引用本文： 曾巧珠, 姚昱歐, 涂書, 趙明威. 中心性漿液性脈絡膜視網膜病變黃斑下液與脈絡膜血流變化的相關性研究. 中華眼底病雜志, 2023, 39(4): 297-306. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230208-00051 復制
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）是代表性的肥厚性脈絡膜譜系疾病之一，伴或不伴視網膜色素上皮（RPE）脫離，RPE功能障礙既往被認為是CSC發病的主要機制之一[1]。既往通過吲哚青綠血管造影（ICGA）揭示了脈絡膜中大血管擴張、毛細血管淤血、通透性增加、RPE滲漏等表現，脈絡膜血管異常被認為是CSC的重要原因[2-5]。而近期有學者提出渦靜脈淤血是CSC發生的重要機制，包括上下渦靜脈吻合和渦靜脈不對稱分布等[6-8]。有研究者利用普通或超廣角（UWF）掃頻源光相干斷層掃描血管成像（SS-OCTA）對CSC患者和健康人脈絡膜血流進行量化研究[9-11]。UWF SS-OCTA涉及渦靜脈壺腹，可更好地了解CSC的病理生理機制。然而，黃斑下液（SMF）吸收前后的CSC脈絡膜血流變化和渦靜脈分布情況鮮見報道。為進一步深化對CSC形成和發病機制的理解，闡明CSC的SS-OCTA影像學指標和SMF吸收的關系，本研究比較了一組CSC患眼SMF完全吸收前后的脈絡膜血流和渦靜脈血流的變化，以期探索脈絡膜血管和血流改變在CSC中的病理生理機制。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會審核（批準號：2022PHB164-001）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2021年8月1日至2023年3月1日于北京大學人民醫院眼科中心檢查確診的CSC患者29例31只眼納入本研究。納入標準：（1）頻域光相干斷層掃描（SD-OCT）或掃頻源OCT（SS-OCT）檢查提示累及黃斑的視網膜下液（SRF），伴或不伴RPE脫離；（2） 熒光素眼底血管造影（FFA） 提示活動性滲漏；（3）ICGA可見異常擴張的脈絡膜血管；（4）既往未行任何治療；（5）隨訪資料完整。排除標準：（1）與SRF相關的任何其他眼部疾病，如脈絡膜新生血管、息肉樣脈絡膜血管病變、糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、Coats病等；（2）等效球鏡度（SE）＜－6 D，或＞+3 D；（3）任何可能影響成像質量的疾病，如白內障、高度近視或眼球震顫等；（4）OCT或OCTA質量＜7；（5）嚴重全身系統疾病，如肝腎功能障礙、不穩定心臟病等；（6）妊娠；（7）任何原因導致無法完成圖像采集。符合以上任意一項即予以排除。納入年齡和性別與CSC患者匹配的健康對照者31例31只眼，用以評估渦靜脈不對稱在健康人中的比例。其中，24例健康對照者（24只眼）進行兩次UWF SS-OCT檢查；額外55例CSC患者（55只眼）進行UWF SS-OCT和OCT增強深度成像（EDI-OCT）檢查。測量所有受檢眼的中心凹下脈絡膜厚度（SFCT），用于評估機器的重復性和可靠性。
29例CSC患者（31只眼）均行最佳矯正視力（BCVA）、醫學驗光、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼壓、FFA、ICGA、SD-OCT、SS-OCT檢查以及眼軸長度（AL）測量。采用國際標準視力表行BCVA檢查，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。屈光度數以SE表示，SE=球鏡+1/2柱鏡。采用德國Carl Zeiss公司FF 450plus眼底照相機行FFA檢查；采用德國Heidelberg公司Spectralis HRA OCT行ICGA檢查。
31例健康對照者（31只眼）和29例CSC患者（31只眼）年齡、性別、AL和SE比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
健康對照者與CSC患者基線資料比較
采用圖湃（北京）醫療科技有限公司BM400K BMizar行黃斑區SS-OCT、SS-OCTA檢查。波長1 060 nm，掃描速率1 536 A掃描×1 280 B掃描，掃描深度6 mm，掃描范圍24 mm×20 mm，120°視場，同時開啟設備自帶圖像追蹤功能。利用人工智能（AI）技術輔助分層算法，將視網膜和脈絡膜分為表層視網膜、深層視網膜、脈絡膜中大血管層、脈絡膜毛細血管層（圖1）。脈絡膜中大血管層定義為脈絡膜-鞏膜交界面至Bruch膜（BM）下方29 μm之間的層次；脈絡膜毛細血管層定義為BM至BM下方29 μm之間的層次（圖2）。使用修正的Littmann公式（Bennett程序）校正AL相關放大率，統一參與者之間測量范圍。AI技術輔助分層后，觀察者可手動調整分層線以獲得最清晰圖像。設備自帶軟件記錄顳上、上方、鼻上、顳側、中心凹區、鼻側、顳下、下方、鼻下共9個分區的脈絡膜厚度（CT）、脈絡膜毛細血管層血流密度、脈絡膜中大血管層血流密度、三維脈絡膜血管指數（CVI）、單位面積（每1 mm2）平均脈絡膜血管體積（mCVV）、單位面積（每1 mm2）平均脈絡膜基質體積（mCSV）以及脈絡膜毛細血管層信號缺失灶比例（FV%）。血流密度：血流像素面積與目標區域總面積的比值；CVI：脈絡膜血管管腔體積與脈絡膜血管及基質總體積的比值；mCVV：單位面積脈絡膜中大血管層血管體積與該區域面積的比值；mCSV：單位面積脈絡膜中大血管層基質體積與該區域面積的比值；FV%為脈絡膜毛細血管層強反射血流信號內弱反射（“暗點”）空間所占區域總面積的比例，將表層視網膜層進行mask轉換，將脈絡膜毛細血管層轉換為8-bit圖片并進行偽彩反轉（invert LUT），使用Phansalkar程序（r=15）自動調整局部閾值。FV面積為調整閾值后的脈絡膜毛細血管層的白色像素面積減去視網膜層的mask轉換面積，具體公式如下。
圖1
視網膜、脈絡膜分層示意圖 1A示表層視網膜；1B示深層視網膜；1C示脈絡膜毛細血管層；1D示脈絡膜中大血管層
圖2
視網膜、脈絡膜光相干斷層掃描分層示意圖
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上下渦靜脈吻合、渦靜脈不對稱分布由兩名經驗豐富的眼底專家進行診斷。上下渦靜脈吻合：橫斷面（en face）OCT、ICGA可見渦靜脈擴張、脈絡膜血管通透性過高以及上下渦靜脈之間解剖和功能吻合，吻合血管在水平分水嶺區連接上下渦靜脈；渦靜脈不對稱分布：en face OCT可見脈絡膜中大血管層上下不對稱擴張的渦靜脈（圖3）。
圖3
渦靜脈吻合以及不對稱分布示意圖 3A示中心性漿液性脈絡膜視網膜病變患眼；3B示正常眼
患者首診后根據病情決定激光光凝治療或密切隨訪觀察。31只眼中，隨訪觀察、激光光凝治療分別為11、20只眼。激光治療組和隨訪觀察組患者年齡、性別、病程、AL、SE比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。所有患者每月隨訪至少1次，采用治療前相同設備與方法行相關檢查。記錄患者首診及末次隨訪時間。根據末次隨訪時SMF是否完全吸收，將患眼分為完全吸收組和非完全吸收組，分別為14、17只眼。完全吸收組標準為OCT顯示SMF全部吸收，視網膜形態結構恢復正常；FFA未見明顯熒光素滲漏。兩組患者年齡、性別構成比、logMAR BCVA、眼壓、AL、SE、病程、SMF高度、光凝治療眼數、隨訪時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
完全吸收組和非完全吸收組患者基線資料比較
采用Stata/SE15.0軟件行統計學分析。呈正態分布的計量資料以均數±標準差（
）表示；非正態分布的計量資料以中位數（四分位間距）[（M（QL，QU）]表示。采用組內相關系數及其95%可信區間（CI）、Bland-Altman圖評估UWF SS-OCT的重復性與可靠性。完全吸收組、非完全吸收組之間比較，連續變量采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney檢驗，分類變量采用χ2檢驗或Fisher檢驗；基線與末次隨訪時各指標比較，連續變量采用配對樣本t檢驗或Wilcoxon符號秩檢驗，分類變量采用McNemar配對χ2檢驗。基于向前逐步回歸，使用單因素和多因素logistic回歸分析（單因素分析中P＜0.05的指標進入多因素分析）評估SMF完全吸收的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
健康對照者和CSC患者渦靜脈不對稱百分比分別為32.3%、90.3%；兩者比較，差異有統計學意義（t=22.000，P＜0.001）。行2次UWF SS-OCT檢查的24例健康對照者（24只眼），其前后測量的SFCT分別為（266.0±46.3）、（266.0±46.2）μm，組內相關系數為0.999，95%CI為0.997～0.999（P＜0.001）；即UWF SS-OCT具有良好的重復性。額外的55例CSC患者（55只眼）均順利完成EDI-OCT檢查，EDI-OCT和UWF SS-OCT測量的SFCT分別為（374.9±115.7）、（383.7±117.7）μm，組內相關系數為0.990，95%CI為0.976～0.995（P＜0.001）；即UWF SS-OCT具有良好可靠性（圖4）。
圖4
超廣角掃頻源光相干斷層掃描可重復性和可靠性分析Bland-Altman圖 4A示可重復性；4B示可靠性
完全吸收組患眼渦靜脈吻合百分比低于非完全吸收組，差異有統計學意義（χ2=0.620，P=0.020）（表3）。非完全吸收組患眼顳上區域CT（Z=2.859，P=0.004）、mCVV（t=2.514，P=0.018）、mCSV（Z=2.958，P=0.003）顯著高于完全吸收組，差異均有統計學意義；其余區域差異均無統計學意義（P＞0.05）。不同區域脈絡膜中大血管層血流密度、脈絡膜毛細血管層血流密度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。完全吸收組、非完全吸收組患眼脈絡膜毛細血管層FV%分別為13.3%（12.3%，14.1%）、13.1%（12.8%，14.0%）；兩組比較，差異無統計學意義（Z=0.388，P=0.698）（圖5）。
表3
完全吸收組和非完全吸收組患眼基線RPE改變、渦靜脈狀態、CT及位置比較
圖5
完全吸收組和非完全吸收組患眼基線不同區域脈絡膜中大血管層血流密度、脈絡膜毛細血管層血流密度、脈絡膜厚度（CT）、三維脈絡膜血管指數（CVI）、單位面積平均脈絡膜血管體積（mCVV）、單位面積平均脈絡膜基質體積（mCSV）比較（n=14、17） 5A示脈絡膜中大血管層血流密度；5B示脈絡膜毛細血管層血流密度；5C示CT；5D示CVI；5E示mCVV；5F示mCSV。*P＜0.05
末次隨訪時，完全吸收組患眼logMAR BCVA為0（0.0，0.1）；渦靜脈不對稱6只眼（42.9%，6/14），渦靜脈吻合7只眼（50.0%，7/14）。與基線時比較，BCVA顯著提高（Z=－2.895），渦靜脈不對稱百分比（χ2=6.000）顯著下降，差異有統計學意義（P=0.004、0.014）；渦靜脈吻合百分比比較，差異無統計學意義（χ2=0.000，P=1.000）。脈絡膜中大血管血流密度：與基線時比較，顳上（Z=－2.555，P=0.011）、鼻上（Z=－2.764，P=0.006）、中心凹（Z=－2.138，P=0.033）、鼻側（t=－2.852，P=0.014）、顳下（Z=－2.237，P=0.025）、下方（t=－2.296，P=0.039）、鼻下（t=－2.663，P=0.020）區域顯著降低，差異均有統計學意義；上方（Z=0.032，P=0.974）和顳側（Z=－1.824，P=0.068）差異無統計學意義（圖6）。脈絡膜毛細血管層血流密度：與基線時比較，除了中心凹區域降低（Z=－2.092，P=0.036），各區域血流密度差異均無統計學意義（Z=－0.833、t=－1.000、t=－1.605、t=－1.557、t=－1.989、t=0.738、t=0.000、Z=－0.383，P=0.405、0.336、0.133、0.144、0.068、0.474、1.000、0.702）。FV%為（12.6±1.3）%，較基線時顯著降低，差異有統計學意義（t=－2.939，P=0.012）。與基線時比較，顳上、鼻上、顳側、中心凹、鼻側、顳下、鼻下區域CVI（t=－4.125、t=－3.247、Z=－3.213、t=－2.994、t=－3.417、t=－3.733、t=－3.795，P=0.001、0.006、0.001、0.010、0.005、0.003、0.002）、9個分區mCVV（t=－2.959、t=－2.537、t=－2.235、t=－3.260、t=－3.022、t=－2.796、t=－2.747、Z=－2.107、t=－2.935，P=0.011、0.025、0.044、0.006、0.010、0.015、0.017、0.035、0.012）均顯著降低，差異有統計學意義；顳上、鼻上、顳側、鼻側、顳下、鼻下區域mCSV則有所升高，差異有統計學意義（Z=2.417、t=3.806、Z=3.140、t=3.490、Z=2.858、Z=2.400，P=0.016、0.002、0.002、0.004、0.004、0.032）。與基線時比較，除了中心凹CT顯著降低（t=－2.332，P=0.036），其余區域CT差異無統計學意義（t=－0.906、t=－1.877、t=－0.600、t=－0.350、t=－1.037、t=－1.223、Z=－1.664、t=－0.647，P=0.381、0.083、0.559、0.732、0.319、0.243、0.096、0.529）。SFCT為（338.5±101.0）μm，較基線時顯著降低，差異有統計學意義（t=－3.001，P=0.010）。最厚脈絡膜所在位置中心凹、中心凹以外區域分別為5（35.7%，5/14）、9（64.3%，9/14）只眼；與基線時比較，差異無統計學意義（χ2=0.330，P=0.564）（圖6）。
圖6
完全吸收組患眼基線與末次隨訪時不同區域脈絡膜中大血管層血流密度、脈絡膜毛細血管層血流密度、脈絡膜厚度（CT）、三維脈絡膜血管指數（CVI）、單位面積平均脈絡膜血管體積（mCVV）、單位面積平均脈絡膜基質體積（mCSV）比較（n=14） 6A示脈絡膜中大血管層血流密度；6B示脈絡膜毛細血管層血流密度；6C示CT；6D示CVI；6E示mCVV；6F示mCSV。*P＜0.05
末次隨訪時，非完全吸收組患眼SMF高度為（212.5±80.5）μm；logMAR BCVA為0.300±0.320；渦靜脈不對稱10只眼（58.8%，10/17），渦靜脈吻合15只眼（88.2%，15/17）。與基線時比較，SMF高度顯著下降（t=－3.308，P=0.004），渦靜脈不對稱百分比有所降低（χ2=6.000，P=0.014），差異有統計學意義；BCVA提高不顯著（t=－2.100，P=0.054），渦靜脈吻合百分比無變化（χ2=0.000，P=1.000），差異均無統計學意義。脈絡膜中大血管血流密度：與基線時比較，顳上（Z=－2.236，P=0.025）、顳側（Z=－2.582，P=0.010）、顳下（t=－3.019，P=0.008）、鼻下（t=－2.219，P=0.041）區域顯著降低，差異均有統計學意義；上方（Z=1.330, P=0.183）、鼻上（t=－0.891，P=0.386）、中心凹（Z=－0.208，P=0.835）、鼻側（Z=－1.704，P=0.088）和下方（Z=－0.181，P=0.856）差異無統計學意義。脈絡膜毛細血管層血流密度：與基線時比較，各區域血流密度差異均無統計學意義（t=－0.792、t=－0.728、t=－0.728、Z=－0.587、t=－0.779、t=0.489、t=1.428、t=1.273、t=0.735，P=0.440、0.477、0.477、0.557、0.448、0.632、0.173、0.221、0.473）。FV%為13.09%（12.15%，13.45%），較基線時13.11%（12.78%，13.95%）顯著降低（Z=－1.977，P=0.048）。與基線時比較，顳上、鼻上、顳側、中心凹、鼻側、顳下、鼻下區域CVI（t=－3.126、－2.451、－3.268、－3.881、－2.375、－2.979、－2.602，P=0.007、0.026、0.005、0.001、0.030、0.009、0.019）、顳上、顳側、中心凹、鼻下區域mCVV（t=－2.294、t=－3.045、Z=－2.487、t=－2.324，P=0.036、0.008、0.013、0.034）均顯著降低，差異有統計學意義；上方、鼻上、顳側、顳下區域mCSV則有所升高，差異有統計學意義（t=2.990、t=3.051、Z=2.463、t=2.854，P=0.009、0.008、0.014、0.012）。與基線時比較，上方區域CT顯著升高（t=2.272，P=0.037），其余區域CT差異無統計學意義（Z=－0.095、t=1.155、t=0.727、t=－0.905、t=0.202、t=0.984、t=－0.199、t=0.672，P=0.925、0.265、0.478、0.379、0.843、0.340、0.845、0.511）。SFCT較基線無顯著變化，差異無統計學意義（Z=0.426，P=0.670）。最厚脈絡膜所在位置中心凹、中心凹以外區域分別為9（52.9%，9/17）、8（47.1%，8/17）只眼；與基線時比較，差異無統計學意義（χ2=2.000，P=0.157）（圖7）。
圖7
非完全吸收組患眼基線與末次隨訪時不同區域脈絡膜中大血管層血流密度、脈絡膜毛細血管層血流密度、脈絡膜厚度（CT）、三維脈絡膜血管指數（CVI）、單位面積平均脈絡膜血管體積（mCVV）、單位面積平均脈絡膜基質體積（mCSV）比較（n=17） 7A示脈絡膜中大血管層血流密度；7B示脈絡膜毛細血管層血流密度；7C示CT；7D示CVI；7E示mCVV；7F示mCSV。*P＜0.05
對比激光治療組和隨訪觀察組患眼基線和末次隨訪時血流變化量，激光治療組鼻下區域脈絡膜中大血管層血流密度減少程度顯著高于隨訪觀察組（Z=2.174，P=0.030），鼻上（Z=－2.068，P=0.039）、鼻側（Z=－2.647，P=0.008）和鼻下（Z=－2.851，P=0.004）區域mCSV升高程度顯著高于隨訪觀察組。對比完全吸收組和非完全吸收組患眼基線和末次隨訪時血流變化量，完全吸收組下方區域脈絡膜中大血管層血流密度（Z=2.285，P=0.022）、上方區域脈絡膜厚度（Z=2.760，P=0.006）和上方區域mCVV（Z=2.174，P=0.030）減少程度顯著高于非完全吸收組。
Logistic回歸分析結果顯示，基線時較高的顳上區域CT是影響SMF完全吸收的獨立危險因素（P＜0.05）（表4）。
表4
影響SMF完全吸收的相關性分析
3 討論
本研究報告了CSC患眼SMF與脈絡膜血流狀態的關系，完全吸收組的主要變化包括脈絡膜中大血管層的血管和血流成分顯著減少，而非完全吸收組在脈絡膜中大血管層血管和血流成分減少的同時，上方區域CT反而高于基線。此外，基線顳上區域CT是影響SMF吸收的獨立危險因素。
CSC重要發病機制之一是脈絡膜中大血管擴張[12-13]。近年有研究提出渦靜脈淤血是CSC發生的重要機制，包括上下渦靜脈吻合和渦靜脈不對稱分布等[6-8]。既往研究常使用CT評估光動力療法或激光光凝治療前后CT的變化[14]，而單獨使用厚度指標并不足以展示CSC的血流或血管形態變化。目前尚無研究報道SMF吸收前后的超廣角CVI等脈絡膜指標的變化。在驗證了機器的良好重復性后，本研究首次利用超廣角三維CVI、mCVV和mCSV，更真實、更大范圍地展現肥厚性脈絡膜譜系疾病的解剖細節。
完全吸收組患眼SMF完全吸收后渦靜脈不對稱百分比有所下降，渦靜脈引流區域的脈絡膜中大血管層血流密度、CVI、mCVV降低，mCSV升高。SMF完全吸收前后的OCTA和OCT變化鮮有描述。Li等[15]發現SRF完全吸收和非完全吸收的SFCT變化無明顯差異。而與本研究結果類似，Kaderli等[16]發現治療后SRF顯著下降患眼的CVI明顯降低。研究表明，33%的正常人可能具有渦靜脈不對稱分布[17]。在本研究中，健康人和CSC的渦靜脈不對稱百分比分別為32.3%和90.3%。據此我們推測，SMF完全吸收后，CSC的整體脈絡膜淤血狀態得以改善，同時渦靜脈不對稱的可逆性改變可能在其中發揮了一定作用。
本研究結果顯示，SMF完全吸收前后中心凹區域脈絡膜毛細血管層血流密度顯著降低，且FV%顯著下降，與既往治療相關研究的結果不完全相同[16, 18-19]。本研究推測CSC靜脈超負荷可以導致脈絡膜靜脈和脈絡膜毛細血管以及渦靜脈均出現過載，從而出現脈絡膜毛細血管淤血、缺血，渦靜脈吻合[20]。脈絡膜毛細血管的淤血表現為OCTA中血流密度的升高，隨著SMF吸收，脈絡膜毛細血管淤血和缺血得以改善，從而血流密度降低、FV%下降。本研究觀察到整體缺血的改善和中心凹區域淤血的改善。另外，盡管SMF可能造成血流密度的判斷偏倚，Reich等[21]即發現SMF不存在時，CSC的脈絡膜毛細血管層血流信號仍可下降，但的確存在脈絡膜毛細血管缺血，SMF是脈絡膜毛細血管層OCTA分析的重要偽影源，通過使用SS-OCTA可以減輕其影響[22]。
相比于完全吸收組，非完全吸收組患眼脈絡膜血流變化區域較局限。此外，非完全吸收組患眼在脈絡膜中大血管層血管和血流成分減少的同時，在上方區域，CT反而顯著高于基線，且mCVV和CVI高于基線，盡管后兩者統計學差異不顯著。由此推測在SMF吸收過程中，CSC的上方渦靜脈引流區域可能出現代償性引流增多、脈絡膜增厚。另外，Funatsu等[23]發現，在上方渦靜脈優勢型CSC中，血流流向與重力方向相反，過量的液體容易向下積聚在黃斑處。因此，非完全吸收組患眼的上方區域脈絡膜增厚也可能因為此處血流受重力影響排出較慢。
本研究結果顯示，基線較厚的顳上區域CT是獨立影響SMF吸收的危險因素。Borrelli等[24]發現基線時的OCT參數是3個月時SRF完全消退的獨立重要預測因素，包括較厚的脈絡膜、較小的SRF最大直徑、較低數量的漿液性RPE脫離、較少的視網膜內強反射灶數量，作者認為CT越厚，對螺內酯的反應效果越好，從而對液體吸收越有利。而本研究推測顳上區域CT越厚，病情程度越重，隨之對SMF的吸收越不利。同時，基線顳上區域脈絡膜較厚可能影響SMF吸收過程中的上方引流區域的代償或排出功能。未來仍需開展更大樣本量和更長隨訪時間的研究，以發現更多和CSC預后相關的OCT/OCTA指標，為上述猜想提供更多證據支持。
此外，本研究發現激光治療組患眼的鼻下區域中大血管層血流密度減少程度顯著高于隨訪觀察組，鼻上、鼻側和鼻下區域mCSV升高程度顯著高于隨訪觀察組。同時，完全吸收組患眼的下方區域脈絡膜中大血管層血流密度、上方區域CT和上方區域mCVV減少程度顯著高于非完全吸收組。這表明激光治療有可能對局部區域血流造成影響，但不排除SMF吸收前后本身血流變化的影響，仍需未來大樣本的前瞻性對照性臨床研究加以證實。
由于本研究納入的患者數量較少，研究時限較短，可能導致結果存在偏倚，因此仍需大樣本量、多中心研究證實SMF吸收前后的脈絡膜血流變化。但本研究率先評估了SMF吸收前后的脈絡膜血流變化和渦靜脈分布改變，為渦靜脈淤血在CSC發病和渦靜脈引流在CSC緩解中的作用提供了猜想，對于進一步理解CSC的發病機制具有重要意義。
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）是代表性的肥厚性脈絡膜譜系疾病之一，伴或不伴視網膜色素上皮（RPE）脫離，RPE功能障礙既往被認為是CSC發病的主要機制之一[1]。既往通過吲哚青綠血管造影（ICGA）揭示了脈絡膜中大血管擴張、毛細血管淤血、通透性增加、RPE滲漏等表現，脈絡膜血管異常被認為是CSC的重要原因[2-5]。而近期有學者提出渦靜脈淤血是CSC發生的重要機制，包括上下渦靜脈吻合和渦靜脈不對稱分布等[6-8]。有研究者利用普通或超廣角（UWF）掃頻源光相干斷層掃描血管成像（SS-OCTA）對CSC患者和健康人脈絡膜血流進行量化研究[9-11]。UWF SS-OCTA涉及渦靜脈壺腹，可更好地了解CSC的病理生理機制。然而，黃斑下液（SMF）吸收前后的CSC脈絡膜血流變化和渦靜脈分布情況鮮見報道。為進一步深化對CSC形成和發病機制的理解，闡明CSC的SS-OCTA影像學指標和SMF吸收的關系，本研究比較了一組CSC患眼SMF完全吸收前后的脈絡膜血流和渦靜脈血流的變化，以期探索脈絡膜血管和血流改變在CSC中的病理生理機制。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會審核（批準號：2022PHB164-001）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2021年8月1日至2023年3月1日于北京大學人民醫院眼科中心檢查確診的CSC患者29例31只眼納入本研究。納入標準：（1）頻域光相干斷層掃描（SD-OCT）或掃頻源OCT（SS-OCT）檢查提示累及黃斑的視網膜下液（SRF），伴或不伴RPE脫離；（2） 熒光素眼底血管造影（FFA） 提示活動性滲漏；（3）ICGA可見異常擴張的脈絡膜血管；（4）既往未行任何治療；（5）隨訪資料完整。排除標準：（1）與SRF相關的任何其他眼部疾病，如脈絡膜新生血管、息肉樣脈絡膜血管病變、糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、Coats病等；（2）等效球鏡度（SE）＜－6 D，或＞+3 D；（3）任何可能影響成像質量的疾病，如白內障、高度近視或眼球震顫等；（4）OCT或OCTA質量＜7；（5）嚴重全身系統疾病，如肝腎功能障礙、不穩定心臟病等；（6）妊娠；（7）任何原因導致無法完成圖像采集。符合以上任意一項即予以排除。納入年齡和性別與CSC患者匹配的健康對照者31例31只眼，用以評估渦靜脈不對稱在健康人中的比例。其中，24例健康對照者（24只眼）進行兩次UWF SS-OCT檢查；額外55例CSC患者（55只眼）進行UWF SS-OCT和OCT增強深度成像（EDI-OCT）檢查。測量所有受檢眼的中心凹下脈絡膜厚度（SFCT），用于評估機器的重復性和可靠性。
29例CSC患者（31只眼）均行最佳矯正視力（BCVA）、醫學驗光、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼壓、FFA、ICGA、SD-OCT、SS-OCT檢查以及眼軸長度（AL）測量。采用國際標準視力表行BCVA檢查，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。屈光度數以SE表示，SE=球鏡+1/2柱鏡。采用德國Carl Zeiss公司FF 450plus眼底照相機行FFA檢查；采用德國Heidelberg公司Spectralis HRA OCT行ICGA檢查。
31例健康對照者（31只眼）和29例CSC患者（31只眼）年齡、性別、AL和SE比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
健康對照者與CSC患者基線資料比較
采用圖湃（北京）醫療科技有限公司BM400K BMizar行黃斑區SS-OCT、SS-OCTA檢查。波長1 060 nm，掃描速率1 536 A掃描×1 280 B掃描，掃描深度6 mm，掃描范圍24 mm×20 mm，120°視場，同時開啟設備自帶圖像追蹤功能。利用人工智能（AI）技術輔助分層算法，將視網膜和脈絡膜分為表層視網膜、深層視網膜、脈絡膜中大血管層、脈絡膜毛細血管層（圖1）。脈絡膜中大血管層定義為脈絡膜-鞏膜交界面至Bruch膜（BM）下方29 μm之間的層次；脈絡膜毛細血管層定義為BM至BM下方29 μm之間的層次（圖2）。使用修正的Littmann公式（Bennett程序）校正AL相關放大率，統一參與者之間測量范圍。AI技術輔助分層后，觀察者可手動調整分層線以獲得最清晰圖像。設備自帶軟件記錄顳上、上方、鼻上、顳側、中心凹區、鼻側、顳下、下方、鼻下共9個分區的脈絡膜厚度（CT）、脈絡膜毛細血管層血流密度、脈絡膜中大血管層血流密度、三維脈絡膜血管指數（CVI）、單位面積（每1 mm2）平均脈絡膜血管體積（mCVV）、單位面積（每1 mm2）平均脈絡膜基質體積（mCSV）以及脈絡膜毛細血管層信號缺失灶比例（FV%）。血流密度：血流像素面積與目標區域總面積的比值；CVI：脈絡膜血管管腔體積與脈絡膜血管及基質總體積的比值；mCVV：單位面積脈絡膜中大血管層血管體積與該區域面積的比值；mCSV：單位面積脈絡膜中大血管層基質體積與該區域面積的比值；FV%為脈絡膜毛細血管層強反射血流信號內弱反射（“暗點”）空間所占區域總面積的比例，將表層視網膜層進行mask轉換，將脈絡膜毛細血管層轉換為8-bit圖片并進行偽彩反轉（invert LUT），使用Phansalkar程序（r=15）自動調整局部閾值。FV面積為調整閾值后的脈絡膜毛細血管層的白色像素面積減去視網膜層的mask轉換面積，具體公式如下。
圖1
視網膜、脈絡膜分層示意圖 1A示表層視網膜；1B示深層視網膜；1C示脈絡膜毛細血管層；1D示脈絡膜中大血管層
圖2
視網膜、脈絡膜光相干斷層掃描分層示意圖
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上下渦靜脈吻合、渦靜脈不對稱分布由兩名經驗豐富的眼底專家進行診斷。上下渦靜脈吻合：橫斷面（en face）OCT、ICGA可見渦靜脈擴張、脈絡膜血管通透性過高以及上下渦靜脈之間解剖和功能吻合，吻合血管在水平分水嶺區連接上下渦靜脈；渦靜脈不對稱分布：en face OCT可見脈絡膜中大血管層上下不對稱擴張的渦靜脈（圖3）。
圖3
渦靜脈吻合以及不對稱分布示意圖 3A示中心性漿液性脈絡膜視網膜病變患眼；3B示正常眼
患者首診后根據病情決定激光光凝治療或密切隨訪觀察。31只眼中，隨訪觀察、激光光凝治療分別為11、20只眼。激光治療組和隨訪觀察組患者年齡、性別、病程、AL、SE比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。所有患者每月隨訪至少1次，采用治療前相同設備與方法行相關檢查。記錄患者首診及末次隨訪時間。根據末次隨訪時SMF是否完全吸收，將患眼分為完全吸收組和非完全吸收組，分別為14、17只眼。完全吸收組標準為OCT顯示SMF全部吸收，視網膜形態結構恢復正常；FFA未見明顯熒光素滲漏。兩組患者年齡、性別構成比、logMAR BCVA、眼壓、AL、SE、病程、SMF高度、光凝治療眼數、隨訪時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
完全吸收組和非完全吸收組患者基線資料比較
采用Stata/SE15.0軟件行統計學分析。呈正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示；非正態分布的計量資料以中位數（四分位間距）[（M（QL，QU）]表示。采用組內相關系數及其95%可信區間（CI）、Bland-Altman圖評估UWF SS-OCT的重復性與可靠性。完全吸收組、非完全吸收組之間比較，連續變量采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney檢驗，分類變量采用χ2檢驗或Fisher檢驗；基線與末次隨訪時各指標比較，連續變量采用配對樣本t檢驗或Wilcoxon符號秩檢驗，分類變量采用McNemar配對χ2檢驗。基于向前逐步回歸，使用單因素和多因素logistic回歸分析（單因素分析中P＜0.05的指標進入多因素分析）評估SMF完全吸收的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
健康對照者和CSC患者渦靜脈不對稱百分比分別為32.3%、90.3%；兩者比較，差異有統計學意義（t=22.000，P＜0.001）。行2次UWF SS-OCT檢查的24例健康對照者（24只眼），其前后測量的SFCT分別為（266.0±46.3）、（266.0±46.2）μm，組內相關系數為0.999，95%CI為0.997～0.999（P＜0.001）；即UWF SS-OCT具有良好的重復性。額外的55例CSC患者（55只眼）均順利完成EDI-OCT檢查，EDI-OCT和UWF SS-OCT測量的SFCT分別為（374.9±115.7）、（383.7±117.7）μm，組內相關系數為0.990，95%CI為0.976～0.995（P＜0.001）；即UWF SS-OCT具有良好可靠性（圖4）。
圖4
超廣角掃頻源光相干斷層掃描可重復性和可靠性分析Bland-Altman圖 4A示可重復性；4B示可靠性
完全吸收組患眼渦靜脈吻合百分比低于非完全吸收組，差異有統計學意義（χ2=0.620，P=0.020）（表3）。非完全吸收組患眼顳上區域CT（Z=2.859，P=0.004）、mCVV（t=2.514，P=0.018）、mCSV（Z=2.958，P=0.003）顯著高于完全吸收組，差異均有統計學意義；其余區域差異均無統計學意義（P＞0.05）。不同區域脈絡膜中大血管層血流密度、脈絡膜毛細血管層血流密度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。完全吸收組、非完全吸收組患眼脈絡膜毛細血管層FV%分別為13.3%（12.3%，14.1%）、13.1%（12.8%，14.0%）；兩組比較，差異無統計學意義（Z=0.388，P=0.698）（圖5）。
表3
完全吸收組和非完全吸收組患眼基線RPE改變、渦靜脈狀態、CT及位置比較
圖5
完全吸收組和非完全吸收組患眼基線不同區域脈絡膜中大血管層血流密度、脈絡膜毛細血管層血流密度、脈絡膜厚度（CT）、三維脈絡膜血管指數（CVI）、單位面積平均脈絡膜血管體積（mCVV）、單位面積平均脈絡膜基質體積（mCSV）比較（n=14、17） 5A示脈絡膜中大血管層血流密度；5B示脈絡膜毛細血管層血流密度；5C示CT；5D示CVI；5E示mCVV；5F示mCSV。*P＜0.05
末次隨訪時，完全吸收組患眼logMAR BCVA為0（0.0，0.1）；渦靜脈不對稱6只眼（42.9%，6/14），渦靜脈吻合7只眼（50.0%，7/14）。與基線時比較，BCVA顯著提高（Z=－2.895），渦靜脈不對稱百分比（χ2=6.000）顯著下降，差異有統計學意義（P=0.004、0.014）；渦靜脈吻合百分比比較，差異無統計學意義（χ2=0.000，P=1.000）。脈絡膜中大血管血流密度：與基線時比較，顳上（Z=－2.555，P=0.011）、鼻上（Z=－2.764，P=0.006）、中心凹（Z=－2.138，P=0.033）、鼻側（t=－2.852，P=0.014）、顳下（Z=－2.237，P=0.025）、下方（t=－2.296，P=0.039）、鼻下（t=－2.663，P=0.020）區域顯著降低，差異均有統計學意義；上方（Z=0.032，P=0.974）和顳側（Z=－1.824，P=0.068）差異無統計學意義（圖6）。脈絡膜毛細血管層血流密度：與基線時比較，除了中心凹區域降低（Z=－2.092，P=0.036），各區域血流密度差異均無統計學意義（Z=－0.833、t=－1.000、t=－1.605、t=－1.557、t=－1.989、t=0.738、t=0.000、Z=－0.383，P=0.405、0.336、0.133、0.144、0.068、0.474、1.000、0.702）。FV%為（12.6±1.3）%，較基線時顯著降低，差異有統計學意義（t=－2.939，P=0.012）。與基線時比較，顳上、鼻上、顳側、中心凹、鼻側、顳下、鼻下區域CVI（t=－4.125、t=－3.247、Z=－3.213、t=－2.994、t=－3.417、t=－3.733、t=－3.795，P=0.001、0.006、0.001、0.010、0.005、0.003、0.002）、9個分區mCVV（t=－2.959、t=－2.537、t=－2.235、t=－3.260、t=－3.022、t=－2.796、t=－2.747、Z=－2.107、t=－2.935，P=0.011、0.025、0.044、0.006、0.010、0.015、0.017、0.035、0.012）均顯著降低，差異有統計學意義；顳上、鼻上、顳側、鼻側、顳下、鼻下區域mCSV則有所升高，差異有統計學意義（Z=2.417、t=3.806、Z=3.140、t=3.490、Z=2.858、Z=2.400，P=0.016、0.002、0.002、0.004、0.004、0.032）。與基線時比較，除了中心凹CT顯著降低（t=－2.332，P=0.036），其余區域CT差異無統計學意義（t=－0.906、t=－1.877、t=－0.600、t=－0.350、t=－1.037、t=－1.223、Z=－1.664、t=－0.647，P=0.381、0.083、0.559、0.732、0.319、0.243、0.096、0.529）。SFCT為（338.5±101.0）μm，較基線時顯著降低，差異有統計學意義（t=－3.001，P=0.010）。最厚脈絡膜所在位置中心凹、中心凹以外區域分別為5（35.7%，5/14）、9（64.3%，9/14）只眼；與基線時比較，差異無統計學意義（χ2=0.330，P=0.564）（圖6）。
圖6
完全吸收組患眼基線與末次隨訪時不同區域脈絡膜中大血管層血流密度、脈絡膜毛細血管層血流密度、脈絡膜厚度（CT）、三維脈絡膜血管指數（CVI）、單位面積平均脈絡膜血管體積（mCVV）、單位面積平均脈絡膜基質體積（mCSV）比較（n=14） 6A示脈絡膜中大血管層血流密度；6B示脈絡膜毛細血管層血流密度；6C示CT；6D示CVI；6E示mCVV；6F示mCSV。*P＜0.05
末次隨訪時，非完全吸收組患眼SMF高度為（212.5±80.5）μm；logMAR BCVA為0.300±0.320；渦靜脈不對稱10只眼（58.8%，10/17），渦靜脈吻合15只眼（88.2%，15/17）。與基線時比較，SMF高度顯著下降（t=－3.308，P=0.004），渦靜脈不對稱百分比有所降低（χ2=6.000，P=0.014），差異有統計學意義；BCVA提高不顯著（t=－2.100，P=0.054），渦靜脈吻合百分比無變化（χ2=0.000，P=1.000），差異均無統計學意義。脈絡膜中大血管血流密度：與基線時比較，顳上（Z=－2.236，P=0.025）、顳側（Z=－2.582，P=0.010）、顳下（t=－3.019，P=0.008）、鼻下（t=－2.219，P=0.041）區域顯著降低，差異均有統計學意義；上方（Z=1.330, P=0.183）、鼻上（t=－0.891，P=0.386）、中心凹（Z=－0.208，P=0.835）、鼻側（Z=－1.704，P=0.088）和下方（Z=－0.181，P=0.856）差異無統計學意義。脈絡膜毛細血管層血流密度：與基線時比較，各區域血流密度差異均無統計學意義（t=－0.792、t=－0.728、t=－0.728、Z=－0.587、t=－0.779、t=0.489、t=1.428、t=1.273、t=0.735，P=0.440、0.477、0.477、0.557、0.448、0.632、0.173、0.221、0.473）。FV%為13.09%（12.15%，13.45%），較基線時13.11%（12.78%，13.95%）顯著降低（Z=－1.977，P=0.048）。與基線時比較，顳上、鼻上、顳側、中心凹、鼻側、顳下、鼻下區域CVI（t=－3.126、－2.451、－3.268、－3.881、－2.375、－2.979、－2.602，P=0.007、0.026、0.005、0.001、0.030、0.009、0.019）、顳上、顳側、中心凹、鼻下區域mCVV（t=－2.294、t=－3.045、Z=－2.487、t=－2.324，P=0.036、0.008、0.013、0.034）均顯著降低，差異有統計學意義；上方、鼻上、顳側、顳下區域mCSV則有所升高，差異有統計學意義（t=2.990、t=3.051、Z=2.463、t=2.854，P=0.009、0.008、0.014、0.012）。與基線時比較，上方區域CT顯著升高（t=2.272，P=0.037），其余區域CT差異無統計學意義（Z=－0.095、t=1.155、t=0.727、t=－0.905、t=0.202、t=0.984、t=－0.199、t=0.672，P=0.925、0.265、0.478、0.379、0.843、0.340、0.845、0.511）。SFCT較基線無顯著變化，差異無統計學意義（Z=0.426，P=0.670）。最厚脈絡膜所在位置中心凹、中心凹以外區域分別為9（52.9%，9/17）、8（47.1%，8/17）只眼；與基線時比較，差異無統計學意義（χ2=2.000，P=0.157）（圖7）。
圖7
非完全吸收組患眼基線與末次隨訪時不同區域脈絡膜中大血管層血流密度、脈絡膜毛細血管層血流密度、脈絡膜厚度（CT）、三維脈絡膜血管指數（CVI）、單位面積平均脈絡膜血管體積（mCVV）、單位面積平均脈絡膜基質體積（mCSV）比較（n=17） 7A示脈絡膜中大血管層血流密度；7B示脈絡膜毛細血管層血流密度；7C示CT；7D示CVI；7E示mCVV；7F示mCSV。*P＜0.05
對比激光治療組和隨訪觀察組患眼基線和末次隨訪時血流變化量，激光治療組鼻下區域脈絡膜中大血管層血流密度減少程度顯著高于隨訪觀察組（Z=2.174，P=0.030），鼻上（Z=－2.068，P=0.039）、鼻側（Z=－2.647，P=0.008）和鼻下（Z=－2.851，P=0.004）區域mCSV升高程度顯著高于隨訪觀察組。對比完全吸收組和非完全吸收組患眼基線和末次隨訪時血流變化量，完全吸收組下方區域脈絡膜中大血管層血流密度（Z=2.285，P=0.022）、上方區域脈絡膜厚度（Z=2.760，P=0.006）和上方區域mCVV（Z=2.174，P=0.030）減少程度顯著高于非完全吸收組。
Logistic回歸分析結果顯示，基線時較高的顳上區域CT是影響SMF完全吸收的獨立危險因素（P＜0.05）（表4）。
表4
影響SMF完全吸收的相關性分析
3 討論
本研究報告了CSC患眼SMF與脈絡膜血流狀態的關系，完全吸收組的主要變化包括脈絡膜中大血管層的血管和血流成分顯著減少，而非完全吸收組在脈絡膜中大血管層血管和血流成分減少的同時，上方區域CT反而高于基線。此外，基線顳上區域CT是影響SMF吸收的獨立危險因素。
CSC重要發病機制之一是脈絡膜中大血管擴張[12-13]。近年有研究提出渦靜脈淤血是CSC發生的重要機制，包括上下渦靜脈吻合和渦靜脈不對稱分布等[6-8]。既往研究常使用CT評估光動力療法或激光光凝治療前后CT的變化[14]，而單獨使用厚度指標并不足以展示CSC的血流或血管形態變化。目前尚無研究報道SMF吸收前后的超廣角CVI等脈絡膜指標的變化。在驗證了機器的良好重復性后，本研究首次利用超廣角三維CVI、mCVV和mCSV，更真實、更大范圍地展現肥厚性脈絡膜譜系疾病的解剖細節。
完全吸收組患眼SMF完全吸收后渦靜脈不對稱百分比有所下降，渦靜脈引流區域的脈絡膜中大血管層血流密度、CVI、mCVV降低，mCSV升高。SMF完全吸收前后的OCTA和OCT變化鮮有描述。Li等[15]發現SRF完全吸收和非完全吸收的SFCT變化無明顯差異。而與本研究結果類似，Kaderli等[16]發現治療后SRF顯著下降患眼的CVI明顯降低。研究表明，33%的正常人可能具有渦靜脈不對稱分布[17]。在本研究中，健康人和CSC的渦靜脈不對稱百分比分別為32.3%和90.3%。據此我們推測，SMF完全吸收后，CSC的整體脈絡膜淤血狀態得以改善，同時渦靜脈不對稱的可逆性改變可能在其中發揮了一定作用。
本研究結果顯示，SMF完全吸收前后中心凹區域脈絡膜毛細血管層血流密度顯著降低，且FV%顯著下降，與既往治療相關研究的結果不完全相同[16, 18-19]。本研究推測CSC靜脈超負荷可以導致脈絡膜靜脈和脈絡膜毛細血管以及渦靜脈均出現過載，從而出現脈絡膜毛細血管淤血、缺血，渦靜脈吻合[20]。脈絡膜毛細血管的淤血表現為OCTA中血流密度的升高，隨著SMF吸收，脈絡膜毛細血管淤血和缺血得以改善，從而血流密度降低、FV%下降。本研究觀察到整體缺血的改善和中心凹區域淤血的改善。另外，盡管SMF可能造成血流密度的判斷偏倚，Reich等[21]即發現SMF不存在時，CSC的脈絡膜毛細血管層血流信號仍可下降，但的確存在脈絡膜毛細血管缺血，SMF是脈絡膜毛細血管層OCTA分析的重要偽影源，通過使用SS-OCTA可以減輕其影響[22]。
相比于完全吸收組，非完全吸收組患眼脈絡膜血流變化區域較局限。此外，非完全吸收組患眼在脈絡膜中大血管層血管和血流成分減少的同時，在上方區域，CT反而顯著高于基線，且mCVV和CVI高于基線，盡管后兩者統計學差異不顯著。由此推測在SMF吸收過程中，CSC的上方渦靜脈引流區域可能出現代償性引流增多、脈絡膜增厚。另外，Funatsu等[23]發現，在上方渦靜脈優勢型CSC中，血流流向與重力方向相反，過量的液體容易向下積聚在黃斑處。因此，非完全吸收組患眼的上方區域脈絡膜增厚也可能因為此處血流受重力影響排出較慢。
本研究結果顯示，基線較厚的顳上區域CT是獨立影響SMF吸收的危險因素。Borrelli等[24]發現基線時的OCT參數是3個月時SRF完全消退的獨立重要預測因素，包括較厚的脈絡膜、較小的SRF最大直徑、較低數量的漿液性RPE脫離、較少的視網膜內強反射灶數量，作者認為CT越厚，對螺內酯的反應效果越好，從而對液體吸收越有利。而本研究推測顳上區域CT越厚，病情程度越重，隨之對SMF的吸收越不利。同時，基線顳上區域脈絡膜較厚可能影響SMF吸收過程中的上方引流區域的代償或排出功能。未來仍需開展更大樣本量和更長隨訪時間的研究，以發現更多和CSC預后相關的OCT/OCTA指標，為上述猜想提供更多證據支持。
此外，本研究發現激光治療組患眼的鼻下區域中大血管層血流密度減少程度顯著高于隨訪觀察組，鼻上、鼻側和鼻下區域mCSV升高程度顯著高于隨訪觀察組。同時，完全吸收組患眼的下方區域脈絡膜中大血管層血流密度、上方區域CT和上方區域mCVV減少程度顯著高于非完全吸收組。這表明激光治療有可能對局部區域血流造成影響，但不排除SMF吸收前后本身血流變化的影響，仍需未來大樣本的前瞻性對照性臨床研究加以證實。
由于本研究納入的患者數量較少，研究時限較短，可能導致結果存在偏倚，因此仍需大樣本量、多中心研究證實SMF吸收前后的脈絡膜血流變化。但本研究率先評估了SMF吸收前后的脈絡膜血流變化和渦靜脈分布改變，為渦靜脈淤血在CSC發病和渦靜脈引流在CSC緩解中的作用提供了猜想，對于進一步理解CSC的發病機制具有重要意義。
