、2、16、17只眼；初始IAC組84只眼，其中B、D、E期分別為1、66、17只眼。初始治療后瘤體消退并穩定54只眼（45.0%，54/120）；因治療反應差、腫瘤復發等原因接受二次治療66只眼（55.0%，66/120）。
圖3
初始保眼治療的視網膜母細胞瘤典型病例彩色眼底像（患兒男，右眼D期）
3A、3B分別示首診時及初始保眼治療后 上方瘤體鈣化穩定
初始IVC組、初始IAC組平均治療輪數分別為4.7、3.0輪/人。初始IVC組、初始IAC組D、E期占比分別為44.4%（16/36）、47.2%（17/36）和78.6%（66/84）、20.2%（17/84）；眼球摘除分別為7（19.4%，7/36）、7（8.3%，7/84）只眼；初診月齡中位數分別為6.9、23.7個月；接受二次治療分別為33（91.7%，33/36）、33（39.3%，/84）只眼；眼球生存時間分別為（42.4±2.0）、（45.0±0.8）個月。兩組患眼初診月齡中位數（Z=6.909，P＜0.001）、RB分期（χ2=17.173，P=0.002）、接受二次治療百分率（χ2=27.937，P＜0.001）比較，差異均有統計學意義；眼球摘除率比較，差異無統計學意義（χ2=2.037，P = 0.154）；眼球生存時間比較，差異無統計學意義（Z=1.108，P=0.268）。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，兩組治療的眼球生存時間比較，差異無統計學意義[95%可信區間（CI）38.6～46.2、43.5～46.5，χ2=2.992，P =0.084]。
行二次治療的66只眼中，眼球摘除、IAC組、IVitC組、IAC聯合IVitC組、單純局部治療分別為6、18、12、13、17只眼。IAC組、IVitC組、IAC聯合IVitC組平均治療輪數分別為3.2、2.7、3.2、3.4輪/人。三組間RB分期、眼球摘除率比較，差異均無統計學意義（χ2=9.514、2.001，P=0.301、0.368）；眼球生存時間（月）比較，差異無統計學意義（Z=1.396，P=0.498）（表1）。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，三組治療間的眼球生存時間比較，差異無統計學意義（95%CI 34.4～42.9、37.6～45.8、42.5～48.4，χ2=1.788，P=0.409）。
表1
IAC組、IVitC組、IAC聯合IVitC組RB分期、眼球摘除率、生存時間比較
隨訪期間，行PPV治療11只眼，其中視網膜脫離、玻璃體積血分別為10、1只眼。手術后情況均穩定，均未出現腫瘤轉移或死亡。
203只眼中，行IAC治療121只眼，治療后出現視神經萎縮2只眼，玻璃體積血4只眼，嚴重視網膜脈絡膜萎縮1只眼；行IVitC治療60只眼，治療后出現玻璃體積血1只眼，黃斑出血性壞死1只眼。
3 討論
RB為兒童最常見眼內原發性惡性腫瘤，多表現為白瞳癥、斜視等，發現時多為晚期。本組67.5%的患者首發癥狀表現為白瞳，首診時A～C期（早期）患眼僅占14.9%（30/201），可能與兒童患者不擅長表達、發現至就診有所延遲等因素有關。患兒男女比例無明顯差異，單眼發病率為70.7%（111/157），左右眼發病無明顯差異。基因檢測發現單眼、雙眼患者RB1基因突變陽性率為8.8%（3/34）、95.5%（21/22），與文獻中我國RB患者的數據接近[9-10]。
本組患者隨訪時間為2.7～47.8個月，中位數37.4個月。隨訪期間死亡8例，總體生存率為94.9%（149/157）。既往文獻報道，亞洲、非洲死亡率為40%～70%，北美、歐洲死亡率僅為3%～5%[11]。本組患者總體生存率接近發達國家水平。本研究結果顯示，首診時臨床分期對生存率有顯著影響，遠處轉移期患者生存率顯著低于眼內期和眼外期。這提示早發現、早診斷和早治療對提高RB的治療預后具有重要意義。
本組患眼中行眼球摘除48只眼，摘除率為23.6%（48/203），其中A、B、C期保眼率均為100%，D、E期保眼率分別為91.8%（90/98）、55.8%（29/52）。Zhou等[12]報道的我國多中心回顧性研究中，D、E期患兒保眼率分別為61.0%、36.0%。本組行眼球摘除的48只眼中，HRF檢測率為47.9%（23/48），6.3%（3/48）的患眼腫瘤累及視神經殘端。Zhou等[12]報道中，HRF檢測率為37.0%，視神經殘端累及比例為2.9%。一項國內回顧性研究報道，發病月齡、臨床分期、初始治療、干涉時間等多種因素可影響HRF檢測率[11]。本組患眼行眼球摘除較少，HRF相關臨床因素無法進行有效統計學分析。
本研究結果顯示，初始治療IVC組D期比例顯著低于IAC組，E期比例顯著高于初始IAC組，最終IAC組患眼眼球摘除率低于IVC組（分別為8.3%、19.4%）。對于初始治療，Shields等[3]研究中IVC后D期保眼率為47%；Fabian等[13]研究中IVC后D期5年保眼率提高至63%。Abramson等[14]報道D期經初始IAC后保眼率達85%；Gobin等[15]研究中RB患兒經初始IAC后保眼率為70.0%；Shields等[16]研究中D、E期經初始IAC后，保眼率分別達94%、36%。因此，IAC的保眼率較IVC更高，且避免了IVC化學藥物的全身毒性。有文獻報道，IAC較IVC治療后視力預后亦更好，治療時間更短[17]。本研究結果顯示，IAC組較IVC組接受二次治療的比例亦顯著降低（分別為91.7%、39.3%）。需注意的是，以上數據多為回顧性研究且樣本量較小，缺乏大規模前瞻性隨機對照研究，故目前仍不能確定IVC是否能完全被IAC取代。
盡管IAC的臨床療效已被廣泛肯定，但其治療的不良反應仍需重視。常見的眼部并發癥包括玻璃體積血、視網膜脈絡膜萎縮、視網膜動脈阻塞、視網膜下出血、視神經萎縮、上瞼下垂等。Munier等[18]報道15只眼IAC后，出現玻璃體積血、顯著視網膜色素上皮改變分別為4、7只眼；Shields等[19]報道16只眼IAC后，出現脈絡膜萎縮、視網膜動脈阻塞分別為5、3只眼。本組行IAC的121只眼中，治療后出現視神經萎縮、玻璃體積血、嚴重視網膜脈絡膜萎縮分別為2、4、1只眼。故IAC仍需更加謹慎操作，以盡量避免并發癥的發生。
IAC對視網膜下種植和玻璃體種植均有一定療效，IVitC對玻璃體種植的療效更為突出。Shields等[20]報道IAC對視網膜下種植、玻璃體種植的完全反應率分別為82%、67%；Abramson等[21]報道IAC對視網膜下種植、玻璃體種植患眼的2年保眼率分別為83%、64%。本團隊早期研究報道IAC對視網膜下種植復發的控制率約為89%，玻璃體種植者為50%[4]。其后，Munier等[22]報道IVitC治療玻璃體種植患眼，87%可避免眼球摘除和外放射治療；Shields等[23]報道玻璃體種植患眼IVitC后3年保眼率為88%。以上研究提示，IVitC對玻璃體種植的療效可能較IAC更高。本研究結果顯示，IAC組、IVitC組、IAC聯合IVitC組眼球摘除率分別為27.8%（5/18）、9.3%（1/12）、15.4%（2/13）。盡管IVitC的保眼率較IAC更高，但由于回顧性研究本質且樣本量較小，仍需針對不同治療指征進行大規模前瞻性臨床研究以進一步驗證。
盡管IVitC對玻璃體種植的療效已較為確切，其眼部毒性反應仍需引起臨床醫生的重視。IVitC常見的眼部并發癥包括視網膜脈絡膜萎縮、并發性白內障、玻璃體積血等。Shields等[23]研究結果顯示，40只眼經平均4次IVitC后，出現局部視網膜脈絡膜萎縮、輕度并發性白內障、短暫玻璃體積血分別為12、11、5只眼，其他并發癥還包括視網膜出血、視盤水腫、出血性視網膜壞死等；每次IVitC注射可增加32%視網膜色素上皮萎縮、25%并發性白內障、13%局部一過性玻璃體積血的風險等。本研究中IVitC組平均注射次數為2.7次，IAC聯合IVitC組IVitC平均注射次數為3.4次；60只眼IVitC后，出現玻璃體積血、黃斑出血性壞死各1只眼。雖然發生率較文獻數據更低，但如何最大化控制藥物毒性，同時保持較高的療效，仍需更大規模前瞻性臨床研究進行探索。
本研究中晚期RB患者比例較高，視力預后整體較差，27.7%（41/148）患眼無光感，視力為20/200及以上者僅占25.7%（38/148）。綜合治療后RB總體生存率為94.9%（149/157），保眼治療后其保眼率為91.7%（155/169）。進一步提高RB患者的保眼率及視力預后，早發現、早診斷、早治療仍十分重要。
本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，結果尚需大樣本量的多中心前瞻性隨機對照研究加以驗證。
視網膜母細胞瘤（RB）是兒童最常見眼內惡性腫瘤，早期多表現為白瞳癥，發現時多數已是疾病的晚期。因此早期發現及規范診治對提高疾病預后具有重要意義。文獻報道發達國家RB患兒5年生存率可達90%，而發展中國家僅約60%[1]。近年隨著多種治療方法的普及，RB的綜合治療策略受到越來越多臨床眼科醫生重視。目前國內有關RB綜合治療結果的研究尚少。我們回顧分析了一組進行綜合治療RB患兒的臨床資料，希望能為RB的治療提供參考。現將結果報道如下。
1 對象和方法
單中心回顧性研究。本研究經上海交通大學醫學院附屬新華醫院倫理委員會審批（批準號：No. XHEC-D-2023-169）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；患者監護人均獲知情并簽署書面同意書。
2019年1～12月于上海交通大學醫學院附屬新華醫院眼科檢查確診且行綜合治療的RB患兒157例203只眼納入本研究。納入標準：確診RB前未接受任何治療；確診RB后行綜合治療。排除標準：（1）病例資料不全者，包括性別、首發癥狀、確診年齡、是否早產、家族史等；（2）失訪患者。本研究隨訪截至2023年6月30日。
157例203只眼中，男性76例（48.4%，76/157），女性81例（51.6%，81/157）。單眼111例（70.7%，111/157），其中右眼、左眼分別為60、51例；雙眼46例（29.3%，46/157），其中隨訪期間對側眼發病3例。診斷月齡0.1～139.6個月，中位數20.1個月。首發癥狀表現為白瞳癥106例（67.5%，106/157），斜視18例（11.5%，18/157），眼球充血11例（7.0%，11/157），其他篩查發現22例（14.0%，22/157）。1例單眼患者有直系親屬RB病史。行基因檢測56例，未檢測到RB1基因突變32例（57.1%，32/56），其中單眼、雙眼患者分別為31、1例；檢測到RB1基因突變24例（42.9%，24/56），其中單眼、雙眼患者分別為3、21例；單眼、雙眼患者RB1基因突變陽性率分別為8.8%（3/34）、95.5%（21/22）。
腫瘤局限于眼內者依據IIRC分期標準分為A～E期[2]。眼外期定義為病理學診斷侵犯眼球外視神經及視神經斷端或侵犯鞏膜外，但無顱內及遠處轉移。遠處轉移期指具備腦脊液、影像學檢查、骨掃描或骨髓細胞學檢查等證實遠處器官及組織受累依據[3]。
治療原則：A期以及病灶未累及黃斑、視盤的B期且瘤體＜3 mm者行激光光凝和（或）冷凍治療。其他B、C期以及無眼球摘除指征的D、E期，診斷年齡＜6個月者，初始行經靜脈化學藥物治療（IVC）聯合局部治療；診斷年齡≥6個月者，初始行經眼動脈灌注化學藥物治療（IAC）聯合局部治療。局部治療僅指激光光凝、冷凍或兩者聯合治療。玻璃體切割手術（PPV）僅應用于部分難治性、多次保眼治療無效者。IVC方案采用VEC方案（卡鉑、長春新堿和依托泊苷），3～4周為1個療程，一般6個療程為1個治療周期[3]。IAC方案采用馬法蘭、拓撲替康和卡鉑三藥聯合治療，3～4周為1個療程，一般3～4個療程為1個治療周期，治療操作步驟參照文獻[4]的方法。具體藥物劑量根據患兒年齡和疾病嚴重程度決定。
初始治療方案包括眼球摘除、IVC聯合局部治療（初始IVC組）、IAC聯合局部治療（初始IAC組）。接受初始治療后效果差，或腫瘤退化后隨訪期間出現新發瘤體、腫瘤復發、玻璃體腔和（或）視網膜下種植復發等時給予二次治療。二次治療方案包括眼球摘除、IAC聯合局部治療（IAC組）、玻璃體腔注射化學藥物（IVitC）聯合局部治療（IVitC組）、IAC聯合IVitC及局部治療（IAC聯合IVitC組）、單純局部治療。腫瘤退化定義為腫瘤瘤體變小且邊緣穩定，可伴有腫瘤鈣化[5]；新發腫瘤定義為首診時未觀察到，治療時或隨訪期間出現的瘤體[6]；腫瘤復發定義為初始治療腫瘤退化后主瘤體或種植再次生長[6]。眼球摘除指征參照文獻[7]的標準。
眼球摘除者記錄其病理檢查結果，明確是否存在高危病理特征（HRF）。HRF定義為RB病理中出現以下一種或多種特征[8]：眼前節腫瘤種植、虹膜腫瘤浸潤、睫狀體腫瘤浸潤、大范圍（大于3 mm）脈絡膜侵犯、篩板后視神經侵犯、視神經斷端侵犯、同時合并小范圍（小于3 mm）脈絡膜侵犯以及篩板前和（或）篩板視神經侵犯、顯微鏡下可見鞏膜侵犯或鞏膜外腫瘤浸潤。
隨訪時間2.7～47.8個月，中位數37.4個月。觀察患兒總體生存率及保眼率、末次隨訪視力結果及眼部并發癥發生率；分析臨床特征與生存率和保眼率的關系。統計初始保眼治療及二次治療結果時，雙眼患者取分期更嚴重眼進行統計分析。
應用SPSS25.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示；計數資料以率（%）表示。組間比較采用χ2檢驗或非參數檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法；各因素亞組間生存率比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
157例203只眼中，眼內期137例180只眼（87.3%，137/157；88.7%，180/203），單眼、雙眼分別為94（68.6%，94/137）、43（31.4%，43/137）例；A～Ｅ期分別為6（3.3%，6/180）、14（7.8%，14/180）、10（5.6%，10/180）、98（54.4%，98/180）、52（28.9%，52/180）只眼。眼外期12例12只眼（7.6%，12/157；6.0%，12/203）。遠處轉移期8例11只眼（5.1%，8/157；5.4%，11/203），其中顱內轉移、轉移部位不詳分別為5、3例。末次隨訪有視力記錄者148只眼（72.9%，148/203）。其中，無光感者41只眼（27.7%，41/148）；光感～數指者53只眼（35.8%，53/148）；20/400者16只眼（10.8%，16/148）；≥20/200者38只眼（25.7%，38/148）。
末次隨訪時，全身轉移死亡8例11只眼（5.1%，8/157）；生存149例192只眼（94.9%，149/157）。生存149例中，眼內期、眼外期分別為137、12例；單眼、雙眼分別為106、43例。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，患兒3年總體生存率為94.9%（圖1）。眼內期、眼外期、遠處轉移期患兒總體生存率分別為100.0%（137/157）、100.0%（12/157）、0.0%（0/157）。Log-rank分析結果顯示，三者總體生存率差異有統計學意義（P＜0.001）（圖2）。眼內期、眼外期、遠處轉移期患兒診斷月齡分別為（21.7±19.1）、（26.7±15.4）、（25.4±13.0）個月；三者診斷月齡比較，差異無統計學意義（F=0.511，P = 0.601）。單眼、雙眼患兒總體生存率分別為95.5%（106/111）、93.5%（43/46）；兩者總體生存率比較，差異無統計學意義（χ2=0.252，P =0.616）。
圖1
視網膜母細胞瘤患兒綜合治療后生存分析
3年總體生存率為94.9%
圖2
眼內期、眼外期、遠處轉移期視網膜母細胞瘤患兒綜合治療后生存分析
隨訪期間行眼球摘除48只眼（23.6%，48/203）；未行眼球摘除155只眼（76.4%，155/203）。眼球摘除48只眼中，初始治療眼球摘除34只眼，其中E期、眼外期、遠處轉移期分別為18、11、5只眼；保眼治療后眼球摘除14只眼。保眼治療后保眼率為91.7%（155/169）。生存192只眼中，行眼球摘除43只眼；未行眼球摘除149只眼（77.6%，149/192）。眼內期180只眼中，行眼球摘除31只眼；未行眼球摘除149只眼（82.8%，149/180）。未行眼球摘除的149只眼中，A、B、C期分別為6（100.0%，6/6）、14（100.0%，14/14）、10（100.0%，10/10）只眼，D期90只眼（91.8%，90/98），E期29只眼（55.8%，29/52）；三者保眼率比較，差異有統計學意義（χ2=38.490，P＜0.001）。48只眼中，出現HRF 23只眼（47.9%，23/48）。其中，侵犯篩板后視神經、同時累及視神經殘端分別為15（31.3%，15/48）、3（6.3%，3/48）只眼；初始治療行眼球摘除21只眼，保眼治療后病情仍進展最終行眼球摘除2只眼。
遠處轉移期11只眼中，初始治療行眼球摘除5只眼，其中手術后聯合、未聯合IVC治療分別為3、2只眼；初始IVC治療5只眼，其中1只眼的對側眼為A期行單純激光光凝治療。眼外期12只眼中，初始治療為眼球摘除聯合手術后IVC治療11只眼；初始診斷為E期1只眼，行IAC治療后病情仍進展行眼球摘除手術。
初始保眼治療120例120只眼（圖3）。其中，單眼80例80只眼，雙眼40例40只眼；B、C、D、E期分別為2、2、82、34只眼（E期1只眼進展至眼外期）。初始IVC組36只眼，其中B、C、D、E期分別為1、2、16、17只眼；初始IAC組84只眼，其中B、D、E期分別為1、66、17只眼。初始治療后瘤體消退并穩定54只眼（45.0%，54/120）；因治療反應差、腫瘤復發等原因接受二次治療66只眼（55.0%，66/120）。
圖3
初始保眼治療的視網膜母細胞瘤典型病例彩色眼底像（患兒男，右眼D期）
3A、3B分別示首診時及初始保眼治療后 上方瘤體鈣化穩定
初始IVC組、初始IAC組平均治療輪數分別為4.7、3.0輪/人。初始IVC組、初始IAC組D、E期占比分別為44.4%（16/36）、47.2%（17/36）和78.6%（66/84）、20.2%（17/84）；眼球摘除分別為7（19.4%，7/36）、7（8.3%，7/84）只眼；初診月齡中位數分別為6.9、23.7個月；接受二次治療分別為33（91.7%，33/36）、33（39.3%，/84）只眼；眼球生存時間分別為（42.4±2.0）、（45.0±0.8）個月。兩組患眼初診月齡中位數（Z=6.909，P＜0.001）、RB分期（χ2=17.173，P=0.002）、接受二次治療百分率（χ2=27.937，P＜0.001）比較，差異均有統計學意義；眼球摘除率比較，差異無統計學意義（χ2=2.037，P = 0.154）；眼球生存時間比較，差異無統計學意義（Z=1.108，P=0.268）。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，兩組治療的眼球生存時間比較，差異無統計學意義[95%可信區間（CI）38.6～46.2、43.5～46.5，χ2=2.992，P =0.084]。
行二次治療的66只眼中，眼球摘除、IAC組、IVitC組、IAC聯合IVitC組、單純局部治療分別為6、18、12、13、17只眼。IAC組、IVitC組、IAC聯合IVitC組平均治療輪數分別為3.2、2.7、3.2、3.4輪/人。三組間RB分期、眼球摘除率比較，差異均無統計學意義（χ2=9.514、2.001，P=0.301、0.368）；眼球生存時間（月）比較，差異無統計學意義（Z=1.396，P=0.498）（表1）。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，三組治療間的眼球生存時間比較，差異無統計學意義（95%CI 34.4～42.9、37.6～45.8、42.5～48.4，χ2=1.788，P=0.409）。
表1
IAC組、IVitC組、IAC聯合IVitC組RB分期、眼球摘除率、生存時間比較
隨訪期間，行PPV治療11只眼，其中視網膜脫離、玻璃體積血分別為10、1只眼。手術后情況均穩定，均未出現腫瘤轉移或死亡。
203只眼中，行IAC治療121只眼，治療后出現視神經萎縮2只眼，玻璃體積血4只眼，嚴重視網膜脈絡膜萎縮1只眼；行IVitC治療60只眼，治療后出現玻璃體積血1只眼，黃斑出血性壞死1只眼。
3 討論
RB為兒童最常見眼內原發性惡性腫瘤，多表現為白瞳癥、斜視等，發現時多為晚期。本組67.5%的患者首發癥狀表現為白瞳，首診時A～C期（早期）患眼僅占14.9%（30/201），可能與兒童患者不擅長表達、發現至就診有所延遲等因素有關。患兒男女比例無明顯差異，單眼發病率為70.7%（111/157），左右眼發病無明顯差異。基因檢測發現單眼、雙眼患者RB1基因突變陽性率為8.8%（3/34）、95.5%（21/22），與文獻中我國RB患者的數據接近[9-10]。
本組患者隨訪時間為2.7～47.8個月，中位數37.4個月。隨訪期間死亡8例，總體生存率為94.9%（149/157）。既往文獻報道，亞洲、非洲死亡率為40%～70%，北美、歐洲死亡率僅為3%～5%[11]。本組患者總體生存率接近發達國家水平。本研究結果顯示，首診時臨床分期對生存率有顯著影響，遠處轉移期患者生存率顯著低于眼內期和眼外期。這提示早發現、早診斷和早治療對提高RB的治療預后具有重要意義。
本組患眼中行眼球摘除48只眼，摘除率為23.6%（48/203），其中A、B、C期保眼率均為100%，D、E期保眼率分別為91.8%（90/98）、55.8%（29/52）。Zhou等[12]報道的我國多中心回顧性研究中，D、E期患兒保眼率分別為61.0%、36.0%。本組行眼球摘除的48只眼中，HRF檢測率為47.9%（23/48），6.3%（3/48）的患眼腫瘤累及視神經殘端。Zhou等[12]報道中，HRF檢測率為37.0%，視神經殘端累及比例為2.9%。一項國內回顧性研究報道，發病月齡、臨床分期、初始治療、干涉時間等多種因素可影響HRF檢測率[11]。本組患眼行眼球摘除較少，HRF相關臨床因素無法進行有效統計學分析。
本研究結果顯示，初始治療IVC組D期比例顯著低于IAC組，E期比例顯著高于初始IAC組，最終IAC組患眼眼球摘除率低于IVC組（分別為8.3%、19.4%）。對于初始治療，Shields等[3]研究中IVC后D期保眼率為47%；Fabian等[13]研究中IVC后D期5年保眼率提高至63%。Abramson等[14]報道D期經初始IAC后保眼率達85%；Gobin等[15]研究中RB患兒經初始IAC后保眼率為70.0%；Shields等[16]研究中D、E期經初始IAC后，保眼率分別達94%、36%。因此，IAC的保眼率較IVC更高，且避免了IVC化學藥物的全身毒性。有文獻報道，IAC較IVC治療后視力預后亦更好，治療時間更短[17]。本研究結果顯示，IAC組較IVC組接受二次治療的比例亦顯著降低（分別為91.7%、39.3%）。需注意的是，以上數據多為回顧性研究且樣本量較小，缺乏大規模前瞻性隨機對照研究，故目前仍不能確定IVC是否能完全被IAC取代。
盡管IAC的臨床療效已被廣泛肯定，但其治療的不良反應仍需重視。常見的眼部并發癥包括玻璃體積血、視網膜脈絡膜萎縮、視網膜動脈阻塞、視網膜下出血、視神經萎縮、上瞼下垂等。Munier等[18]報道15只眼IAC后，出現玻璃體積血、顯著視網膜色素上皮改變分別為4、7只眼；Shields等[19]報道16只眼IAC后，出現脈絡膜萎縮、視網膜動脈阻塞分別為5、3只眼。本組行IAC的121只眼中，治療后出現視神經萎縮、玻璃體積血、嚴重視網膜脈絡膜萎縮分別為2、4、1只眼。故IAC仍需更加謹慎操作，以盡量避免并發癥的發生。
IAC對視網膜下種植和玻璃體種植均有一定療效，IVitC對玻璃體種植的療效更為突出。Shields等[20]報道IAC對視網膜下種植、玻璃體種植的完全反應率分別為82%、67%；Abramson等[21]報道IAC對視網膜下種植、玻璃體種植患眼的2年保眼率分別為83%、64%。本團隊早期研究報道IAC對視網膜下種植復發的控制率約為89%，玻璃體種植者為50%[4]。其后，Munier等[22]報道IVitC治療玻璃體種植患眼，87%可避免眼球摘除和外放射治療；Shields等[23]報道玻璃體種植患眼IVitC后3年保眼率為88%。以上研究提示，IVitC對玻璃體種植的療效可能較IAC更高。本研究結果顯示，IAC組、IVitC組、IAC聯合IVitC組眼球摘除率分別為27.8%（5/18）、9.3%（1/12）、15.4%（2/13）。盡管IVitC的保眼率較IAC更高，但由于回顧性研究本質且樣本量較小，仍需針對不同治療指征進行大規模前瞻性臨床研究以進一步驗證。
盡管IVitC對玻璃體種植的療效已較為確切，其眼部毒性反應仍需引起臨床醫生的重視。IVitC常見的眼部并發癥包括視網膜脈絡膜萎縮、并發性白內障、玻璃體積血等。Shields等[23]研究結果顯示，40只眼經平均4次IVitC后，出現局部視網膜脈絡膜萎縮、輕度并發性白內障、短暫玻璃體積血分別為12、11、5只眼，其他并發癥還包括視網膜出血、視盤水腫、出血性視網膜壞死等；每次IVitC注射可增加32%視網膜色素上皮萎縮、25%并發性白內障、13%局部一過性玻璃體積血的風險等。本研究中IVitC組平均注射次數為2.7次，IAC聯合IVitC組IVitC平均注射次數為3.4次；60只眼IVitC后，出現玻璃體積血、黃斑出血性壞死各1只眼。雖然發生率較文獻數據更低，但如何最大化控制藥物毒性，同時保持較高的療效，仍需更大規模前瞻性臨床研究進行探索。
本研究中晚期RB患者比例較高，視力預后整體較差，27.7%（41/148）患眼無光感，視力為20/200及以上者僅占25.7%（38/148）。綜合治療后RB總體生存率為94.9%（149/157），保眼治療后其保眼率為91.7%（155/169）。進一步提高RB患者的保眼率及視力預后，早發現、早診斷、早治療仍十分重要。
本研究為單中心回顧性研究，樣本量有限，結果尚需大樣本量的多中心前瞻性隨機對照研究加以驗證。
