引用本文: 李思瑩, 湯稷旸, 趙明威, 曲進鋒. 光相干斷層掃描血管成像引導半劑量光動力療法治療急性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的有效性研究. 中華眼底病雜志, 2023, 39(4): 275-281. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230217-00071 復制
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(CSC)是臨床常見的好發于中青年人的脈絡膜視網膜疾病。急性CSC雖然具有自限性,但仍有10%~30%的患者出現復發或持續視力損害,5%的患者可發展為慢性CSC,導致更嚴重的視力損傷[1-2]。CSC屬于肥厚性脈絡膜譜系疾病之一,其特點為脈絡膜增厚,脈絡膜血流高灌注合并視網膜下液(SRF)[3]。吲哚青綠血管造影(ICGA)可很好地顯示脈絡膜高灌注區域,被廣泛應用于引導光動力療法(PDT)治療。近年,光相干斷層掃描血管成像(OCTA)的出現為臨床提供了更豐富的影像學證據,其高效便捷非侵入的檢查特點已在臨床得到廣泛應用。OCTA可清晰提供不同層面視網膜和脈絡膜圖像,有研究表明對于急性CSC脈絡膜高灌注區的顯示,OCTA與ICGA具有較好的一致性[4-5]。我們采用OCTA引導PDT治療了一組急性CSC,初步探索其替代ICGA作為引導PDT治療CSC的新工具。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性隨機對照試驗。本研究獲北京大學人民醫院倫理審查委員會批準(批準號:2020PHB250-01)。遵循《赫爾辛基宣言》原則,所有患者均知情并簽署書面知情同意書。
2019年4月至2020年4月于北京大學人民醫院眼科中心檢查確診的急性CSC患者72例72只眼納入本研究。納入標準:(1)年齡18~60歲;(2)首次治療且病程<3個月;(3)光相干斷層掃描(OCT)可見黃斑區SRF;(4)熒光素眼底血管造影(FFA)檢查存在明確滲漏點;(5)ICGA檢查顯示有脈絡膜高灌注區域;(6)OCTA檢查脈絡膜毛細血管層異常反射病灶。排除標準:(1)既往有PDT、局部視網膜激光光凝或玻璃體腔注射藥物治療史;(2)慢性CSC、視網膜色素上皮(RPE)廣泛損傷或繼發脈絡膜新生血管(CNV);(3)其他黃斑病變如老年性黃斑變性、玻璃體視網膜交界面疾病、CNV等;(4)其他可能引起SRF的疾病如葡萄膜滲漏綜合征、葡萄膜炎、脈絡膜占位等;(5)其他可能導致OCTA圖像質量差的疾病如高度近視、白內障、眼球震顫等;(6)6個月內或隨訪期間可能接受糖皮質激素治療者;(7)FFA或ICGA造影劑過敏,無法接受檢查者。
患眼均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、頻域OCT、OCTA、FFA、ICGA檢查。采用國際標準視力表行BCVA檢查,統計時換算為最小分辨角對數(logMAR)視力。采用德國Carl Zeiss公司FF 450plus眼底照相機行FFA檢查;采用德國Heidelberg公司Spectralis HRA OCT行ICGA檢查。采用德國Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT Model 5000行頻域OCT、OCTA檢查。應用頻域OCT檢查測量中心凹視網膜厚度(CRT)。CRT定義為黃斑中心凹內界膜至Bruch膜的最短垂直距離。OCTA掃描范圍6 mm×6 mm,采用系統默認分層,若系統分層出現錯誤手動糾正。
入組患者按照1∶1隨機分為OCTA組、ICGA組。OCTA組將脈絡膜毛細血管層粗顆粒強反射區定為治療區;ICGA組將與FFA滲漏點附近對應的脈絡膜高灌注區定為治療區。兩組患眼治療區域判定由同一名高年資醫師完成,并在相應彩色眼底像中對治療區域進行相應勾畫。另一名高年資醫師根據彩色眼底像中勾畫的治療區域對患眼進行半劑量PDT治療。根據患者體重和體表面積,靜脈推注3 mg/m2維替泊芬,15 min后采用波長689 nm、 能量50 J/cm2激光照射預先選定的治療區83 s。治療后患者避光48 h。
治療后1、3、6個月采用治療前相同設備和方法行相關檢查。對比觀察兩組患眼SRF完全吸收率、BCVA、CRT變化情況以及治療后3、6個月SRF復發率。隨訪期間失訪8例,OCTA組、ICGA組分別為5例5只眼、3例3只眼,最終OCTA組31例31只眼、ICGA組33例33只眼納入統計分析。
采用SPSS19.0軟件行統計學分析。樣本量計算采用非劣效性假設(雙側顯著性差異水平5%,檢驗效能80%,非劣效性界值15%)。計量資料以均數±標準差()表示。兩組間連續變量比較采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗;分類變量比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
OCTA組、ICGA組患者年齡、性別構成比、病程、合并高血壓例數以及患眼BCVA、眼壓、CRT、合并RPE脫離眼數比較,差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

急性CSC患眼OCTA引導的半劑量PDT治療后1、3、6個月SRF完全吸收率非劣效于ICGA引導的PDT。治療后1、3、6個月,OCTA組、ICGA組SRF完全吸收(圖1,2)率分別為74.2%(23/31)、63.6%(21/33),87.1%(27/31)、84.8%(28/33),96.8%(30/31)、91.9%(31/33);兩組患眼SRF完全吸收率差異分別為10.6%[95%可信區間(CI)-11.9%~33.1%,P=0.402]、2.3%(95% CI -14.7%~19.3%,P=0.107)、4.9%(95%CI -6.3%~16.1%,P=0.226)(圖3)。



OCTA組、ICGA組患眼治療后3、6個月,SRF復發率分別為12.9%(4/31)、12.1%(4/33)和16.1%(5/31)、18.2%(6/33);兩組患眼治療后3、6個月SRF復發率比較,差異無統計學意義(χ2=0.009、0.047,P =0.925、0.828)。
與基線比較,治療后1、3、6個月,OCTA組、ICGA組患眼CRT均下降。兩組患眼間CRT比較,治療后1、3個月時差異無統計學意義(P>0.05),治療后6個月時差異有統計學意義(P<0.05)(表2,圖4)。



治療后1、3、6個月,OCTA組、ICGA組患眼logMAR BCVA比較,差異無統計學意義(P>0.05)(表3,圖5)。



3 討論
CSC目前被認為屬于肥厚性脈絡膜譜系疾病,與脈絡膜血管的高灌注相關。脈絡膜血管高灌注可歸因于多種因素,如脈絡膜中大血管層血管異常擴張直接壓迫上方毛細血管,或由于感染、高水平皮質類固醇和兒茶酚胺、高凝狀態或血管內循環的抗原-抗體復合物沉積于血管內等導致脈絡膜毛細血管缺血[6]。PDT治療CSC的機制推測與其可以減少脈絡膜血流灌注,重塑脈絡膜血管構型,而不損害上方RPE和光感受器有關[7]。半劑量PDT被廣泛應用于治療急性CSC,并證實與全劑量PDT具有相同療效,且半劑量PDT引起的脈絡膜毛細血管缺血和繼發性RPE萎縮的風險較低[8]。
ICGA能清晰地顯示脈絡膜血管的高灌注區域,表現為斑塊狀強熒光區,因此傳統方法采用ICGA引導行PDT治療,從而達到治療CSC的目的[9]。但由于ICGA屬于侵入性檢查,部分對造影劑過敏的患者無法進行,且此技術需要特定檢查設備,其使用有一定局限性。近年,OCTA已廣泛應用于CSC的診療。Chan等[5]和Costanzo等[10]報道,脈絡膜毛細血管水平的OCTA異常,并發現其與ICGA上顯示的脈絡膜血管高灌注有關。我們前期研究發現,OCTA脈絡膜毛細血管層有3種類型異常,其中粗粒狀強反射區與ICGA中脈絡膜高灌注區在多數患眼中對應良好,定量測量后發現前者比后者面積略大[11-12]。因此,我們推測,傳統ICGA引導的PDT治療CSC存在一定失敗率可能是由于ICGA對脈絡膜血管高灌注區檢測的精確度不夠,進而導致光斑對病變區域的覆蓋不足所致。本研究希望通過隨機對照方法,直接比較兩種不同影像方法引導下的半劑量PDT治療急性CSC的療效。
本研究結果顯示,OCTA組治療后1、3、6個月,SRF完全吸收率均不劣于ICGA組;兩組患眼間logMAR BCVA差異亦無統計學意義。BCVA除與SRF相關外,同時也受治療前SRF持續時間、橢圓體帶完整性、脈絡膜毛細血管缺血程度、外核層厚度、RPE損傷等多種因素影響[13]。治療后6個月時,OCTA組平均CRT低于ICGA組,其原因可能與ICGA組6個月隨訪時SRF復發患眼更多(差異無統計學意義)有關。本組患眼治療后3個月SRF復發率約11%~13%,6個月為16%~18%,有增加趨勢,與既往研究結果一致[14]。近期Spaide等[15]研究發現,CSC患者脈絡膜靜脈延遲充盈,脈絡膜靜脈搏動充盈,ICGA滲漏發生在漩渦間靜脈吻合口附近區域,由此推測,脈絡膜毛細血管缺血和充血可能不是由于下方血管擴張壓迫所致,而是由于脈絡膜靜脈流出壓力增加所致,而PDT不能改變深層脈絡膜靜脈血流阻力增加的問題,這可能是除激光光斑大小和位置以外導致CSC患眼SRF復發的原因之一。
本項前瞻性隨機對照試驗結果顯示,隨訪6個月之內,OCTA引導下的半劑量PDT治療急性CSC患者,其SRF完全吸收率不劣于ICGA引導下的PDT。OCTA作為一種無創成像方法,有可能取代ICGA作為引導急性CSC患者進行PDT治療和隨訪的新工具。
本研究存在的局限性:(1)研究使用的OCTA設備不能可靠顯示脈絡膜鞏膜交界,因此未進一步測量和比較兩組脈絡膜厚度變化等指標;(2)由于Sattler層和Haller層成像不理想,僅評估了OCTA脈絡膜毛細血管層改變;(3)僅納入了黃斑區OCTA和ICGA圖像有異常信號的患眼,結果不適用于相應檢查中沒有異常病灶的CSC患眼。
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(CSC)是臨床常見的好發于中青年人的脈絡膜視網膜疾病。急性CSC雖然具有自限性,但仍有10%~30%的患者出現復發或持續視力損害,5%的患者可發展為慢性CSC,導致更嚴重的視力損傷[1-2]。CSC屬于肥厚性脈絡膜譜系疾病之一,其特點為脈絡膜增厚,脈絡膜血流高灌注合并視網膜下液(SRF)[3]。吲哚青綠血管造影(ICGA)可很好地顯示脈絡膜高灌注區域,被廣泛應用于引導光動力療法(PDT)治療。近年,光相干斷層掃描血管成像(OCTA)的出現為臨床提供了更豐富的影像學證據,其高效便捷非侵入的檢查特點已在臨床得到廣泛應用。OCTA可清晰提供不同層面視網膜和脈絡膜圖像,有研究表明對于急性CSC脈絡膜高灌注區的顯示,OCTA與ICGA具有較好的一致性[4-5]。我們采用OCTA引導PDT治療了一組急性CSC,初步探索其替代ICGA作為引導PDT治療CSC的新工具。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性隨機對照試驗。本研究獲北京大學人民醫院倫理審查委員會批準(批準號:2020PHB250-01)。遵循《赫爾辛基宣言》原則,所有患者均知情并簽署書面知情同意書。
2019年4月至2020年4月于北京大學人民醫院眼科中心檢查確診的急性CSC患者72例72只眼納入本研究。納入標準:(1)年齡18~60歲;(2)首次治療且病程<3個月;(3)光相干斷層掃描(OCT)可見黃斑區SRF;(4)熒光素眼底血管造影(FFA)檢查存在明確滲漏點;(5)ICGA檢查顯示有脈絡膜高灌注區域;(6)OCTA檢查脈絡膜毛細血管層異常反射病灶。排除標準:(1)既往有PDT、局部視網膜激光光凝或玻璃體腔注射藥物治療史;(2)慢性CSC、視網膜色素上皮(RPE)廣泛損傷或繼發脈絡膜新生血管(CNV);(3)其他黃斑病變如老年性黃斑變性、玻璃體視網膜交界面疾病、CNV等;(4)其他可能引起SRF的疾病如葡萄膜滲漏綜合征、葡萄膜炎、脈絡膜占位等;(5)其他可能導致OCTA圖像質量差的疾病如高度近視、白內障、眼球震顫等;(6)6個月內或隨訪期間可能接受糖皮質激素治療者;(7)FFA或ICGA造影劑過敏,無法接受檢查者。
患眼均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、頻域OCT、OCTA、FFA、ICGA檢查。采用國際標準視力表行BCVA檢查,統計時換算為最小分辨角對數(logMAR)視力。采用德國Carl Zeiss公司FF 450plus眼底照相機行FFA檢查;采用德國Heidelberg公司Spectralis HRA OCT行ICGA檢查。采用德國Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT Model 5000行頻域OCT、OCTA檢查。應用頻域OCT檢查測量中心凹視網膜厚度(CRT)。CRT定義為黃斑中心凹內界膜至Bruch膜的最短垂直距離。OCTA掃描范圍6 mm×6 mm,采用系統默認分層,若系統分層出現錯誤手動糾正。
入組患者按照1∶1隨機分為OCTA組、ICGA組。OCTA組將脈絡膜毛細血管層粗顆粒強反射區定為治療區;ICGA組將與FFA滲漏點附近對應的脈絡膜高灌注區定為治療區。兩組患眼治療區域判定由同一名高年資醫師完成,并在相應彩色眼底像中對治療區域進行相應勾畫。另一名高年資醫師根據彩色眼底像中勾畫的治療區域對患眼進行半劑量PDT治療。根據患者體重和體表面積,靜脈推注3 mg/m2維替泊芬,15 min后采用波長689 nm、 能量50 J/cm2激光照射預先選定的治療區83 s。治療后患者避光48 h。
治療后1、3、6個月采用治療前相同設備和方法行相關檢查。對比觀察兩組患眼SRF完全吸收率、BCVA、CRT變化情況以及治療后3、6個月SRF復發率。隨訪期間失訪8例,OCTA組、ICGA組分別為5例5只眼、3例3只眼,最終OCTA組31例31只眼、ICGA組33例33只眼納入統計分析。
采用SPSS19.0軟件行統計學分析。樣本量計算采用非劣效性假設(雙側顯著性差異水平5%,檢驗效能80%,非劣效性界值15%)。計量資料以均數±標準差()表示。兩組間連續變量比較采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗;分類變量比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
OCTA組、ICGA組患者年齡、性別構成比、病程、合并高血壓例數以及患眼BCVA、眼壓、CRT、合并RPE脫離眼數比較,差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

急性CSC患眼OCTA引導的半劑量PDT治療后1、3、6個月SRF完全吸收率非劣效于ICGA引導的PDT。治療后1、3、6個月,OCTA組、ICGA組SRF完全吸收(圖1,2)率分別為74.2%(23/31)、63.6%(21/33),87.1%(27/31)、84.8%(28/33),96.8%(30/31)、91.9%(31/33);兩組患眼SRF完全吸收率差異分別為10.6%[95%可信區間(CI)-11.9%~33.1%,P=0.402]、2.3%(95% CI -14.7%~19.3%,P=0.107)、4.9%(95%CI -6.3%~16.1%,P=0.226)(圖3)。



OCTA組、ICGA組患眼治療后3、6個月,SRF復發率分別為12.9%(4/31)、12.1%(4/33)和16.1%(5/31)、18.2%(6/33);兩組患眼治療后3、6個月SRF復發率比較,差異無統計學意義(χ2=0.009、0.047,P =0.925、0.828)。
與基線比較,治療后1、3、6個月,OCTA組、ICGA組患眼CRT均下降。兩組患眼間CRT比較,治療后1、3個月時差異無統計學意義(P>0.05),治療后6個月時差異有統計學意義(P<0.05)(表2,圖4)。



治療后1、3、6個月,OCTA組、ICGA組患眼logMAR BCVA比較,差異無統計學意義(P>0.05)(表3,圖5)。



3 討論
CSC目前被認為屬于肥厚性脈絡膜譜系疾病,與脈絡膜血管的高灌注相關。脈絡膜血管高灌注可歸因于多種因素,如脈絡膜中大血管層血管異常擴張直接壓迫上方毛細血管,或由于感染、高水平皮質類固醇和兒茶酚胺、高凝狀態或血管內循環的抗原-抗體復合物沉積于血管內等導致脈絡膜毛細血管缺血[6]。PDT治療CSC的機制推測與其可以減少脈絡膜血流灌注,重塑脈絡膜血管構型,而不損害上方RPE和光感受器有關[7]。半劑量PDT被廣泛應用于治療急性CSC,并證實與全劑量PDT具有相同療效,且半劑量PDT引起的脈絡膜毛細血管缺血和繼發性RPE萎縮的風險較低[8]。
ICGA能清晰地顯示脈絡膜血管的高灌注區域,表現為斑塊狀強熒光區,因此傳統方法采用ICGA引導行PDT治療,從而達到治療CSC的目的[9]。但由于ICGA屬于侵入性檢查,部分對造影劑過敏的患者無法進行,且此技術需要特定檢查設備,其使用有一定局限性。近年,OCTA已廣泛應用于CSC的診療。Chan等[5]和Costanzo等[10]報道,脈絡膜毛細血管水平的OCTA異常,并發現其與ICGA上顯示的脈絡膜血管高灌注有關。我們前期研究發現,OCTA脈絡膜毛細血管層有3種類型異常,其中粗粒狀強反射區與ICGA中脈絡膜高灌注區在多數患眼中對應良好,定量測量后發現前者比后者面積略大[11-12]。因此,我們推測,傳統ICGA引導的PDT治療CSC存在一定失敗率可能是由于ICGA對脈絡膜血管高灌注區檢測的精確度不夠,進而導致光斑對病變區域的覆蓋不足所致。本研究希望通過隨機對照方法,直接比較兩種不同影像方法引導下的半劑量PDT治療急性CSC的療效。
本研究結果顯示,OCTA組治療后1、3、6個月,SRF完全吸收率均不劣于ICGA組;兩組患眼間logMAR BCVA差異亦無統計學意義。BCVA除與SRF相關外,同時也受治療前SRF持續時間、橢圓體帶完整性、脈絡膜毛細血管缺血程度、外核層厚度、RPE損傷等多種因素影響[13]。治療后6個月時,OCTA組平均CRT低于ICGA組,其原因可能與ICGA組6個月隨訪時SRF復發患眼更多(差異無統計學意義)有關。本組患眼治療后3個月SRF復發率約11%~13%,6個月為16%~18%,有增加趨勢,與既往研究結果一致[14]。近期Spaide等[15]研究發現,CSC患者脈絡膜靜脈延遲充盈,脈絡膜靜脈搏動充盈,ICGA滲漏發生在漩渦間靜脈吻合口附近區域,由此推測,脈絡膜毛細血管缺血和充血可能不是由于下方血管擴張壓迫所致,而是由于脈絡膜靜脈流出壓力增加所致,而PDT不能改變深層脈絡膜靜脈血流阻力增加的問題,這可能是除激光光斑大小和位置以外導致CSC患眼SRF復發的原因之一。
本項前瞻性隨機對照試驗結果顯示,隨訪6個月之內,OCTA引導下的半劑量PDT治療急性CSC患者,其SRF完全吸收率不劣于ICGA引導下的PDT。OCTA作為一種無創成像方法,有可能取代ICGA作為引導急性CSC患者進行PDT治療和隨訪的新工具。
本研究存在的局限性:(1)研究使用的OCTA設備不能可靠顯示脈絡膜鞏膜交界,因此未進一步測量和比較兩組脈絡膜厚度變化等指標;(2)由于Sattler層和Haller層成像不理想,僅評估了OCTA脈絡膜毛細血管層改變;(3)僅納入了黃斑區OCTA和ICGA圖像有異常信號的患眼,結果不適用于相應檢查中沒有異常病灶的CSC患眼。