引用本文： 劉培, 安廣琪, 路晨雨, 李姝, 杜利平, 金學民. 中心性漿液性脈絡膜視網膜病變患者脈絡膜生物標志物改變研究. 中華眼底病雜志, 2023, 39(4): 290-296. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230103-00004 復制
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）是一種以漿液性視網膜脫離伴或不伴視網膜色素上皮（RPE）脫離（PED）為特征的疾病，與脈絡膜高滲透性有關[1]。既往研究表明，與正常對照組比較，CSC患者脈絡膜厚度（CT）顯著增加、脈絡膜充盈延遲、脈絡膜血管擴張以及脈絡膜血管通透性增高[2-5]。但其發病機制仍有未解決問題，如CT作為脈絡膜相關疾病重要生物標志物，不能具體反應脈絡膜血管成分改變[6]。掃頻源光相干斷層掃描血管成像（SS-OCTA）是觀察眼底血管形態的非侵入性新技術，具有波長更長、穿透性更強及脈絡膜成像更清晰等特點，并且可對脈絡膜血管進行三維成像及量化分析[4, 7]。目前脈絡膜血管指數（CVI）、脈絡膜血管體積（CVV）、脈絡膜毛細血管層灌注面積（CFA）已廣泛用于老年性黃斑變性、Vogt- Koyanagi-Harada綜合征、息肉樣脈絡膜血管病變、糖尿病視網膜病變等的脈絡膜結構觀測[8]。本研究對一組CSC患者進行SS-OCTA檢查，觀察CVI、CVV、CFA、CT的變化，進一步探索其發病機制。現將結果報道如下。
1 對象和方法
臨床橫斷面研究。本研究經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會審核（批準號：2022-KY-0547-002）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有受檢者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2021年7月至2022年12月于鄭州大學第一附屬醫院眼科檢查確診的CSC患者65例74只眼（CSC組）納入本研究。其中，男性46例51只眼，女性19例23只眼。出現癥狀至就診時病程≤3個月。同期招募年齡、性別相匹配的健康志愿者40名74只眼作為對照組。其中，男性26名50只眼，女性14名24只眼。等效球鏡度（SE）≤±3.00 D。
CSC組納入標準：（1）主述單眼或雙眼視力下降、視物模糊、視物變形、變小或有中心暗點；（2）眼底彩色照相顯示黃斑區顏色變暗，中心凹可見橢圓形光暈；（3）掃頻源光相干斷層掃描（SS-OCT）檢查顯示黃斑區漿液性神經視網膜脫離，伴或不伴漿液性PED；（4）FFA檢查顯示漿液性視網膜脫離區域內有熒光素滲漏。排除標準：（1）雙眼SE≤±2.00 D，弱視及屈光參差；（2）患有其他眼部疾病或既往有眼外傷史；（3）既往有激光光凝治療史或其他眼部手術史；（4）患者配合不佳或SS-OCT圖像質量差。
所有受檢者均行裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、驗光、眼壓、眼底彩色照相、SS-OCT、SS-OCTA檢查；CSC患者同時行FFA、ICGA檢查。采用國際標準視力表行最佳矯正視力（BCVA）檢查，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。屈光度數以SE表示，SE=球鏡+1/2柱鏡。
采用視微影像（河南）科技有限公司VG200D行黃斑區SS-OCTA檢查。波長1 050 nm，掃描速率200 000A掃描/s，軸向分辨率1.8 μm，掃描深度6 mm，掃描范圍6 mm×6 mm[9]。掃描模式Angio 512×512 R4及Star 18Line R16。采用系統默認分層，必要時進行手動分層，脈絡膜定義為RPE-Bruch膜復合物基底邊界至脈絡膜和鞏膜交界處。設備內置人工智能量化軟件根據糖尿病視網膜病變治療研究組分區將黃斑中心凹6 mm范圍內視網膜劃分為以黃斑中心凹為中心的3個同心圓，分別是直徑1 mm的中心區，1～3 mm的黃斑區，3～6 mm的中心凹周圍區（圖1）。設備自帶軟件記錄中心區、黃斑區、中心凹周圍區的三維CVI、CVV、CFA、CT以及中心凹6 mm范圍內上方、顳側、下方、鼻下象限的三維CVI、CVV、CT。CT為RPE-Bruch膜復合體與內鞏膜邊界之間的垂直距離。數據采集和結果分析由兩名研究者分別獨立完成，若出現分歧，則由另一名眼底病專家進行裁決。
圖1
脈絡膜厚度（CT）、脈絡膜血管指數（CVI）、脈絡膜血管體積（CVV）、脈絡膜毛細血管層灌注面積（CFA）的糖尿病視網膜病變治療研究組分區示意圖 1A～1D分別示CT、CVI、CVV、CFA
采用SPSS25.0和Excel.Ink軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（
）表示。兩組間定量資料比較行獨立樣本t檢驗；定性資料比較行χ2檢驗。根據受試者工作特征（ROC）曲線確定CVI、CVV、CFA、CT診斷CSC發生的臨界值，臨界值的確定以約登指數（靈敏度+特異性－1）最大為標準，并通過ROC曲線下面積（AUC）比較相關因素對CSC發生的價值，并確定其靈敏度和特異性。AUC＞0.5為預測價值。中心凹6 mm范圍內上方、顳側、下方、鼻側象限CVI、CVV、CT比較采用Friedman秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
CSC組、對照組受檢者年齡、性別構成比比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；SE、logMAR BCVA比較，差異均有統計學意義（P＜0.001）（表1）。
表1
CSC組、對照組受檢者年齡、性別、SE、logMAR BCVA比較
與對照組比較，CSC組患眼中心區、黃斑區CVI、CVV、CT明顯增大，CFA明顯減小，差異均有統計學意義（P＜0.05）；中心凹6 mm范圍內CVI、CVV、CT明顯增大，CFA明顯減小，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。
表2
CSC組、對照組受檢眼CVI、CVV、CFA、CT比較（
）
與對照組相比，CSC患者患眼中心凹6 mm范圍內上方、顳側、下方、鼻下象限CVI（t=4.980、4.201、4.716、8.491）、CVV（t=9.014、7.156、7.719、10.730）、CT（t=10.077、8.700、8.960、11.704）均明顯增大，差異均有統計學意義（P＜0.05）。CSC組患眼鼻側CVI、CVV最大，分別為（0.39±0.10）%、（1.09±0.42）mm3；上方CT最大，為（476.02±100.89）μm；鼻側CVI、CVV、CT變化幅度最大（表3，圖2）。
表3
CSC組、對照組受檢眼不同象限CVI、CVV、CT比較（
）
圖2
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）組、對照組受檢眼中心凹6 mm范圍內上方、顳側、下方、鼻側象限CVI、CVV、CT 比較（n=74、74） 2A～2C分別示CVI、CVV、CT
ROC曲線分析結果顯示，中心區、黃斑區CT，中心凹6 mm范圍內CT、CVV，黃斑區、中心區CVV，中心凹6 mm范圍內、黃斑區、中心區CVI的AUC較高，分別為0.888、0.887、0.887、0.864、0.852、0.810、0.804、0.728、0.652；中心凹6 mm范圍內、黃斑區、中心區CFA的AUC較低，分別為0.350、0.254、0.164。較高AUC對應的最佳臨界值分別是385.01、422.29、413.17 μm，3.93、1.10、0.11 mm3，0.32%、0.32%、0.38%（圖3）。
圖3
脈絡膜特征受檢者工作特征曲線 SFCVI：中心區下脈絡膜血管指數（CVI）；SFCVV：中心區脈絡膜血管體積（CVV）；SFCFA：中心區脈絡膜毛細血管層灌注面積（CFA）；SFCT：中心區脈絡膜厚度（CT）；MCVI：黃斑區CVI；MCVV：黃斑區CVV；MCFA：黃斑區CFA；MCT：黃斑區CT；CVI*：中心凹6 mm范圍內CVI；CVV*：中心凹6 mm范圍內CVV；CFA*：中心凹6 mm范圍內CFA；CT*：中心凹6 mm范圍內CT
3 討論
大量研究已表明屈光狀態與脈絡膜形態密切相關，Cheng等[10]發現近視患者CT變薄，三維CVI減小，脈絡膜毛細血管灌注不足。三維CVI定義為脈絡膜血管腔體積與總脈絡膜體積的比值，反映了體積的脈絡膜血管密度[11-13]。CSC相較于對照組多數為低度遠視，這在一定程度上解釋了CSC患者脈絡膜增厚、血管擴張。但CSC患者遠視程度通常不高，因此遠視不足以導致脈絡膜發生較大變化，我們認為低度遠視在CSC發病機制中僅占一小部分。
Pang等[14]應用超廣角ICGA觀察到83.3%的CSC患眼有1條或多條渦靜脈擴張，并認為渦靜脈充血是脈絡膜增厚的原因。Prunte和Flammer[15]發現，CSC患眼動脈充盈延遲、脈絡膜小葉缺血。Hiroe和Kishi[16]在SS-OCT脈絡膜橫斷面（en-face）像中發現渦靜脈充血會降低脈絡膜毛細血管的血流灌注。本研究結果顯示，CSC組患眼中心區、黃斑區以及中心凹6 mm范圍內的CVI、CVV、CT均明顯大于對照組，CFA明顯減小。CSC始發于具體什么層面一直存在爭議，我們認為CSC起始于脈絡膜大中血管的擴張，進而壓迫脈絡膜毛細血管層，導致脈絡膜毛細血管層缺血萎縮而影響對RPE細胞的血供，最終引起RPE功能障礙。
CSC中CT、CVI、CVV在各區域均顯著增大，但在各象限改變則不均衡，鼻側增加幅度最大，顳側增加幅度最小。正常人群中鼻側的脈絡膜血管分布最少、CT最薄[17]。本研究結果顯示，CSC組患眼鼻側CVI、CVV均最大。這再次證明CT的增加可歸因于脈絡膜血管成分的增加，同時這也可以解釋CSC患眼渦靜脈吻合口更多的靠近視盤[18]。這表明鼻側脈絡膜是一個變化較為敏感的象限，可能更好預示患者的病情及預后，臨床醫生應著重關注CSC患者鼻側象限脈絡膜的改變。
本研究ROC曲線分析表明，中心區、黃斑區、中心凹6 mm范圍內CT、CVV對CSC診斷都具有較好檢驗效能，CVI稍次之，CFA則較差。長期以來，CT被作為CSC診斷的一個重要標志物[19-22]，然而部分患眼并沒有明顯的CT增厚[6]。隨著對CSC研究的深入，脈絡膜血管病導致CSC病理改變的證據越來越多[23]。引入CVI、CVV這兩個反映脈絡膜血管變化的指標具有臨床意義，并且既往研究表明CVI、CVV均有很好的重復性[11, 24-25]。因此，納入CT、CVV、CVI作為CSC的OCT標志物更科學，可以從三個層面反應CSC患者脈絡膜的改變。本研究同時測量了最佳臨界值，但其臨床意義還需在臨床實踐中進行檢驗，以確定其臨床特異性與靈敏度。
本研究尚存在以下局限性：（1）納入樣本較少且都為漢族，可能無法推廣到包括其他種族群體在內的較大CSC人群中；（2）SS-OCTA掃描范圍為以中心凹為中心6 mm范圍內，缺少對黃斑區周邊的觀察；（3）納入患者均為病程3個月內的急性CSC，未納入慢性、治愈或復發性CSC患者；（4）未將測量數據與患者病情嚴重進行比較，將SS-OCTA的測量數據與FFA、ICGA進行比較可用于進一步研究。
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）是一種以漿液性視網膜脫離伴或不伴視網膜色素上皮（RPE）脫離（PED）為特征的疾病，與脈絡膜高滲透性有關[1]。既往研究表明，與正常對照組比較，CSC患者脈絡膜厚度（CT）顯著增加、脈絡膜充盈延遲、脈絡膜血管擴張以及脈絡膜血管通透性增高[2-5]。但其發病機制仍有未解決問題，如CT作為脈絡膜相關疾病重要生物標志物，不能具體反應脈絡膜血管成分改變[6]。掃頻源光相干斷層掃描血管成像（SS-OCTA）是觀察眼底血管形態的非侵入性新技術，具有波長更長、穿透性更強及脈絡膜成像更清晰等特點，并且可對脈絡膜血管進行三維成像及量化分析[4, 7]。目前脈絡膜血管指數（CVI）、脈絡膜血管體積（CVV）、脈絡膜毛細血管層灌注面積（CFA）已廣泛用于老年性黃斑變性、Vogt- Koyanagi-Harada綜合征、息肉樣脈絡膜血管病變、糖尿病視網膜病變等的脈絡膜結構觀測[8]。本研究對一組CSC患者進行SS-OCTA檢查，觀察CVI、CVV、CFA、CT的變化，進一步探索其發病機制。現將結果報道如下。
1 對象和方法
臨床橫斷面研究。本研究經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會審核（批準號：2022-KY-0547-002）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有受檢者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2021年7月至2022年12月于鄭州大學第一附屬醫院眼科檢查確診的CSC患者65例74只眼（CSC組）納入本研究。其中，男性46例51只眼，女性19例23只眼。出現癥狀至就診時病程≤3個月。同期招募年齡、性別相匹配的健康志愿者40名74只眼作為對照組。其中，男性26名50只眼，女性14名24只眼。等效球鏡度（SE）≤±3.00 D。
CSC組納入標準：（1）主述單眼或雙眼視力下降、視物模糊、視物變形、變小或有中心暗點；（2）眼底彩色照相顯示黃斑區顏色變暗，中心凹可見橢圓形光暈；（3）掃頻源光相干斷層掃描（SS-OCT）檢查顯示黃斑區漿液性神經視網膜脫離，伴或不伴漿液性PED；（4）FFA檢查顯示漿液性視網膜脫離區域內有熒光素滲漏。排除標準：（1）雙眼SE≤±2.00 D，弱視及屈光參差；（2）患有其他眼部疾病或既往有眼外傷史；（3）既往有激光光凝治療史或其他眼部手術史；（4）患者配合不佳或SS-OCT圖像質量差。
所有受檢者均行裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、驗光、眼壓、眼底彩色照相、SS-OCT、SS-OCTA檢查；CSC患者同時行FFA、ICGA檢查。采用國際標準視力表行最佳矯正視力（BCVA）檢查，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。屈光度數以SE表示，SE=球鏡+1/2柱鏡。
采用視微影像（河南）科技有限公司VG200D行黃斑區SS-OCTA檢查。波長1 050 nm，掃描速率200 000A掃描/s，軸向分辨率1.8 μm，掃描深度6 mm，掃描范圍6 mm×6 mm[9]。掃描模式Angio 512×512 R4及Star 18Line R16。采用系統默認分層，必要時進行手動分層，脈絡膜定義為RPE-Bruch膜復合物基底邊界至脈絡膜和鞏膜交界處。設備內置人工智能量化軟件根據糖尿病視網膜病變治療研究組分區將黃斑中心凹6 mm范圍內視網膜劃分為以黃斑中心凹為中心的3個同心圓，分別是直徑1 mm的中心區，1～3 mm的黃斑區，3～6 mm的中心凹周圍區（圖1）。設備自帶軟件記錄中心區、黃斑區、中心凹周圍區的三維CVI、CVV、CFA、CT以及中心凹6 mm范圍內上方、顳側、下方、鼻下象限的三維CVI、CVV、CT。CT為RPE-Bruch膜復合體與內鞏膜邊界之間的垂直距離。數據采集和結果分析由兩名研究者分別獨立完成，若出現分歧，則由另一名眼底病專家進行裁決。
圖1
脈絡膜厚度（CT）、脈絡膜血管指數（CVI）、脈絡膜血管體積（CVV）、脈絡膜毛細血管層灌注面積（CFA）的糖尿病視網膜病變治療研究組分區示意圖 1A～1D分別示CT、CVI、CVV、CFA
采用SPSS25.0和Excel.Ink軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（）表示。兩組間定量資料比較行獨立樣本t檢驗；定性資料比較行χ2檢驗。根據受試者工作特征（ROC）曲線確定CVI、CVV、CFA、CT診斷CSC發生的臨界值，臨界值的確定以約登指數（靈敏度+特異性－1）最大為標準，并通過ROC曲線下面積（AUC）比較相關因素對CSC發生的價值，并確定其靈敏度和特異性。AUC＞0.5為預測價值。中心凹6 mm范圍內上方、顳側、下方、鼻側象限CVI、CVV、CT比較采用Friedman秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
CSC組、對照組受檢者年齡、性別構成比比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；SE、logMAR BCVA比較，差異均有統計學意義（P＜0.001）（表1）。
表1
CSC組、對照組受檢者年齡、性別、SE、logMAR BCVA比較
與對照組比較，CSC組患眼中心區、黃斑區CVI、CVV、CT明顯增大，CFA明顯減小，差異均有統計學意義（P＜0.05）；中心凹6 mm范圍內CVI、CVV、CT明顯增大，CFA明顯減小，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。
表2
CSC組、對照組受檢眼CVI、CVV、CFA、CT比較（）
與對照組相比，CSC患者患眼中心凹6 mm范圍內上方、顳側、下方、鼻下象限CVI（t=4.980、4.201、4.716、8.491）、CVV（t=9.014、7.156、7.719、10.730）、CT（t=10.077、8.700、8.960、11.704）均明顯增大，差異均有統計學意義（P＜0.05）。CSC組患眼鼻側CVI、CVV最大，分別為（0.39±0.10）%、（1.09±0.42）mm3；上方CT最大，為（476.02±100.89）μm；鼻側CVI、CVV、CT變化幅度最大（表3，圖2）。
表3
CSC組、對照組受檢眼不同象限CVI、CVV、CT比較（）
圖2
中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）組、對照組受檢眼中心凹6 mm范圍內上方、顳側、下方、鼻側象限CVI、CVV、CT 比較（n=74、74） 2A～2C分別示CVI、CVV、CT
ROC曲線分析結果顯示，中心區、黃斑區CT，中心凹6 mm范圍內CT、CVV，黃斑區、中心區CVV，中心凹6 mm范圍內、黃斑區、中心區CVI的AUC較高，分別為0.888、0.887、0.887、0.864、0.852、0.810、0.804、0.728、0.652；中心凹6 mm范圍內、黃斑區、中心區CFA的AUC較低，分別為0.350、0.254、0.164。較高AUC對應的最佳臨界值分別是385.01、422.29、413.17 μm，3.93、1.10、0.11 mm3，0.32%、0.32%、0.38%（圖3）。
圖3
脈絡膜特征受檢者工作特征曲線 SFCVI：中心區下脈絡膜血管指數（CVI）；SFCVV：中心區脈絡膜血管體積（CVV）；SFCFA：中心區脈絡膜毛細血管層灌注面積（CFA）；SFCT：中心區脈絡膜厚度（CT）；MCVI：黃斑區CVI；MCVV：黃斑區CVV；MCFA：黃斑區CFA；MCT：黃斑區CT；CVI*：中心凹6 mm范圍內CVI；CVV*：中心凹6 mm范圍內CVV；CFA*：中心凹6 mm范圍內CFA；CT*：中心凹6 mm范圍內CT
3 討論
大量研究已表明屈光狀態與脈絡膜形態密切相關，Cheng等[10]發現近視患者CT變薄，三維CVI減小，脈絡膜毛細血管灌注不足。三維CVI定義為脈絡膜血管腔體積與總脈絡膜體積的比值，反映了體積的脈絡膜血管密度[11-13]。CSC相較于對照組多數為低度遠視，這在一定程度上解釋了CSC患者脈絡膜增厚、血管擴張。但CSC患者遠視程度通常不高，因此遠視不足以導致脈絡膜發生較大變化，我們認為低度遠視在CSC發病機制中僅占一小部分。
Pang等[14]應用超廣角ICGA觀察到83.3%的CSC患眼有1條或多條渦靜脈擴張，并認為渦靜脈充血是脈絡膜增厚的原因。Prunte和Flammer[15]發現，CSC患眼動脈充盈延遲、脈絡膜小葉缺血。Hiroe和Kishi[16]在SS-OCT脈絡膜橫斷面（en-face）像中發現渦靜脈充血會降低脈絡膜毛細血管的血流灌注。本研究結果顯示，CSC組患眼中心區、黃斑區以及中心凹6 mm范圍內的CVI、CVV、CT均明顯大于對照組，CFA明顯減小。CSC始發于具體什么層面一直存在爭議，我們認為CSC起始于脈絡膜大中血管的擴張，進而壓迫脈絡膜毛細血管層，導致脈絡膜毛細血管層缺血萎縮而影響對RPE細胞的血供，最終引起RPE功能障礙。
CSC中CT、CVI、CVV在各區域均顯著增大，但在各象限改變則不均衡，鼻側增加幅度最大，顳側增加幅度最小。正常人群中鼻側的脈絡膜血管分布最少、CT最薄[17]。本研究結果顯示，CSC組患眼鼻側CVI、CVV均最大。這再次證明CT的增加可歸因于脈絡膜血管成分的增加，同時這也可以解釋CSC患眼渦靜脈吻合口更多的靠近視盤[18]。這表明鼻側脈絡膜是一個變化較為敏感的象限，可能更好預示患者的病情及預后，臨床醫生應著重關注CSC患者鼻側象限脈絡膜的改變。
本研究ROC曲線分析表明，中心區、黃斑區、中心凹6 mm范圍內CT、CVV對CSC診斷都具有較好檢驗效能，CVI稍次之，CFA則較差。長期以來，CT被作為CSC診斷的一個重要標志物[19-22]，然而部分患眼并沒有明顯的CT增厚[6]。隨著對CSC研究的深入，脈絡膜血管病導致CSC病理改變的證據越來越多[23]。引入CVI、CVV這兩個反映脈絡膜血管變化的指標具有臨床意義，并且既往研究表明CVI、CVV均有很好的重復性[11, 24-25]。因此，納入CT、CVV、CVI作為CSC的OCT標志物更科學，可以從三個層面反應CSC患者脈絡膜的改變。本研究同時測量了最佳臨界值，但其臨床意義還需在臨床實踐中進行檢驗，以確定其臨床特異性與靈敏度。
本研究尚存在以下局限性：（1）納入樣本較少且都為漢族，可能無法推廣到包括其他種族群體在內的較大CSC人群中；（2）SS-OCTA掃描范圍為以中心凹為中心6 mm范圍內，缺少對黃斑區周邊的觀察；（3）納入患者均為病程3個月內的急性CSC，未納入慢性、治愈或復發性CSC患者；（4）未將測量數據與患者病情嚴重進行比較，將SS-OCTA的測量數據與FFA、ICGA進行比較可用于進一步研究。
