在葡萄膜黑色素瘤（UM）的研究歷程中，眼部黑色素瘤協作研究（COMS）是里程碑式的、卓越的臨床研究。其研究結論是今天UM臨床工作及指南制定的基礎。COMS是首次也是迄今為止實施的最大的一組隨機臨床試驗，比較兩種或兩種以上治療方案對眼內原發惡性腫瘤的生存結果，可信度高；其研究設計、研究方法和研究結論，至今仍被廣泛引用。學習COMS的研究經驗，積極總結基于亞洲人群的研究數據，制定適合亞洲UM患者的治療方法，既是對COMS數據的有力補充，也是對該項世界性研究的深入拓展，進一步提高我國UM診療水平。
葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人眼內最常見的原發性惡性腫瘤，其診療一直是眼內腫瘤診療工作的重中之重。根據UM發生部位，分為虹膜、睫狀體、脈絡膜和睫狀體脈絡膜黑色素瘤，其中脈絡膜黑色素瘤（CM）最為常見。眼部黑色素瘤協作研究（COMS）作為早期規模最大、持續時間最長、多中心、系列臨床試驗研究，以其科學嚴謹的研究設計，可信度高的研究結論，結束了UM治療以眼球摘除為主的時代，跨越到敷貼放射保眼治療的時代，改善了無數患者的生存質量，具有劃時代的意義。其研究結論是今天制定UM臨床診治工作指南、規范的重要理論基礎。全面認識該卓越的臨床研究，汲取精華，對推動并提高我國眼內黑色素瘤診療水平無疑具有重要作用。
1 開展COMS，旨在解決困惑已久的臨床問題
好的臨床研究，其醫學研究結果能夠引領學科發展方向、改變對醫學問題的傳統觀念及疾病診治方案，患者因此獲得更符合科學原理的近期和遠期裨益。
20世紀80年代早期設計和啟動COMS之初，CM的治療選擇一直存在爭議。美國和加拿大相對較少的中心提供眼部放射治療，選擇放射治療的患者均為轉診患者。同位素I-125半衰期長[1]，敷貼放射治療具有劑量測定標準化和監測治療方案依從性佳的優勢，是最可行的UM放射治療方法。
一致認為，中等CM應進行治療。但選擇何種治療方式，眼球摘除或保留眼球和部分視力的敷貼放射療法，尚未達成一致。小腫瘤的治療也有分歧。定期觀察是治療方法之一。基于對小CM診斷準確性的擔憂，多數醫生選擇在治療干預前觀察小腫瘤的生長變化。未發生轉移的大CM，傳統采取眼球摘除治療。眼球摘除前放射治療（PERT）可在眼球摘除時減少腫瘤細胞擴散的可能[2-9]，類似療法已證明在其他部位腫瘤治療中有效。其他輔助治療包括眼球摘除后放射治療、眼球摘除前冷凍治療及化學藥物治療。但尚無隨機對照試驗研究比較眼球摘除與保眼治療的療效及疾病自然史。
CM診斷后的存活時間也不明確。1966年至1988年發表眼球摘除后存活率化的薈萃分析結果顯示，大、中等、小CM的5年生存率分別為50%、70%、85%，但缺乏基于腫瘤大小的生存率或死亡率的研究報道[10]。
腫瘤的細胞類型是重要的生存預測因子，考慮到細針穿刺活檢存在取樣不足和轉移等并發癥風險，多數CM不選擇活檢。患者眼球摘除或死亡后，細胞類型才為人所知。細胞類型也可能隨時間而改變。
為解決上述問題，COMS開展系列高質量的臨床試驗研究，為CM診療相關臨床決策提供最好的證據來源。
2 科學嚴謹的研究設計
科學嚴謹的研究設計是獲得可靠結論的前提。COMS的研究設計是一系列治療CM的臨床試驗，由美國和加拿大研究人員協作進行。COMS設計和開創事件已發表系列總結報道[11]。最初進行兩項隨機臨床試驗，一項觀察性研究和三項獨立研究[12]。COMS按腫瘤大小建立CM分類標準（表1）[13-15]，研究其治療與預后；此外，眼球作為人體特殊視覺器官，將CM保眼治療后生活質量研究納入眼部腫瘤全生命周期治療體系中，均是COMS研究設計的卓越體現。
表1
眼部黑色素瘤協作研究的腫瘤大小分類標準
2.1 敷貼放射治療隨機臨床試驗
2.1.1 大CM
轉移和死亡風險高的大CM臨床試驗旨在比較單純眼球摘除和PERT。兩治療組間在患者、眼球和腫瘤特征方面均達到平衡，隨機分配，概率相等，至少隨訪5年或直至死亡。樣本量根據總體生存率估計。考慮到失訪、交叉治療和拒絕治療，根據Ⅰ類錯誤（0.01）和Ⅱ類錯誤（0.10），先驗性確定1 000例目標樣本量[12-14]。
2.1.2 中等CM
COMS隨機臨床試驗主要目的是比較眼球摘除與I-125敷貼放射治療中等CM患者的生存率。兩組間隨機分配患者，概率相等，隨訪至少5年或直至死亡。基于常規Ⅰ類錯誤（0.05）和Ⅱ類錯誤（0.20）治療組間總體生存率，預先計算最小樣本量為1 250例。基于Ⅰ類錯誤（0.01）和Ⅱ類錯誤（0.10），期望樣本量為2 400例，更精確估計總體和亞組患者生存率，并評估次要結果[12-13]。
1994年開展中等CM經敷貼放射治療隨機試驗患者生活質量（quality of life）平行研究[16]，旨在應用標準訪談工具比較治療組在一般健康、視功能、焦慮及抑郁隨時間的變化。研究分前瞻性隨機組和橫斷面組兩部分，長達8年，共854例患者，代表90%符合生命質量研究的患者和65%參與敷貼放射治療試驗患者，是目前樣本量最大的關注UM患者敷貼放射治療后生活質量的研究。
2.2 觀察性研究
小CM非隨機觀察性研究被納入最初的COMS設計，旨在為設計治療小腫瘤隨機臨床試驗提供足夠信息。主要評估可納入試驗的小CM患者數量、COMS研究成員最常用小CM治療方法，以及在短期隨訪、小規模試點研究可行范圍內腫瘤生長率和患者死亡率。
作為早期最大規模、國際、多中心臨床研究，COMS涵蓋CM治療、影像、病理、放射等多個學科，已將多學科協作（MDT）的理念付諸于實踐，并取得良好結果，最終患者獲益。
3 COMS卓越的研究方法及完善的組織架構
好的臨床研究需全面細致地收集整理各類臨床數據、信息，需團隊成員共同努力才能完成。COMS建立了迄今為止最為完善的組織架構，采用卓越的研究方法，是后續開展MDT臨床試驗研究的經典范例。
COMS研究設計和方法的文獻已大量發表，可獲取COMS程序手冊[13]。美國（41個）和加拿大（2個）的43個臨床中心進行患者資格評估、登記和治療。COMS嚴格要求參與的眼科醫生報告在患者累積期間，所納入的所有CM患者的基本人口統計信息（年齡、性別、種族/族裔）和腫瘤體積。試驗遵循臨床檢查標準時間表，保證數據收集的準確性。
COMS協調中心（COMS Coordinating Center-馬里蘭州巴爾的摩），負責研究隨機分配治療、數據收集、數據管理和數據分析。同時負責監測所有參與腫瘤中心所提供的數據質量。其他負責數據質量和監測的中心包括超聲成像中心（Echography Center-佛羅里達州邁阿密，后來的北卡羅來納州火星山），獨立應用超聲圖像測量腫瘤高度；讀片中心（Photograph Reading Center-愛荷華城），評估并記錄隨訪期間基線和放射治療后后極部視網膜特征變化；放射物理中心（Radiological Physics Center-德克薩斯州休斯頓），監測放射治療方案；病理中心（Pathology Center-馬薩諸塞州波士頓，后期的威斯康星州麥迪遜），明確眼球摘除后腫瘤大小和診斷。
COMS主席辦公室（COMS Chairman‘s Office-馬里蘭州巴爾的摩，后來的賓夕法尼亞州費城）承擔COMS協作組總體領導責任。獨立數據和安全性監測委員會（Data and Safety Monitoring Committee）由美國國家眼科研究所（NEI）所長任命，是唯一可獲得治療組隨機臨床試驗存活數據的小組，直到委員會判斷每個個體試驗目標均已實現。該委員會負責確保COMS試驗以科學、有效和合乎倫理的方式進行。執行委員會（Executive Committee）負責COMS科學領導權，其成員包括資源中心和臨床中心代表。病理審查委員會（Pathology Review Committee）由三名眼病理學家組成，審查COMS患者摘除眼球的病理，明確CM臨床診斷。質量保證委員會（Quality Assurance Committee）制定質量保證和監測機制，負責監督數據收集和協議遵守。死亡率編碼委員會（Mortality Coding Committee）對UM相關死亡患者進行死因分類（Classification of causes of death）。COMS檔案委員會（COMS Archives Committee）負責審查和批準研究人員獲取COMS原始數據申請，以及審查使用COMS數據的手稿。
1985年，NEI、國家衛生研究所（National Institutes of Health）、美國衛生和人類服務部（US Department of Health and Human Services）協議提供資金；自1991年，國家癌癥研究所（National Cancer Institute）也為該研究提供資金。
4 COMS主要試驗結果
COMS研究設計優良、研究方法科學嚴謹、組織架構完善嚴密，倫理和COMS協議遵守、診斷準確性及治療臂平衡均良好[14-15, 17]，必然獲得了詳實可靠的研究結論，成為腫瘤學國際臨床研究的經典范式。該研究為UM臨床診療體系的建立，提供堅實的理論基礎，是“精準治療”、“個體化治療”的數據來源。
4.1 大CM-PERT
大CM-PERT隨機試驗始于1986年11月，1994年12月結束。COMS報道6 078例CM患者，按COMS標準1 860例歸類為大腫瘤（表1）：1 302例符合入組資格，1 003例簽署知情同意書納入試驗，隨機分配到眼球摘除組或PERT組[14]。所有存活患者生命狀態、轉移和第二癌癥發生率及并發癥的定期臨床隨訪持續到2000年7月31日，99.5%患者5年生命狀態（vital status）為已知。
4.1.1 生存評估
至1997年7月31日，所有患者入組后3年生命狀態均可用。1998年公布中期死亡率和強調5年結果相關信息[14, 18-19]，801例（80%）5年生命狀態已知。估計5年累積生存率眼球摘除組為57%[95%可信區間（CI）52%～62%）]，PERT組為62%（95%CI 57%～66%），各治療組間5年生存率和8年生存率均無統計學或臨床顯著性差異[14]。
2000年7月臨床隨訪結束，研究總結按治療組和時間計算死亡率，5年生存率與先前報道相同；2004年公布10年結果和預后因素，兩組間10年生存率相似：39%（95%CI 35%～42%）[20]。評估患者、眼球和腫瘤作為潛在預后因素的基線特征，僅患者治療年齡和腫瘤最大基底徑對總生存時間有統計學意義[20]。
死亡編碼委員會回顧457例（眼球摘除組238例，PERT組219例）死亡病例，435例5年內死于經組織學證實的轉移性黑色素瘤（眼球摘除組130例，PERT組139例）[21-22]。轉移性黑色素瘤死亡患者比例隨時間增長，肝臟是最常見的轉移部位[21]。并發表治療組10年累積死亡率，黑色素瘤轉移診斷及第二原發癌癥結果[20]。
4.1.2 并發癥
僅眼球摘除組17例、PERT組19例患者在初次治療時發生手術或麻醉并發癥[18]。隨訪5年時，眼球摘除組6例發生腫瘤眼眶復發，PERT組1例；眼球摘除組嚴重上瞼下垂的5年發病率在PERT組2倍[18]。
4.2 I-125敷貼放射治療中等CM
根據數據和安全監測委員會建議，I-125敷貼放射治療中等CM隨機試驗始于1987年1月，1998年7月結束。COMS報道8 712例CM患者，按COMS標準5 046例歸類為中等CM：2 882例符合敷貼放射治療與眼球摘除隨機試驗條件，1 317例知情同意納入試驗并隨機分配到治療組：660例行標準眼球摘除，657例行敷貼放射治療[15]。所有存活患者臨床和生命狀態及生活質量定期臨床隨訪分別持續到2003年7月31日和2003年10月31日，1 313例（99.7%）5年生命狀態已知；791例（99.0%）10年生命狀態已知。
4.2.1 生存評估
截至2000年9月30日，所有患者生命狀態隨訪≥2年，其中1 274例隨訪≥3年，1 072例≥5年。2001年公布中期死亡率結果[21]，眼球摘除組估計5年生存率為81%（95%CI 77%～84%），敷貼治療組為82%（95%CI 79%～85%）。死亡364例（眼球摘除組188例，敷貼治療組176例）中159例發生轉移。治療組間全因死亡率和組織病理學證實的黑色素瘤轉移死亡率均無差異。對死亡時間獨立且有統計意義的預測因素為：基線年齡，腫瘤大小、位置、形狀，吸煙史和共存的醫療狀況。
敷貼放射治療試驗臨床隨訪于2003年7月31日結束，所有患者隨訪至少5年，最長15年。兩治療組5年生存率與2001年公布數據相似：81%（95%CI 79%～83%），10年生存率相同：65%（95%CI 62%～68%）。2006年公布12年死亡率和亞組結果，高齡和腫瘤最大基底徑是死亡主要預測因素[23]。并匯總黑色素瘤轉移的診斷及第二原發癌結果[24-25]。
4.2.2 并發癥
2002年報道，650例經敷貼放射治療的患者中，69例治療后5年內摘除眼球（局部治療失敗39例），5年眼球摘除率為12%（95%CI 10%～16%）；同期報告57例局部治療失敗，5年累積率為10%（95%CI 8%～13%）[26]。視力喪失≥6行的3年累計率為49%（95%CI 44%～53%），視力≤20/200為43%（95%CI 38%～48%）[27]。經敷貼放射治療532眼，5年白內障發生率為83%（95%CI 79%～87%）[28]。
4.2.3 生活質量
生活質量平行研究納入209例敷貼放射治療患者，206例提供5年生活質量調查結果[29]。敷貼治療組患者治療后2年，周邊視野和駕駛能力明顯優于眼球摘除組。此后，敷貼治療組間差異隨視力下降而減少。5年焦慮癥狀敷貼治療組多于眼球摘除組[29]。
4.3 小CM非隨機前瞻性研究
1986年12月至1989年8月，COMS報道300例小CM（按COMS初始標準），220例符合觀察亞組研究資格。小CM非隨機研究始于1987年，結束于1989年，204例知情同意并在CM診斷后1年內入組[30]。研究并未就治療時機或類型建立統一標準，由眼科醫生及患者決定。
限于經費，1991年停止后續年度檢查。1993年至1994年及1995年至1996年，對所有未失訪患者生命狀況和治療狀況進行重新評估，研究結果已發表[30-31]。16例入組后不久接受治療；20例CM發展到中等或大腫瘤后接受治療，后者被納入COMS隨機試驗之一。截至1996年6月，另有47例小CM在觀察期間接受治療[30-31]。
至1996年6月30日，死亡27例。研究總結生存結果，5年全因死亡率為6%（95%CI 3%～9%）[30]。188例未接受治療的小CM，44例在1997年2月前發展為中等或大腫瘤。初始小腫瘤估計5年生長率為31%（95%CI 23%～39%）[30]。
4.4 驗證CM臨床診斷與病理診斷的高度吻合
COMS對眼球摘除后CM進行了迄今最大樣本的組織病理學研究，完整描述CM的細胞病理學特征，同時也驗證臨床診斷與組織病理學診斷的高吻合率，為CM的臨床診斷提供了可靠依據。
COMS研究組的診斷準確率達到有史以來最高[17, 32]。截至1996年6月，1 532只眼進行了眼球摘除（大CM 994只眼，中等CM 536只眼），1 527只眼（99.7%）經病理學檢查委員會確診為CM[17, 32]，已公布其病理特征的詳細描述[32]，總結局部腫瘤侵犯表現：88%出現Bruch膜破裂；55%鞏膜導水管浸潤；49%視網膜浸潤；25%發現玻璃體腫瘤細胞；14%腫瘤血管侵犯；22%渦靜脈侵犯；56%鞏膜侵犯；8%鞏膜外擴張。組織病理學檢查證實PERT顯著降低腫瘤細胞有絲分裂活性[14]。
COMS眼球摘除組織病理學研究還包括：銀染核仁組成區評分（silver-stained nucleolar organizer region scores）為晚期轉移的預測因子[33]，比較透照和組織學測量腫瘤大小[34]，并確定CM的一種細胞變體[35]。
5 其他已公布研究結果
COMS多中心組織為來自美國和加拿大東部地區的大量CM患者轉診至COMS臨床中心提供了便利。依據共同方案，提供最大樣本量的一組患者并系統收集數據，對死亡率和重要臨床結果進行有效比較，研究方案依從性和數據質量均非常好。
COMS小組首次報道美洲原住居民CM的公開病例[36]，CM大小和治療隨時間的變化趨勢已發表[37]，其隨訪及相關研究至今仍在繼續。該龐大的數據庫可比較不同種族亞組在篩查和診斷時的腫瘤特征，為CM的流行病學和遺傳學研究提供支撐。
COMS研究組還公布因CM眼球摘除的最大患者群體的手術和并發癥結果，根據共同隨訪方案[18]，記錄眼球摘除后嚴重并發癥的低發生率。評估肝功能檢查和其他測試對轉移重要性的研究，發表在腫瘤學文獻中[38]。報道COMS隨機試驗患者對側眼10年視力變化[39]，熒光素眼底血管造影和立體照相觀察CM基線特征[40]和放射治療后聲像圖特征[41]。COMS研究組不僅發表重要臨床信息的文章，還發表相關研究方法的系列文章[42-47]。
6 建立系統規整的可訪問COMS程序手冊
COMS數據庫、COMS研究組所有出版物的副本以及COMS程序手冊于2008年8月存放于約翰霍普金斯大學Alan Mason Chesney醫學檔案館。為匿名公共使用數據集，包含基線特征和生存結果、COMS程序手冊及所有COMS出版物副本，可通過應用程序（http://www.medicalachives.jhmi.edu）獲取，為研究者訪問數據提供便捷。
具備資格的研究人員可訪問更多數據，包括COMS協調中心的圖像原始數據表格，可向COMS檔案委員會提出申請（schacha@ccf.org或bhawkins@jhmi.edu)，由COMS檔案委員會和醫療檔案機構審查委員會（COMS Archives institutional review board）批準。
7 對COMS研究的亞洲數據補充及拓展
作為迄今為止最為完善的基于高加索人群UM的大型臨床試驗，自COMS開展至今，已過去30余年，亞洲UM患者的臨床研究數據結果也不斷發表。除外入組患者人群種族的局限外，COMS還存在一定不足，譬如：（1）UM發病部位的分類研究：COMS研究未明確區分睫狀體UM、脈絡膜UM和睫狀體脈絡膜UM，其治療選擇及預后均有不同。研究表明，UM的發病部位對腫瘤的控制及患者的生存有影響[48-51]。（2）有關腫瘤大小與敷貼治療的選擇：我們的研究數據表明，按COMS標準分類的大、中等、小腫瘤，最大基底徑≥16.0 mm的大腫瘤經敷貼治療也可以獲得良好的腫瘤控制和超過5年的患者生存時長；而10.0～15.0 mm的中等腫瘤及≤4.0 mm的小腫瘤，選擇性進行敷貼放療、局部切除或經瞳孔治療溫熱療法治療，其預后無統計學差異[49-52]。需進行多中心、大樣本、基于亞洲UM患者的腫瘤大小分類及治療選擇的臨床試驗研究，是對COMS亞洲數據的補充及研究拓展。
8 小結
作為眼部腫瘤治療與生存的卓越臨床研究，COMS揭示眼球摘除和敷貼放射治療的生存預后無明顯差異，結束了UM治療眼球摘除為主的時代，開創了保眼治療的先河。其研究結果和經驗已在全世界范圍內推廣，指導UM的臨床診療，是UM研究領域中不可忽視的偉大成就[53-54]。學習COMS優秀研究經驗的同時，充分利用臨床資源，基于亞洲UM患者的臨床特征對其診療開展積極的臨床研究，對提高我國UM診療水平具有重要意義。
葡萄膜黑色素瘤（UM）是成人眼內最常見的原發性惡性腫瘤，其診療一直是眼內腫瘤診療工作的重中之重。根據UM發生部位，分為虹膜、睫狀體、脈絡膜和睫狀體脈絡膜黑色素瘤，其中脈絡膜黑色素瘤（CM）最為常見。眼部黑色素瘤協作研究（COMS）作為早期規模最大、持續時間最長、多中心、系列臨床試驗研究，以其科學嚴謹的研究設計，可信度高的研究結論，結束了UM治療以眼球摘除為主的時代，跨越到敷貼放射保眼治療的時代，改善了無數患者的生存質量，具有劃時代的意義。其研究結論是今天制定UM臨床診治工作指南、規范的重要理論基礎。全面認識該卓越的臨床研究，汲取精華，對推動并提高我國眼內黑色素瘤診療水平無疑具有重要作用。
1 開展COMS，旨在解決困惑已久的臨床問題
好的臨床研究，其醫學研究結果能夠引領學科發展方向、改變對醫學問題的傳統觀念及疾病診治方案，患者因此獲得更符合科學原理的近期和遠期裨益。
20世紀80年代早期設計和啟動COMS之初，CM的治療選擇一直存在爭議。美國和加拿大相對較少的中心提供眼部放射治療，選擇放射治療的患者均為轉診患者。同位素I-125半衰期長[1]，敷貼放射治療具有劑量測定標準化和監測治療方案依從性佳的優勢，是最可行的UM放射治療方法。
一致認為，中等CM應進行治療。但選擇何種治療方式，眼球摘除或保留眼球和部分視力的敷貼放射療法，尚未達成一致。小腫瘤的治療也有分歧。定期觀察是治療方法之一。基于對小CM診斷準確性的擔憂，多數醫生選擇在治療干預前觀察小腫瘤的生長變化。未發生轉移的大CM，傳統采取眼球摘除治療。眼球摘除前放射治療（PERT）可在眼球摘除時減少腫瘤細胞擴散的可能[2-9]，類似療法已證明在其他部位腫瘤治療中有效。其他輔助治療包括眼球摘除后放射治療、眼球摘除前冷凍治療及化學藥物治療。但尚無隨機對照試驗研究比較眼球摘除與保眼治療的療效及疾病自然史。
CM診斷后的存活時間也不明確。1966年至1988年發表眼球摘除后存活率化的薈萃分析結果顯示，大、中等、小CM的5年生存率分別為50%、70%、85%，但缺乏基于腫瘤大小的生存率或死亡率的研究報道[10]。
腫瘤的細胞類型是重要的生存預測因子，考慮到細針穿刺活檢存在取樣不足和轉移等并發癥風險，多數CM不選擇活檢。患者眼球摘除或死亡后，細胞類型才為人所知。細胞類型也可能隨時間而改變。
為解決上述問題，COMS開展系列高質量的臨床試驗研究，為CM診療相關臨床決策提供最好的證據來源。
2 科學嚴謹的研究設計
科學嚴謹的研究設計是獲得可靠結論的前提。COMS的研究設計是一系列治療CM的臨床試驗，由美國和加拿大研究人員協作進行。COMS設計和開創事件已發表系列總結報道[11]。最初進行兩項隨機臨床試驗，一項觀察性研究和三項獨立研究[12]。COMS按腫瘤大小建立CM分類標準（表1）[13-15]，研究其治療與預后；此外，眼球作為人體特殊視覺器官，將CM保眼治療后生活質量研究納入眼部腫瘤全生命周期治療體系中，均是COMS研究設計的卓越體現。
表1
眼部黑色素瘤協作研究的腫瘤大小分類標準
2.1 敷貼放射治療隨機臨床試驗
2.1.1 大CM
轉移和死亡風險高的大CM臨床試驗旨在比較單純眼球摘除和PERT。兩治療組間在患者、眼球和腫瘤特征方面均達到平衡，隨機分配，概率相等，至少隨訪5年或直至死亡。樣本量根據總體生存率估計。考慮到失訪、交叉治療和拒絕治療，根據Ⅰ類錯誤（0.01）和Ⅱ類錯誤（0.10），先驗性確定1 000例目標樣本量[12-14]。
2.1.2 中等CM
COMS隨機臨床試驗主要目的是比較眼球摘除與I-125敷貼放射治療中等CM患者的生存率。兩組間隨機分配患者，概率相等，隨訪至少5年或直至死亡。基于常規Ⅰ類錯誤（0.05）和Ⅱ類錯誤（0.20）治療組間總體生存率，預先計算最小樣本量為1 250例。基于Ⅰ類錯誤（0.01）和Ⅱ類錯誤（0.10），期望樣本量為2 400例，更精確估計總體和亞組患者生存率，并評估次要結果[12-13]。
1994年開展中等CM經敷貼放射治療隨機試驗患者生活質量（quality of life）平行研究[16]，旨在應用標準訪談工具比較治療組在一般健康、視功能、焦慮及抑郁隨時間的變化。研究分前瞻性隨機組和橫斷面組兩部分，長達8年，共854例患者，代表90%符合生命質量研究的患者和65%參與敷貼放射治療試驗患者，是目前樣本量最大的關注UM患者敷貼放射治療后生活質量的研究。
2.2 觀察性研究
小CM非隨機觀察性研究被納入最初的COMS設計，旨在為設計治療小腫瘤隨機臨床試驗提供足夠信息。主要評估可納入試驗的小CM患者數量、COMS研究成員最常用小CM治療方法，以及在短期隨訪、小規模試點研究可行范圍內腫瘤生長率和患者死亡率。
作為早期最大規模、國際、多中心臨床研究，COMS涵蓋CM治療、影像、病理、放射等多個學科，已將多學科協作（MDT）的理念付諸于實踐，并取得良好結果，最終患者獲益。
3 COMS卓越的研究方法及完善的組織架構
好的臨床研究需全面細致地收集整理各類臨床數據、信息，需團隊成員共同努力才能完成。COMS建立了迄今為止最為完善的組織架構，采用卓越的研究方法，是后續開展MDT臨床試驗研究的經典范例。
COMS研究設計和方法的文獻已大量發表，可獲取COMS程序手冊[13]。美國（41個）和加拿大（2個）的43個臨床中心進行患者資格評估、登記和治療。COMS嚴格要求參與的眼科醫生報告在患者累積期間，所納入的所有CM患者的基本人口統計信息（年齡、性別、種族/族裔）和腫瘤體積。試驗遵循臨床檢查標準時間表，保證數據收集的準確性。
COMS協調中心（COMS Coordinating Center-馬里蘭州巴爾的摩），負責研究隨機分配治療、數據收集、數據管理和數據分析。同時負責監測所有參與腫瘤中心所提供的數據質量。其他負責數據質量和監測的中心包括超聲成像中心（Echography Center-佛羅里達州邁阿密，后來的北卡羅來納州火星山），獨立應用超聲圖像測量腫瘤高度；讀片中心（Photograph Reading Center-愛荷華城），評估并記錄隨訪期間基線和放射治療后后極部視網膜特征變化；放射物理中心（Radiological Physics Center-德克薩斯州休斯頓），監測放射治療方案；病理中心（Pathology Center-馬薩諸塞州波士頓，后期的威斯康星州麥迪遜），明確眼球摘除后腫瘤大小和診斷。
COMS主席辦公室（COMS Chairman‘s Office-馬里蘭州巴爾的摩，后來的賓夕法尼亞州費城）承擔COMS協作組總體領導責任。獨立數據和安全性監測委員會（Data and Safety Monitoring Committee）由美國國家眼科研究所（NEI）所長任命，是唯一可獲得治療組隨機臨床試驗存活數據的小組，直到委員會判斷每個個體試驗目標均已實現。該委員會負責確保COMS試驗以科學、有效和合乎倫理的方式進行。執行委員會（Executive Committee）負責COMS科學領導權，其成員包括資源中心和臨床中心代表。病理審查委員會（Pathology Review Committee）由三名眼病理學家組成，審查COMS患者摘除眼球的病理，明確CM臨床診斷。質量保證委員會（Quality Assurance Committee）制定質量保證和監測機制，負責監督數據收集和協議遵守。死亡率編碼委員會（Mortality Coding Committee）對UM相關死亡患者進行死因分類（Classification of causes of death）。COMS檔案委員會（COMS Archives Committee）負責審查和批準研究人員獲取COMS原始數據申請，以及審查使用COMS數據的手稿。
1985年，NEI、國家衛生研究所（National Institutes of Health）、美國衛生和人類服務部（US Department of Health and Human Services）協議提供資金；自1991年，國家癌癥研究所（National Cancer Institute）也為該研究提供資金。
4 COMS主要試驗結果
COMS研究設計優良、研究方法科學嚴謹、組織架構完善嚴密，倫理和COMS協議遵守、診斷準確性及治療臂平衡均良好[14-15, 17]，必然獲得了詳實可靠的研究結論，成為腫瘤學國際臨床研究的經典范式。該研究為UM臨床診療體系的建立，提供堅實的理論基礎，是“精準治療”、“個體化治療”的數據來源。
4.1 大CM-PERT
大CM-PERT隨機試驗始于1986年11月，1994年12月結束。COMS報道6 078例CM患者，按COMS標準1 860例歸類為大腫瘤（表1）：1 302例符合入組資格，1 003例簽署知情同意書納入試驗，隨機分配到眼球摘除組或PERT組[14]。所有存活患者生命狀態、轉移和第二癌癥發生率及并發癥的定期臨床隨訪持續到2000年7月31日，99.5%患者5年生命狀態（vital status）為已知。
4.1.1 生存評估
至1997年7月31日，所有患者入組后3年生命狀態均可用。1998年公布中期死亡率和強調5年結果相關信息[14, 18-19]，801例（80%）5年生命狀態已知。估計5年累積生存率眼球摘除組為57%[95%可信區間（CI）52%～62%）]，PERT組為62%（95%CI 57%～66%），各治療組間5年生存率和8年生存率均無統計學或臨床顯著性差異[14]。
2000年7月臨床隨訪結束，研究總結按治療組和時間計算死亡率，5年生存率與先前報道相同；2004年公布10年結果和預后因素，兩組間10年生存率相似：39%（95%CI 35%～42%）[20]。評估患者、眼球和腫瘤作為潛在預后因素的基線特征，僅患者治療年齡和腫瘤最大基底徑對總生存時間有統計學意義[20]。
死亡編碼委員會回顧457例（眼球摘除組238例，PERT組219例）死亡病例，435例5年內死于經組織學證實的轉移性黑色素瘤（眼球摘除組130例，PERT組139例）[21-22]。轉移性黑色素瘤死亡患者比例隨時間增長，肝臟是最常見的轉移部位[21]。并發表治療組10年累積死亡率，黑色素瘤轉移診斷及第二原發癌癥結果[20]。
4.1.2 并發癥
僅眼球摘除組17例、PERT組19例患者在初次治療時發生手術或麻醉并發癥[18]。隨訪5年時，眼球摘除組6例發生腫瘤眼眶復發，PERT組1例；眼球摘除組嚴重上瞼下垂的5年發病率在PERT組2倍[18]。
4.2 I-125敷貼放射治療中等CM
根據數據和安全監測委員會建議，I-125敷貼放射治療中等CM隨機試驗始于1987年1月，1998年7月結束。COMS報道8 712例CM患者，按COMS標準5 046例歸類為中等CM：2 882例符合敷貼放射治療與眼球摘除隨機試驗條件，1 317例知情同意納入試驗并隨機分配到治療組：660例行標準眼球摘除，657例行敷貼放射治療[15]。所有存活患者臨床和生命狀態及生活質量定期臨床隨訪分別持續到2003年7月31日和2003年10月31日，1 313例（99.7%）5年生命狀態已知；791例（99.0%）10年生命狀態已知。
4.2.1 生存評估
截至2000年9月30日，所有患者生命狀態隨訪≥2年，其中1 274例隨訪≥3年，1 072例≥5年。2001年公布中期死亡率結果[21]，眼球摘除組估計5年生存率為81%（95%CI 77%～84%），敷貼治療組為82%（95%CI 79%～85%）。死亡364例（眼球摘除組188例，敷貼治療組176例）中159例發生轉移。治療組間全因死亡率和組織病理學證實的黑色素瘤轉移死亡率均無差異。對死亡時間獨立且有統計意義的預測因素為：基線年齡，腫瘤大小、位置、形狀，吸煙史和共存的醫療狀況。
敷貼放射治療試驗臨床隨訪于2003年7月31日結束，所有患者隨訪至少5年，最長15年。兩治療組5年生存率與2001年公布數據相似：81%（95%CI 79%～83%），10年生存率相同：65%（95%CI 62%～68%）。2006年公布12年死亡率和亞組結果，高齡和腫瘤最大基底徑是死亡主要預測因素[23]。并匯總黑色素瘤轉移的診斷及第二原發癌結果[24-25]。
4.2.2 并發癥
2002年報道，650例經敷貼放射治療的患者中，69例治療后5年內摘除眼球（局部治療失敗39例），5年眼球摘除率為12%（95%CI 10%～16%）；同期報告57例局部治療失敗，5年累積率為10%（95%CI 8%～13%）[26]。視力喪失≥6行的3年累計率為49%（95%CI 44%～53%），視力≤20/200為43%（95%CI 38%～48%）[27]。經敷貼放射治療532眼，5年白內障發生率為83%（95%CI 79%～87%）[28]。
4.2.3 生活質量
生活質量平行研究納入209例敷貼放射治療患者，206例提供5年生活質量調查結果[29]。敷貼治療組患者治療后2年，周邊視野和駕駛能力明顯優于眼球摘除組。此后，敷貼治療組間差異隨視力下降而減少。5年焦慮癥狀敷貼治療組多于眼球摘除組[29]。
4.3 小CM非隨機前瞻性研究
1986年12月至1989年8月，COMS報道300例小CM（按COMS初始標準），220例符合觀察亞組研究資格。小CM非隨機研究始于1987年，結束于1989年，204例知情同意并在CM診斷后1年內入組[30]。研究并未就治療時機或類型建立統一標準，由眼科醫生及患者決定。
限于經費，1991年停止后續年度檢查。1993年至1994年及1995年至1996年，對所有未失訪患者生命狀況和治療狀況進行重新評估，研究結果已發表[30-31]。16例入組后不久接受治療；20例CM發展到中等或大腫瘤后接受治療，后者被納入COMS隨機試驗之一。截至1996年6月，另有47例小CM在觀察期間接受治療[30-31]。
至1996年6月30日，死亡27例。研究總結生存結果，5年全因死亡率為6%（95%CI 3%～9%）[30]。188例未接受治療的小CM，44例在1997年2月前發展為中等或大腫瘤。初始小腫瘤估計5年生長率為31%（95%CI 23%～39%）[30]。
4.4 驗證CM臨床診斷與病理診斷的高度吻合
COMS對眼球摘除后CM進行了迄今最大樣本的組織病理學研究，完整描述CM的細胞病理學特征，同時也驗證臨床診斷與組織病理學診斷的高吻合率，為CM的臨床診斷提供了可靠依據。
COMS研究組的診斷準確率達到有史以來最高[17, 32]。截至1996年6月，1 532只眼進行了眼球摘除（大CM 994只眼，中等CM 536只眼），1 527只眼（99.7%）經病理學檢查委員會確診為CM[17, 32]，已公布其病理特征的詳細描述[32]，總結局部腫瘤侵犯表現：88%出現Bruch膜破裂；55%鞏膜導水管浸潤；49%視網膜浸潤；25%發現玻璃體腫瘤細胞；14%腫瘤血管侵犯；22%渦靜脈侵犯；56%鞏膜侵犯；8%鞏膜外擴張。組織病理學檢查證實PERT顯著降低腫瘤細胞有絲分裂活性[14]。
COMS眼球摘除組織病理學研究還包括：銀染核仁組成區評分（silver-stained nucleolar organizer region scores）為晚期轉移的預測因子[33]，比較透照和組織學測量腫瘤大小[34]，并確定CM的一種細胞變體[35]。
5 其他已公布研究結果
COMS多中心組織為來自美國和加拿大東部地區的大量CM患者轉診至COMS臨床中心提供了便利。依據共同方案，提供最大樣本量的一組患者并系統收集數據，對死亡率和重要臨床結果進行有效比較，研究方案依從性和數據質量均非常好。
COMS小組首次報道美洲原住居民CM的公開病例[36]，CM大小和治療隨時間的變化趨勢已發表[37]，其隨訪及相關研究至今仍在繼續。該龐大的數據庫可比較不同種族亞組在篩查和診斷時的腫瘤特征，為CM的流行病學和遺傳學研究提供支撐。
COMS研究組還公布因CM眼球摘除的最大患者群體的手術和并發癥結果，根據共同隨訪方案[18]，記錄眼球摘除后嚴重并發癥的低發生率。評估肝功能檢查和其他測試對轉移重要性的研究，發表在腫瘤學文獻中[38]。報道COMS隨機試驗患者對側眼10年視力變化[39]，熒光素眼底血管造影和立體照相觀察CM基線特征[40]和放射治療后聲像圖特征[41]。COMS研究組不僅發表重要臨床信息的文章，還發表相關研究方法的系列文章[42-47]。
6 建立系統規整的可訪問COMS程序手冊
COMS數據庫、COMS研究組所有出版物的副本以及COMS程序手冊于2008年8月存放于約翰霍普金斯大學Alan Mason Chesney醫學檔案館。為匿名公共使用數據集，包含基線特征和生存結果、COMS程序手冊及所有COMS出版物副本，可通過應用程序（http://www.medicalachives.jhmi.edu）獲取，為研究者訪問數據提供便捷。
具備資格的研究人員可訪問更多數據，包括COMS協調中心的圖像原始數據表格，可向COMS檔案委員會提出申請（schacha@ccf.org或bhawkins@jhmi.edu)，由COMS檔案委員會和醫療檔案機構審查委員會（COMS Archives institutional review board）批準。
7 對COMS研究的亞洲數據補充及拓展
作為迄今為止最為完善的基于高加索人群UM的大型臨床試驗，自COMS開展至今，已過去30余年，亞洲UM患者的臨床研究數據結果也不斷發表。除外入組患者人群種族的局限外，COMS還存在一定不足，譬如：（1）UM發病部位的分類研究：COMS研究未明確區分睫狀體UM、脈絡膜UM和睫狀體脈絡膜UM，其治療選擇及預后均有不同。研究表明，UM的發病部位對腫瘤的控制及患者的生存有影響[48-51]。（2）有關腫瘤大小與敷貼治療的選擇：我們的研究數據表明，按COMS標準分類的大、中等、小腫瘤，最大基底徑≥16.0 mm的大腫瘤經敷貼治療也可以獲得良好的腫瘤控制和超過5年的患者生存時長；而10.0～15.0 mm的中等腫瘤及≤4.0 mm的小腫瘤，選擇性進行敷貼放療、局部切除或經瞳孔治療溫熱療法治療，其預后無統計學差異[49-52]。需進行多中心、大樣本、基于亞洲UM患者的腫瘤大小分類及治療選擇的臨床試驗研究，是對COMS亞洲數據的補充及研究拓展。
8 小結
作為眼部腫瘤治療與生存的卓越臨床研究，COMS揭示眼球摘除和敷貼放射治療的生存預后無明顯差異，結束了UM治療眼球摘除為主的時代，開創了保眼治療的先河。其研究結果和經驗已在全世界范圍內推廣，指導UM的臨床診療，是UM研究領域中不可忽視的偉大成就[53-54]。學習COMS優秀研究經驗的同時，充分利用臨床資源，基于亞洲UM患者的臨床特征對其診療開展積極的臨床研究，對提高我國UM診療水平具有重要意義。
