《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2022年）——基于循證醫學修訂》是基于最近的臨床試驗提供的數據，并采用證據評價與推薦意見分級、制定和評價（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation）的證據質量和推薦意見強度的評價方法制定的。主要的更新點圍繞為什么糖尿病黃斑水腫（DME）的分型不斷變化；對于累及黃斑中心凹的DME（CI-DME）但伴有較好視力者，何時能啟動抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療；對于臨床有意義的黃斑水腫即使視力較好者，也能進行局部激光光凝；CI-DME的臨床治療路徑從激光光凝調整為首先抗VEGF藥物治療；對于非增生型糖尿病視網膜病變（DR）患者，抗VEGF藥物加載劑量從3針推薦為4～5針；對于嚴重的有視力損傷的非增生型DR和不合并玻璃體積血及視網膜牽拉的增生型DR患者，相較于全視網膜激光光凝（PRP），有條件可以考慮先行抗VEGF藥物治療（弱推薦），PRP始終是治療進行性發展的無灌注區的金標準；光相干斷層掃描、廣角光相干斷層掃描血管成像、廣角熒光素眼底血管造影等DR評估設備的飛速發展，對DR病變程度、治療反應和預后提供了影像學生物學標志。我們相信這一版指南將推動我國DR的診療進入新的高度。
引用本文： 黎曉新. 《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2022年）?基于循證醫學修訂》更新點. 中華眼底病雜志, 2023, 39(2): 91-94. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230208-00055 復制
很高興《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2022年）?基于循證醫學修訂》刊出，這一版是我國眼底病專委會（學組）指定的糖尿病視網膜病變（DR）臨床診療指南的第二版，第一版發表在2014年[1]。這十年，變化巨大，我國成為全球糖尿病患病人數第一大國，而糖尿病患者中DR的患病率上升至34.6%且尚未得到有效控制[2]。同時，DR評估技術的發展和治療手段的進步也突飛猛進。廣角熒光素眼底血管造影（FFA）、廣角光相干斷層掃描（OCT）、廣角OCT血管成像（OCTA）等提高了對DR的診斷和評估，特別是通過OCT識別的視網膜內液體、視網膜下液體（SRF）、視網膜強反射點（HRF）等為疾病嚴重程度、預后判斷、藥物反應等提供了客觀的生物影像學標志。不同類型抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物的出現使得糖尿病黃斑水腫（DME）的治療進入新的階段，十年來國內外這些藥物的臨床試驗結果為我們今天的指南更新提供了循證醫學的證據。新版指南還更新了我國DR的預防、篩查和患者教育等方面內容。這一版指南嚴格按照證據質量作為推薦意見強度的評價方法，并加注了循證標識，增強了指南的科學性和嚴謹性。在數據不夠強時由眼底病專家團隊在充分討論的基礎上達成一致。指南初稿形成之后，經過反復評閱、討論、修改再評閱，最終定稿并書面簽字。本指南在DR形成高危因素、篩查頻率和患者教育方面都提出了很好的指導意見。眼科臨床醫生應重點關注DR臨床診療方面的變化，現將2022年版對比2014年版DR指南在臨床診療方面的變化和更新作以下陳述。
1 DME分型的更新
分型（分類）往往服務于治療目的。在激光治療黃斑水腫的年代，1985年的國際分類強調了臨床有意義的黃斑水腫（CSME），這種類型的眼底圖像顯示不規則環形或三角形硬性滲出，中間有血管瘤（aneurism），光凝產生滲出的血管瘤和視網膜內異常血管可以使硬性滲出消退、水腫消失。近十余年DME的主要治療逐漸轉為抗VEGF藥物治療，分型也發生了相應變化。2003年，為增加和全科醫生的溝通，國際分類按照水腫距中心凹的位置將DME分為三類：（1）輕度DME：后極部存在部分視網膜增厚或硬性滲出，但遠離黃斑中心凹；（2）中度DME：視網膜增厚或硬性滲出接近黃斑中心凹但未累及中心凹；（3）重度DME：視網膜增厚和硬性滲出累及黃斑中心凹[3]。2017年，國際分類根據病變是否累及黃斑中心凹將DME分為兩類：（1）未累及黃斑中心凹的DME：黃斑視網膜增厚未累及中心凹直徑1 mm范圍內；（2）累及黃斑中心凹的DME（CI-DME）：黃斑視網膜增厚累及中心凹直徑1 mm范圍內。這種分類簡單易于普及，適合用于指導抗VEGF藥物治療。但是當存在CSME時，特別是對于不在中心凹部的血管瘤，激光仍然是有效的治療方法，可以一定程度減少注藥次數。因此，在激光治療方面仍保留CSME這一分類。
2 抗VEGF藥物治療適應證的選擇基于“視力”
對于基線視力好的患者出現DME是否需要治療？2019年美國DR臨床研究網絡組織和刊出的Protocol Ⅴ研究首次針對視力較高的CI-DME患者（視力在20/25以上）進行最佳治療方案的探索，共納入702例，隨機進入阿柏西普組（226例）、局灶/格柵激光組（240例）和觀察組（236例），2年隨訪期視力在20/20以上的比例分別為66%、71%和77%，觀察組和阿柏西普組之間差異有統計學意義（P=0.03）[4]。本指南確定，對于DME累及中心凹但視力≥0.8者，建議先觀察。如果存在CSME，可以進行局部光凝，觀察期間若視力下降＜5個字母或者黃斑中心凹厚度（CST）＜400 μm，可縮短隨診間期；如果視力0.7以下或者下降5～9個字母（國際標準視力表1～2行），需要評估水腫類型，存在CSME可以進行抗VEGF藥物和（或）激光治療。對于存在彌漫性DME者，應進行抗VEGF藥物治療，推薦的流程圖在非增生型DR（NPDR）部分，應注意合并CI-DME時，不同視力患者的治療推薦流程。
3 NPDR合并DME治療手段從激光治療更新為首選抗VEGF藥物加載劑量治療
指南推薦，針對中心視力下降的CI-DME患者，在抗VEGF藥物的早期，強化負荷治療非常重要，應對這些患者采取4～5個月加載劑量的強化治療[5-6]。一旦患者視力恢復到85個字母及以上和CST降低至250 μm以下，可以進入按需治療的隨診期。對維持期采用定期給藥、按需給藥，還是治療并延長給藥的治療方案，尚未統一，暫未形成推薦意見。
針對抗VEGF藥物治療應答不良或無應答的DME患者，相較于繼續抗VEGF藥物治療，有條件推薦更換眼內注射糖皮質激素治療（弱推薦，低證據質量）。對于人工晶狀體眼或具有全身心血管病高危因素的DME患者，可考慮一線使用眼內注射糖皮質激素治療。
4 重度NPDR及不合并玻璃體積血、不合并牽拉性視網膜脫離的增生型DR（PDR）治療
對于重度NPDR及不合并玻璃體積血、不合并牽拉性視網膜脫離的PDR，2014年指南明確治療手段是激光；2022年指南中，對有視力下降者，相較于全視網膜激光光凝（PRP），有條件推薦單純抗VEGF藥物治療（弱推薦，低證據質量），臨床試驗推薦抗VEGF藥物治療，可在一定程度上改善DR嚴重程度評分（減輕出血點、微動脈瘤、滲出等病變），但在2年的隨訪中發現，抗VEGF藥物治療能一定程度上延緩無灌注區的進展，但無法逆轉無灌注區擴大的自然病程[7]。因此，在我國目前的國情下，PRP在控制DR、減少致盲上具有非常重要的作用，仍應作為重度NPDR和PDR患者，尤其是疾病進行性進展的患者臨床治療中的首要方法和“金標準”。
5 嚴重PDR圍手術期抗VEGF藥物使用
嚴重PDR是指進展型PDR，合并玻璃體積血、增生性纖維增生膜、視網膜前出血和牽拉性視網膜脫離。兩項薈萃分析提示，手術前抗VEGF藥物治療將有效減少手術時間和手術中出血量，降低醫源性視網膜裂孔和手術后玻璃體再積血的發生率[8-9]。一項Cochrane系統評價表明，手術前或手術中抗VEGF藥物治療將減少手術后玻璃體積血的風險[10]。玻璃體切割手術（PPV）聯合抗VEGF藥物治療相對于單純PPV治療，手術時長縮短。針對PPV適應證患者，相較于單純PPV，指南建議有條件推薦PPV聯合抗VEGF藥物治療。
6 OCT/OCTA對DR評估和治療隨診提供的影像學生物學標志
掃頻源OCT增強了圖像的分辨率，可提示多種與DME嚴重程度、對治療的反應和預后相關的特征性改變，如囊狀視網膜內積液（IRC）高度與DME患者視力轉歸相關[11]；位于內核層的IRC對抗VEGF藥物或糖皮質激素類藥物治療反應更為敏感[12-13]。SRF是血視網膜內外屏障破壞后出現的視網膜層間積液，伴有SRF的DME患者在抗VEGF藥物治療后可能會有更好的視力以及解剖學獲益[11, 14-15]。HRF是DME非常重要的預測性生物標志物，可作為DR/DME炎癥的生物學標志物，HRF的出現及數量的增加預示著DME對抗VEGF藥物治療的應答較差[12]。視網膜內層結構紊亂（DRIL）是指視網膜內叢狀層、內核層和外叢狀層不規則的結構紊亂，其形成與黃斑缺血密切相關[15-16]，DRIL的出現與DME患者視力預后差相關，而DRIL消退則是DME患者視力改善的良好指標[17-19]。OCT的這些標志物將有助于更好地認識疾病病理過程，幫助評判治療反應。
廣角OCTA對DR病變評估如微動脈瘤、無灌注區、視網膜內微血管異常、視網膜新生血管的特異性和靈敏度并不劣于FFA，且其視野更廣并可以更好地顯示視網膜層間異常，對于DR嚴重程度的判斷以及無創性更適合在初診和隨診時使用，其局限性是看不到血管滲漏，如果與OCT合用，滲漏引起的水腫也就一目了然。
以上是2022版指南在診療方面的主要更新點，治療流程圖也作了更改（圖1）。相信我國眼科醫生在DR的臨床治療方面將進入新的高點。
圖1
推薦的DR治療流程圖 DR：糖尿病視網膜病變；NPDR：非增生型DR；PDR：增生型DR；DME：糖尿病黃斑水腫；CSME：臨床有意義的黃斑水腫；CST：黃斑中心凹厚度；VEGF：血管內皮生長因子；PRP：全視網膜激光光凝。嚴重NPDR：合并4個象限出血、2個象限的靜脈“串珠樣”改變和1個象限的視網膜內血管異常；進展期PDR：PDR合并玻璃體積血或出現纖維血管增生、牽拉性視網膜脫離。組合：激光和抗VEGF藥物的組合或者激光和糖皮質激素的組合
很高興《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2022年）?基于循證醫學修訂》刊出，這一版是我國眼底病專委會（學組）指定的糖尿病視網膜病變（DR）臨床診療指南的第二版，第一版發表在2014年[1]。這十年，變化巨大，我國成為全球糖尿病患病人數第一大國，而糖尿病患者中DR的患病率上升至34.6%且尚未得到有效控制[2]。同時，DR評估技術的發展和治療手段的進步也突飛猛進。廣角熒光素眼底血管造影（FFA）、廣角光相干斷層掃描（OCT）、廣角OCT血管成像（OCTA）等提高了對DR的診斷和評估，特別是通過OCT識別的視網膜內液體、視網膜下液體（SRF）、視網膜強反射點（HRF）等為疾病嚴重程度、預后判斷、藥物反應等提供了客觀的生物影像學標志。不同類型抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物的出現使得糖尿病黃斑水腫（DME）的治療進入新的階段，十年來國內外這些藥物的臨床試驗結果為我們今天的指南更新提供了循證醫學的證據。新版指南還更新了我國DR的預防、篩查和患者教育等方面內容。這一版指南嚴格按照證據質量作為推薦意見強度的評價方法，并加注了循證標識，增強了指南的科學性和嚴謹性。在數據不夠強時由眼底病專家團隊在充分討論的基礎上達成一致。指南初稿形成之后，經過反復評閱、討論、修改再評閱，最終定稿并書面簽字。本指南在DR形成高危因素、篩查頻率和患者教育方面都提出了很好的指導意見。眼科臨床醫生應重點關注DR臨床診療方面的變化，現將2022年版對比2014年版DR指南在臨床診療方面的變化和更新作以下陳述。
1 DME分型的更新
分型（分類）往往服務于治療目的。在激光治療黃斑水腫的年代，1985年的國際分類強調了臨床有意義的黃斑水腫（CSME），這種類型的眼底圖像顯示不規則環形或三角形硬性滲出，中間有血管瘤（aneurism），光凝產生滲出的血管瘤和視網膜內異常血管可以使硬性滲出消退、水腫消失。近十余年DME的主要治療逐漸轉為抗VEGF藥物治療，分型也發生了相應變化。2003年，為增加和全科醫生的溝通，國際分類按照水腫距中心凹的位置將DME分為三類：（1）輕度DME：后極部存在部分視網膜增厚或硬性滲出，但遠離黃斑中心凹；（2）中度DME：視網膜增厚或硬性滲出接近黃斑中心凹但未累及中心凹；（3）重度DME：視網膜增厚和硬性滲出累及黃斑中心凹[3]。2017年，國際分類根據病變是否累及黃斑中心凹將DME分為兩類：（1）未累及黃斑中心凹的DME：黃斑視網膜增厚未累及中心凹直徑1 mm范圍內；（2）累及黃斑中心凹的DME（CI-DME）：黃斑視網膜增厚累及中心凹直徑1 mm范圍內。這種分類簡單易于普及，適合用于指導抗VEGF藥物治療。但是當存在CSME時，特別是對于不在中心凹部的血管瘤，激光仍然是有效的治療方法，可以一定程度減少注藥次數。因此，在激光治療方面仍保留CSME這一分類。
2 抗VEGF藥物治療適應證的選擇基于“視力”
對于基線視力好的患者出現DME是否需要治療？2019年美國DR臨床研究網絡組織和刊出的Protocol Ⅴ研究首次針對視力較高的CI-DME患者（視力在20/25以上）進行最佳治療方案的探索，共納入702例，隨機進入阿柏西普組（226例）、局灶/格柵激光組（240例）和觀察組（236例），2年隨訪期視力在20/20以上的比例分別為66%、71%和77%，觀察組和阿柏西普組之間差異有統計學意義（P=0.03）[4]。本指南確定，對于DME累及中心凹但視力≥0.8者，建議先觀察。如果存在CSME，可以進行局部光凝，觀察期間若視力下降＜5個字母或者黃斑中心凹厚度（CST）＜400 μm，可縮短隨診間期；如果視力0.7以下或者下降5～9個字母（國際標準視力表1～2行），需要評估水腫類型，存在CSME可以進行抗VEGF藥物和（或）激光治療。對于存在彌漫性DME者，應進行抗VEGF藥物治療，推薦的流程圖在非增生型DR（NPDR）部分，應注意合并CI-DME時，不同視力患者的治療推薦流程。
3 NPDR合并DME治療手段從激光治療更新為首選抗VEGF藥物加載劑量治療
指南推薦，針對中心視力下降的CI-DME患者，在抗VEGF藥物的早期，強化負荷治療非常重要，應對這些患者采取4～5個月加載劑量的強化治療[5-6]。一旦患者視力恢復到85個字母及以上和CST降低至250 μm以下，可以進入按需治療的隨診期。對維持期采用定期給藥、按需給藥，還是治療并延長給藥的治療方案，尚未統一，暫未形成推薦意見。
針對抗VEGF藥物治療應答不良或無應答的DME患者，相較于繼續抗VEGF藥物治療，有條件推薦更換眼內注射糖皮質激素治療（弱推薦，低證據質量）。對于人工晶狀體眼或具有全身心血管病高危因素的DME患者，可考慮一線使用眼內注射糖皮質激素治療。
4 重度NPDR及不合并玻璃體積血、不合并牽拉性視網膜脫離的增生型DR（PDR）治療
對于重度NPDR及不合并玻璃體積血、不合并牽拉性視網膜脫離的PDR，2014年指南明確治療手段是激光；2022年指南中，對有視力下降者，相較于全視網膜激光光凝（PRP），有條件推薦單純抗VEGF藥物治療（弱推薦，低證據質量），臨床試驗推薦抗VEGF藥物治療，可在一定程度上改善DR嚴重程度評分（減輕出血點、微動脈瘤、滲出等病變），但在2年的隨訪中發現，抗VEGF藥物治療能一定程度上延緩無灌注區的進展，但無法逆轉無灌注區擴大的自然病程[7]。因此，在我國目前的國情下，PRP在控制DR、減少致盲上具有非常重要的作用，仍應作為重度NPDR和PDR患者，尤其是疾病進行性進展的患者臨床治療中的首要方法和“金標準”。
5 嚴重PDR圍手術期抗VEGF藥物使用
嚴重PDR是指進展型PDR，合并玻璃體積血、增生性纖維增生膜、視網膜前出血和牽拉性視網膜脫離。兩項薈萃分析提示，手術前抗VEGF藥物治療將有效減少手術時間和手術中出血量，降低醫源性視網膜裂孔和手術后玻璃體再積血的發生率[8-9]。一項Cochrane系統評價表明，手術前或手術中抗VEGF藥物治療將減少手術后玻璃體積血的風險[10]。玻璃體切割手術（PPV）聯合抗VEGF藥物治療相對于單純PPV治療，手術時長縮短。針對PPV適應證患者，相較于單純PPV，指南建議有條件推薦PPV聯合抗VEGF藥物治療。
6 OCT/OCTA對DR評估和治療隨診提供的影像學生物學標志
掃頻源OCT增強了圖像的分辨率，可提示多種與DME嚴重程度、對治療的反應和預后相關的特征性改變，如囊狀視網膜內積液（IRC）高度與DME患者視力轉歸相關[11]；位于內核層的IRC對抗VEGF藥物或糖皮質激素類藥物治療反應更為敏感[12-13]。SRF是血視網膜內外屏障破壞后出現的視網膜層間積液，伴有SRF的DME患者在抗VEGF藥物治療后可能會有更好的視力以及解剖學獲益[11, 14-15]。HRF是DME非常重要的預測性生物標志物，可作為DR/DME炎癥的生物學標志物，HRF的出現及數量的增加預示著DME對抗VEGF藥物治療的應答較差[12]。視網膜內層結構紊亂（DRIL）是指視網膜內叢狀層、內核層和外叢狀層不規則的結構紊亂，其形成與黃斑缺血密切相關[15-16]，DRIL的出現與DME患者視力預后差相關，而DRIL消退則是DME患者視力改善的良好指標[17-19]。OCT的這些標志物將有助于更好地認識疾病病理過程，幫助評判治療反應。
廣角OCTA對DR病變評估如微動脈瘤、無灌注區、視網膜內微血管異常、視網膜新生血管的特異性和靈敏度并不劣于FFA，且其視野更廣并可以更好地顯示視網膜層間異常，對于DR嚴重程度的判斷以及無創性更適合在初診和隨診時使用，其局限性是看不到血管滲漏，如果與OCT合用，滲漏引起的水腫也就一目了然。
以上是2022版指南在診療方面的主要更新點，治療流程圖也作了更改（圖1）。相信我國眼科醫生在DR的臨床治療方面將進入新的高點。
圖1
推薦的DR治療流程圖 DR：糖尿病視網膜病變；NPDR：非增生型DR；PDR：增生型DR；DME：糖尿病黃斑水腫；CSME：臨床有意義的黃斑水腫；CST：黃斑中心凹厚度；VEGF：血管內皮生長因子；PRP：全視網膜激光光凝。嚴重NPDR：合并4個象限出血、2個象限的靜脈“串珠樣”改變和1個象限的視網膜內血管異常；進展期PDR：PDR合并玻璃體積血或出現纖維血管增生、牽拉性視網膜脫離。組合：激光和抗VEGF藥物的組合或者激光和糖皮質激素的組合
