引用本文: 鐘育晟, 程湧, 趙明威, 錢彤. 新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變的臨床特征. 中華眼底病雜志, 2023, 39(3): 218-222. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230204-00043 復制
隨著嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒感染(COVID-19)的流行,其帶來的眼部并發癥逐漸成為眼科臨床關注熱點。急性黃斑神經視網膜病變(AMN)是一種少見的視網膜疾病,但COVID-19流行期間則出現較大幅度增長。Jalink和Bronkhorst[1]報道4例來自荷蘭南部一家醫院的AMN病例,患者均可能與COVID-19或接種冠狀病毒疫苗直接相關,且作者在PubMed數據庫中搜索類似病例時發現13篇相關報道。一項回顧性、觀察性、單中心研究發現,法國一家醫院確診為COVID-19相關AMN患者的發病率從2019年的0.66/10萬次顯著增加到2020年的8.97/10萬次[2]。由于COVID-19的流行,盡管AMN發病率較前升高,但因AMN眼底改變不明顯仍易造成漏診和誤診。本研究回顧性分析一組COVID-19相關AMN患者的臨床資料,觀察其臨床特點和治療效果。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會批準;遵循《赫爾辛基宣言》原則,所有患者均知情并簽署書面知情同意書。
2022年12月5日至2023年1月5日于北京大學人民醫院眼科檢查確診的COVID-19相關AMN患者8例12只眼納入本研究。所有患者SARS-CoV-2核酸或抗原檢測陽性;均接種了第三針加強疫苗。患者中,男性2例4只眼,女性6例8只眼;年齡(29.38±8.60)(14~42)歲,其中女性年齡(29.33±10.05)歲,男性年齡(29.5±3.54)歲。雙眼4例,單眼4例。
AMN診斷依據[3-5]:(1)突發視物暗點或黑影,伴或不伴視力下降;(2)眼底檢查示黃斑區深色病灶;(3)紅外眼底照相(IR)可見黃斑區弱反射病灶;(4)頻域光相干斷層掃描(OCT)可見視網膜外叢狀層(OPL)、外核層(ONL)強反射病灶;(5)排除青光眼、視神經病變及其他引起眼底病變的眼部或全身疾病。
所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、IR、頻域OCT、OCT血管成像(OCTA)、熒光素眼底血管造影(FFA)、視野、多焦視網膜電圖檢查。記錄患者COVID-19后眼部發病時間、癥狀、既往眼部及全身病史、近期是否使用避孕藥及縮血管等藥物。
明確診斷后予以局部擴血管、抗炎及全身改善循環、營養神經等對癥治療,隨訪21~30 d。隨訪時采用與初診時相同的設備和方法行相關檢查。對比觀察IR、頻域OCT影像特征變化以及治療前后視覺癥狀變化情況。視力提高定義為視力增加1~2行以上;視力不變定義為視力較前無變化或較前降低。視野改善定義為暗點、黑影變小或消失。視力提高和(或)視野改善均視為視覺癥狀改善。
2 結果
8例患者中,2例有屈光不正病史,其余均無眼部疾病、外傷及手術史。1例患有免疫球蛋白A(IgA)腎病、繼發性高血壓,目前給予沙庫巴曲纈沙坦、酒石酸美托洛爾降血壓治療,其余患者均無全身疾病。所有患者近期均未使用避孕藥、縮血管藥物。確診COVID-19后眼部發病時間為(3.00±0.93)d。
12只眼中,主訴旁中心暗點6只眼,其中伴視力下降2只眼;眼前黑影6只眼,其中伴視力下降2只眼。初診時BCVA低于0.05者2只眼,0.4~0.6者2只眼,0.8~1.0者8只眼。眼前節檢查均無明顯異常。末次隨訪時,BCVA低于0.05者1只眼,0.8~1.0者11只眼。視力提高者3只眼,其視野均改善;視力不變者9只眼,其中視野改善者4只眼。隨訪期間視覺癥狀改善7只眼,無明顯改善5只眼。
眼底彩色照相檢查可見黃斑區紅褐色病變(圖1A)。IR示黃斑中心凹處數個邊界清楚的弱反射病灶,尖端指向中心凹(圖1B),其中呈“花瓣樣”5只眼,呈橢圓狀3只眼,呈不規則狀3只眼,呈“淚滴狀”1只眼。靜態視野檢查可見一個或多個旁中心暗點,大小范圍不等(圖2A)。多焦視網膜電圖檢查可見黃斑峰下降,黃斑中心凹處視網膜振幅密度降低(圖2B)。FFA檢查未見明顯異常。


頻域OCT檢查發現,所有患眼B掃描像可見黃斑部視網膜OPL局部增寬呈強反射,ONL斑塊樣強反射灶,相鄰外界膜、橢圓體帶/嵌合體帶(EZ/IZ)均有不同程度的局部斷裂,其中2只眼相鄰視網膜色素上皮層局部反射減弱(圖3)。OCTA可見病灶處外層視網膜血流密度減小。對應結構OCT的OPL、ONL強反射部位,橫斷面(en-face)OCT可清晰觀察到病灶范圍呈強反射;對應EZ/IZ結構不完整部位,en-face OCT可清晰觀察到病灶范圍呈弱反射(圖4)。隨訪期間,5只眼復查頻域OCT檢查,可見黃斑部視網膜OPL、ONL強反射灶較前減少(圖3),其中2只眼外界膜完整性部分恢復,3只眼外界膜及EZ/IZ完整性部分恢復,其余患眼無明顯變化。


3 討論
有文獻報道,COVID-19大流行期間AMN患者明顯變多[6]。AMN可導致視功能嚴重損害,盡早識別COVID-19相關AMN并進行有效干預具有重要意義。AMN是一種相對少見的視網膜疾病[7-8],好發于年輕女性,單眼或雙眼急性發病。頻域OCT和IR是診斷AMN最敏感的成像方式。頻域OCT可清楚地判斷AMN病灶位置和程度,與急性黃斑旁中心中層視網膜病變(PAMM)等易混淆的疾病進行鑒別。AMN的OCT特征表現為黃斑部視網膜OPL、ONL強反射灶,PAMM的OCT特征表現為黃斑旁中心視網膜內核層帶狀強反射[9]。同時,en-face OCT可更清晰地觀察到AMN病灶不同層面的影像學表現。IR能觀察到特征性邊界清晰、弱反射的黃斑病變。FFA檢查病變不顯著,但是有助于與白點綜合征等導致急性視力喪失的其他疾病進行鑒別。
既往大量回顧性研究表明,AMN可能發生在流感病毒感染或發熱后,但這種關聯的確切機制尚不清楚[7, 10]。Azar等[2]研究發現,AMN在COVID-19流行期間是唯一發病率增加的外層視網膜疾病,表明可能與COVID-19發病的特定機制有關。目前已有研究證明SARS-CoV-2在跨膜絲氨酸蛋白酶2存在的情況下,主要以血管緊張素轉換酶2(ACE2)為受體,通過跨膜刺突蛋白感染宿主細胞,造成嚴重的血管內皮損傷和炎癥反應,從而引起多系統血栓栓塞性疾病[11]。COVID-19引起AMN的可能發病機制有以下幾點:(1)SARS-CoV-2直接介導的視網膜細胞損傷。視網膜是一種高度血管化組織,存在較多ACE2受體[12],主要分布視網膜神經節細胞層、內叢狀層、內核層和光感受器細胞外節。SARS-CoV-2可能通過與視網膜細胞上ACE2受體結合,進入宿主細胞并造成損傷。(2)COVID-19會導致控制脈絡膜血液循環的自主神經系統紊亂,造成外層視網膜缺血和氧化性損傷[2]。(3)SARS-CoV-2誘導機體產生高炎癥反應,不適當激活視網膜、脈絡膜中的免疫細胞,造成視網膜深層毛細血管叢內皮細胞損傷和血栓炎癥[13]。目前,COVID-19引起AMN的確切機制仍不確定,需要進一步研究以確定COVID-19與AMN之間的可能聯系。
本組患者在確診COVID-19后平均3 d左右急性發病,頻域OCT和IR均為AMN的典型表現。既往報道AMN常見于年輕、健康白人女性,平均發病年齡29.5歲[7]。本組患者發病年齡為(29.38±8.60)歲,與AMN通常發病年齡接近。但Jalink和Bronkhorst[1]在回顧性分析相關病例時發現,COVID-19相關AMN發病年齡較通常文獻報道的要大。此外, 我們發現本組1例患者視功能損害更重的原因可能與患者本身患有IgA腎病有關,該病表現為腎病綜合征,考慮可能與受到COVID-19時使機體更容易處于高凝狀態有關。David和Fivgas[14]報道1例以AMN為COVID-19首診表現的突發性視力喪失患者,該患者長期口服避孕藥和治療注意力缺陷藥物(甲磺酸賴氨酸安非他命),考慮也與這些藥物加劇了COVID-19引起的高凝狀態有關。對于本身有引起AMN高危因素的患者,COVID-19后可能會增大患AMN的風險,視功能的損害也相對可能會更嚴重,但需要更大樣本量的研究進一步探討。
目前對于AMN無明確治療方法,對于COVID-19相關AMN的治療相關數據更為缺乏。本組患者均在發病后給予局部擴血管、抗炎及全身改善循環、營養神經等對癥治療,隨訪期間有7只眼視覺癥狀有一定改善,5只眼視覺癥狀無明顯改善。Gaba等[15]報道1例COVID-19相關雙眼視網膜中央靜脈阻塞患者,提出早期開始抗凝治療可能阻止并逆轉缺血的進展,但相關出血風險大,并且與視網膜靜脈阻塞比較,AMN發生的微血管閉塞程度更小,抗凝治療風險較大。因此,相關治療方案還需更多研究去探討。對于AMN的預后,有研究表明旁中心暗點會自行消失,但消失的時間尚不能確定[16]。一項隨訪時間長達14個月的研究結果顯示,約54%(22/41)的AMN患者視覺癥狀將長期存在,29%(12/41)的患者視覺癥狀有一定程度改善,其余患者結果未知[17]。對于視網膜的結構,Fawzi等[4]回顧性分析了8例AMN患者的臨床資料,發現所有患者的黃斑區視網膜ONL持續變薄,在首次發作后可持續長達14個月,ONL的持續變薄也可能導致永久性旁中心暗點。本組患者隨訪時間短,部分患者的頻域OCT可觀察到OPL、ONL強反射灶減弱,外界膜及EZ/IZ完整性部分恢復,其余影像學尚無明顯改變。因此,關于COVID-19相關AMN的治療和預后,還需要更大樣本量回顧性研究以進一步探討。
在COVID-19大流行期間,AMN發病率升高。對于發熱后突發視物暗點或眼前黑影,伴或不伴視力下降者,眼科醫生需要加強警惕,仔細追問病史,進行流行病學調查、SARS-CoV-2核酸或抗原檢測,完善OCT、IR等相關特征性眼科檢查,盡早識別并早期進行干預。
本研究存在以下局限:首先,納入患者樣本相對較小,這與AMN總體發病率較低有關。其次,本組患者隨訪時間短,這與2022年大流行開始的時間相對較晚有關。因此,有關COVID-19相關AMN臨床特點和發病規律還需要今后積累更多的資料進行深入分析。
隨著嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)引起的新型冠狀病毒感染(COVID-19)的流行,其帶來的眼部并發癥逐漸成為眼科臨床關注熱點。急性黃斑神經視網膜病變(AMN)是一種少見的視網膜疾病,但COVID-19流行期間則出現較大幅度增長。Jalink和Bronkhorst[1]報道4例來自荷蘭南部一家醫院的AMN病例,患者均可能與COVID-19或接種冠狀病毒疫苗直接相關,且作者在PubMed數據庫中搜索類似病例時發現13篇相關報道。一項回顧性、觀察性、單中心研究發現,法國一家醫院確診為COVID-19相關AMN患者的發病率從2019年的0.66/10萬次顯著增加到2020年的8.97/10萬次[2]。由于COVID-19的流行,盡管AMN發病率較前升高,但因AMN眼底改變不明顯仍易造成漏診和誤診。本研究回顧性分析一組COVID-19相關AMN患者的臨床資料,觀察其臨床特點和治療效果。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會批準;遵循《赫爾辛基宣言》原則,所有患者均知情并簽署書面知情同意書。
2022年12月5日至2023年1月5日于北京大學人民醫院眼科檢查確診的COVID-19相關AMN患者8例12只眼納入本研究。所有患者SARS-CoV-2核酸或抗原檢測陽性;均接種了第三針加強疫苗。患者中,男性2例4只眼,女性6例8只眼;年齡(29.38±8.60)(14~42)歲,其中女性年齡(29.33±10.05)歲,男性年齡(29.5±3.54)歲。雙眼4例,單眼4例。
AMN診斷依據[3-5]:(1)突發視物暗點或黑影,伴或不伴視力下降;(2)眼底檢查示黃斑區深色病灶;(3)紅外眼底照相(IR)可見黃斑區弱反射病灶;(4)頻域光相干斷層掃描(OCT)可見視網膜外叢狀層(OPL)、外核層(ONL)強反射病灶;(5)排除青光眼、視神經病變及其他引起眼底病變的眼部或全身疾病。
所有患者均行最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、IR、頻域OCT、OCT血管成像(OCTA)、熒光素眼底血管造影(FFA)、視野、多焦視網膜電圖檢查。記錄患者COVID-19后眼部發病時間、癥狀、既往眼部及全身病史、近期是否使用避孕藥及縮血管等藥物。
明確診斷后予以局部擴血管、抗炎及全身改善循環、營養神經等對癥治療,隨訪21~30 d。隨訪時采用與初診時相同的設備和方法行相關檢查。對比觀察IR、頻域OCT影像特征變化以及治療前后視覺癥狀變化情況。視力提高定義為視力增加1~2行以上;視力不變定義為視力較前無變化或較前降低。視野改善定義為暗點、黑影變小或消失。視力提高和(或)視野改善均視為視覺癥狀改善。
2 結果
8例患者中,2例有屈光不正病史,其余均無眼部疾病、外傷及手術史。1例患有免疫球蛋白A(IgA)腎病、繼發性高血壓,目前給予沙庫巴曲纈沙坦、酒石酸美托洛爾降血壓治療,其余患者均無全身疾病。所有患者近期均未使用避孕藥、縮血管藥物。確診COVID-19后眼部發病時間為(3.00±0.93)d。
12只眼中,主訴旁中心暗點6只眼,其中伴視力下降2只眼;眼前黑影6只眼,其中伴視力下降2只眼。初診時BCVA低于0.05者2只眼,0.4~0.6者2只眼,0.8~1.0者8只眼。眼前節檢查均無明顯異常。末次隨訪時,BCVA低于0.05者1只眼,0.8~1.0者11只眼。視力提高者3只眼,其視野均改善;視力不變者9只眼,其中視野改善者4只眼。隨訪期間視覺癥狀改善7只眼,無明顯改善5只眼。
眼底彩色照相檢查可見黃斑區紅褐色病變(圖1A)。IR示黃斑中心凹處數個邊界清楚的弱反射病灶,尖端指向中心凹(圖1B),其中呈“花瓣樣”5只眼,呈橢圓狀3只眼,呈不規則狀3只眼,呈“淚滴狀”1只眼。靜態視野檢查可見一個或多個旁中心暗點,大小范圍不等(圖2A)。多焦視網膜電圖檢查可見黃斑峰下降,黃斑中心凹處視網膜振幅密度降低(圖2B)。FFA檢查未見明顯異常。


頻域OCT檢查發現,所有患眼B掃描像可見黃斑部視網膜OPL局部增寬呈強反射,ONL斑塊樣強反射灶,相鄰外界膜、橢圓體帶/嵌合體帶(EZ/IZ)均有不同程度的局部斷裂,其中2只眼相鄰視網膜色素上皮層局部反射減弱(圖3)。OCTA可見病灶處外層視網膜血流密度減小。對應結構OCT的OPL、ONL強反射部位,橫斷面(en-face)OCT可清晰觀察到病灶范圍呈強反射;對應EZ/IZ結構不完整部位,en-face OCT可清晰觀察到病灶范圍呈弱反射(圖4)。隨訪期間,5只眼復查頻域OCT檢查,可見黃斑部視網膜OPL、ONL強反射灶較前減少(圖3),其中2只眼外界膜完整性部分恢復,3只眼外界膜及EZ/IZ完整性部分恢復,其余患眼無明顯變化。


3 討論
有文獻報道,COVID-19大流行期間AMN患者明顯變多[6]。AMN可導致視功能嚴重損害,盡早識別COVID-19相關AMN并進行有效干預具有重要意義。AMN是一種相對少見的視網膜疾病[7-8],好發于年輕女性,單眼或雙眼急性發病。頻域OCT和IR是診斷AMN最敏感的成像方式。頻域OCT可清楚地判斷AMN病灶位置和程度,與急性黃斑旁中心中層視網膜病變(PAMM)等易混淆的疾病進行鑒別。AMN的OCT特征表現為黃斑部視網膜OPL、ONL強反射灶,PAMM的OCT特征表現為黃斑旁中心視網膜內核層帶狀強反射[9]。同時,en-face OCT可更清晰地觀察到AMN病灶不同層面的影像學表現。IR能觀察到特征性邊界清晰、弱反射的黃斑病變。FFA檢查病變不顯著,但是有助于與白點綜合征等導致急性視力喪失的其他疾病進行鑒別。
既往大量回顧性研究表明,AMN可能發生在流感病毒感染或發熱后,但這種關聯的確切機制尚不清楚[7, 10]。Azar等[2]研究發現,AMN在COVID-19流行期間是唯一發病率增加的外層視網膜疾病,表明可能與COVID-19發病的特定機制有關。目前已有研究證明SARS-CoV-2在跨膜絲氨酸蛋白酶2存在的情況下,主要以血管緊張素轉換酶2(ACE2)為受體,通過跨膜刺突蛋白感染宿主細胞,造成嚴重的血管內皮損傷和炎癥反應,從而引起多系統血栓栓塞性疾病[11]。COVID-19引起AMN的可能發病機制有以下幾點:(1)SARS-CoV-2直接介導的視網膜細胞損傷。視網膜是一種高度血管化組織,存在較多ACE2受體[12],主要分布視網膜神經節細胞層、內叢狀層、內核層和光感受器細胞外節。SARS-CoV-2可能通過與視網膜細胞上ACE2受體結合,進入宿主細胞并造成損傷。(2)COVID-19會導致控制脈絡膜血液循環的自主神經系統紊亂,造成外層視網膜缺血和氧化性損傷[2]。(3)SARS-CoV-2誘導機體產生高炎癥反應,不適當激活視網膜、脈絡膜中的免疫細胞,造成視網膜深層毛細血管叢內皮細胞損傷和血栓炎癥[13]。目前,COVID-19引起AMN的確切機制仍不確定,需要進一步研究以確定COVID-19與AMN之間的可能聯系。
本組患者在確診COVID-19后平均3 d左右急性發病,頻域OCT和IR均為AMN的典型表現。既往報道AMN常見于年輕、健康白人女性,平均發病年齡29.5歲[7]。本組患者發病年齡為(29.38±8.60)歲,與AMN通常發病年齡接近。但Jalink和Bronkhorst[1]在回顧性分析相關病例時發現,COVID-19相關AMN發病年齡較通常文獻報道的要大。此外, 我們發現本組1例患者視功能損害更重的原因可能與患者本身患有IgA腎病有關,該病表現為腎病綜合征,考慮可能與受到COVID-19時使機體更容易處于高凝狀態有關。David和Fivgas[14]報道1例以AMN為COVID-19首診表現的突發性視力喪失患者,該患者長期口服避孕藥和治療注意力缺陷藥物(甲磺酸賴氨酸安非他命),考慮也與這些藥物加劇了COVID-19引起的高凝狀態有關。對于本身有引起AMN高危因素的患者,COVID-19后可能會增大患AMN的風險,視功能的損害也相對可能會更嚴重,但需要更大樣本量的研究進一步探討。
目前對于AMN無明確治療方法,對于COVID-19相關AMN的治療相關數據更為缺乏。本組患者均在發病后給予局部擴血管、抗炎及全身改善循環、營養神經等對癥治療,隨訪期間有7只眼視覺癥狀有一定改善,5只眼視覺癥狀無明顯改善。Gaba等[15]報道1例COVID-19相關雙眼視網膜中央靜脈阻塞患者,提出早期開始抗凝治療可能阻止并逆轉缺血的進展,但相關出血風險大,并且與視網膜靜脈阻塞比較,AMN發生的微血管閉塞程度更小,抗凝治療風險較大。因此,相關治療方案還需更多研究去探討。對于AMN的預后,有研究表明旁中心暗點會自行消失,但消失的時間尚不能確定[16]。一項隨訪時間長達14個月的研究結果顯示,約54%(22/41)的AMN患者視覺癥狀將長期存在,29%(12/41)的患者視覺癥狀有一定程度改善,其余患者結果未知[17]。對于視網膜的結構,Fawzi等[4]回顧性分析了8例AMN患者的臨床資料,發現所有患者的黃斑區視網膜ONL持續變薄,在首次發作后可持續長達14個月,ONL的持續變薄也可能導致永久性旁中心暗點。本組患者隨訪時間短,部分患者的頻域OCT可觀察到OPL、ONL強反射灶減弱,外界膜及EZ/IZ完整性部分恢復,其余影像學尚無明顯改變。因此,關于COVID-19相關AMN的治療和預后,還需要更大樣本量回顧性研究以進一步探討。
在COVID-19大流行期間,AMN發病率升高。對于發熱后突發視物暗點或眼前黑影,伴或不伴視力下降者,眼科醫生需要加強警惕,仔細追問病史,進行流行病學調查、SARS-CoV-2核酸或抗原檢測,完善OCT、IR等相關特征性眼科檢查,盡早識別并早期進行干預。
本研究存在以下局限:首先,納入患者樣本相對較小,這與AMN總體發病率較低有關。其次,本組患者隨訪時間短,這與2022年大流行開始的時間相對較晚有關。因此,有關COVID-19相關AMN臨床特點和發病規律還需要今后積累更多的資料進行深入分析。