引用本文： 熊鳳, 帥娜, 周抒, 劉華, 周波. 新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變的臨床及眼底影像特征. 中華眼底病雜志, 2023, 39(3): 214-217. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230103-00675 復制
急性黃斑神經視網膜病變（AMN）是一種少見的黃斑區外層視網膜結構受損的眼底病變。其發生與多種因素相關，目前國際上已有多篇關于嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒感染（COVID-19）相關AMN或SARS-CoV-2疫苗接種相關AMN的個案報道[1-3]。本研究回顧分析一組COVID-19相關AMN患者的臨床及眼底影像特征，以期為臨床診斷該病提供參考。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例觀察研究。本研究經成都愛迪眼科醫院倫理委員會審批（批準號：L20230303）。
2022年12月至2023年2月在成都愛迪眼科醫院檢查確診的COVID-19相關AMN患者18例32只眼納入本研究。納入標準：（1）SARS-CoV-2核酸或抗原檢測陽性；（2）均有發熱病史及“感冒癥狀”；（3）無特殊用藥史；（4）無全身其他疾病史。排除標準：（1）無SARS-CoV-2核酸或抗原陽性結果；（2）存在其他明顯原因導致的AMN；（3）屈光間質混濁影響眼底觀察。AMN診斷標準[4-5]：（1）表現為黃斑中心或旁中心暗點，可能伴視力下降；（2）眼底改變不明顯，或表現為橘紅色或暗紅色病灶；（3）紅外眼底照相（IR）檢查可見病灶呈弱反射暗區；（4）光相干斷層掃描（OCT）檢查示病灶外叢狀層（OPL）、外核層（ONL）呈強反射，橢圓體帶（EZ）及嵌合體帶（IZ）中斷。
所有患者均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、眼底彩色照相、激光掃描檢眼鏡（SLO）、眼底自身熒光（AF）、IR及OCT檢查；同時行OCT血管成像（OCTA）、視野及多焦視網膜電圖（mf-ERG）檢查分別為6例11只眼、3例6只眼、1例2只眼。眼底彩色照相采用德國Carl Zeiss公司VISUCAM 524進行；SLO及眼底AF檢查采用英國OPTOS PLC公司Daytona（P200T）進行；IR及OCT檢查采用德國海德堡公司Aspectralis HRA+OCT儀進行；OCTA檢查采用德國Carl Zeiss公司Cirrus 5000進行；視野檢查采用德國Carl Zeiss公司視野分析儀840進行；mf-ERG檢查采用德國羅蘭公司眼電生理診斷系統RETI-Port/Scan21進行。
隨訪時間8～10周。觀察分析患者的臨床特征和眼底影像特征。
2 結果
18例32只眼中，男性6例12只眼，女性12例20只眼；年齡（28.00±5.86）（15～36）歲。雙眼、單眼發病分別為14、4例。患眼BCVA 0.80±0.29（0.16～1.0）；眼壓（14.00±1.72）（10.3～19.7）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。所有患者主訴單眼或雙眼視野中央明顯暗點或視物模糊。所有患者在眼部發病前1～5 d均有發熱病史，中位數（2.00±1.15）d；體溫最高波動在38.5～39.8℃之間。出現眼部癥狀到就診時間為1 d～8周；其中，發病3 d內就診6例10只眼，發病超過3 d就診12例22只眼。
眼底彩色照相及SLO檢查，僅2例4只眼表現為黃斑區片狀或“花瓣樣”暗紅色病灶（圖1A，1B），其余患者均未見明顯異常改變。眼底AF檢查，均未見明顯異常AF。
圖1
病程10周的新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變患者右眼眼部檢查像 1A示彩色眼底像，黃斑區中心凹旁“花瓣樣”暗紅色病灶；1B示激光掃描檢眼鏡像，黃斑區中心凹旁“花瓣樣”暗紅色病灶；1C示紅外眼底像，黃斑區中心凹旁弱反射病灶
IR檢查，發病3 d內就診的6例10只眼未見明顯異常改變；發病超過3 d就診的12例22只眼黃斑區出現“花瓣樣”或不規則的邊界不清的弱反射暗影，病程越長暗影邊界越發清晰。1例病程10周的患者，其黃斑區仍可見明顯斑片狀弱反射暗影（圖1C）。
OCT檢查，所有患眼黃斑外層結構受損，表現為OPL、ONL條帶狀或形態不一的斑片狀強反射并波及EZ及IZ，病灶多位于黃斑中心凹旁或中心凹下，單個或多個，大小不一，形態各異（圖2A，2B）。隨著病程進展，2周內，所有患眼OPL及ONL的強反射病灶快速消退，但EZ的連續性尚未完全恢復（圖2C）；病程10周的患者病灶區強反射病灶完全消失，EZ連續性基本恢復，但IZ仍為中斷（圖2D）。
圖2
新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變患者光相干斷層掃描（OCT）像 左圖為紅外眼底照相（IR）示掃描方向和部位，右圖為OCT檢查結果。2A示左眼發病2 d者，IR未見明顯異常改變；OCT可見黃斑中心凹下視網膜外叢狀層（OPL）、外核層（ONL）帶狀強反射病灶，波及橢圓體帶（EZ）及嵌合體帶（IZ）（白箭）。2B示左眼發病4 d者，IR示黃斑病灶呈弱反射，邊界欠清晰（黑箭）；OCT示黃斑中心凹旁OPL、ONL片狀強反射病灶，波及EZ及IZ。2C示左眼發病2周者，IR示邊界清晰的弱反射病灶（黑箭）；OCT示OPL恢復正常結構，ONL強反射條帶消退，EZ、IZ部分恢復連續性（白箭）。2D示右眼發病10周者，IR仍可見弱反射病灶（黑箭）；OCT示黃斑中心凹旁OPL、ONL強反射條帶完全消退，EZ恢復其連續性，IZ仍見明顯弱反射暗影（白箭）
行OCTA檢查的6例11只眼，其病灶區脈絡膜毛細血管層血流密度降低；其中1例患者于1個月后隨訪，脈絡膜毛細血管層血流密度仍為降低。行視野檢查的3例6只眼，表現為生理盲點稍擴大；其中1例患者于2個月后隨訪，仍表現為生理盲點擴大。行mf-ERG的1例2只眼，表現為黃斑中心振幅呈凹陷型降低。
3 討論
AMN是一種少見的視網膜外層結構受損的眼底病變，多見于中青年健康女性，雙眼或單眼急性發病。主要臨床表現為視野中心暗點，眼底可見黃斑中央區出現形狀不一的暗紅色或橘紅色病灶[4-5]。本組病例以女性患者居多，且雙眼受累。但與以往文獻描述的眼底病變不同，僅有2例患者在就診時黃斑區呈現出片狀或“花瓣樣”暗紅色病灶，其余患者眼底改變并不明顯。推測可能與暗紅色的病灶容易和黃斑中心凹顏色相混淆有關，或是病程早期的病灶較小或對視網膜色素上皮（RPE）的色素影響較小而導致病灶顯示不清。另外，患者眼底AF檢查均未見明顯異常，考慮與該病未破壞RPE細胞代謝功能有關。IR圖像能較好地反映深層的視網膜狀況，比普通眼底照相能更好地顯示AMN病灶形態，表現為形狀不一的弱反射暗影。OCT檢查可清晰顯示早期黃斑中心凹或旁中心凹區的OPL、ONL邊緣模糊的條帶狀或斑片狀強反射病灶，并波及EZ及IZ。隨著病程的進展，OPL、ONL的強反射病灶多在2周內快速消退，但EZ及IZ的連續性恢復滯后，尤其IZ的中斷可存留至病程10周之后。OCT所示的病灶范圍越大、離中心凹越近，患者自覺癥狀就越為明顯。OCT顯示的病灶位置與mf-ERG中央振幅降低、視野生理盲點擴大相對應，這與Hashimoto等[6]研究結果一致。
盡管AMN發病機制尚不完全明確，但部分學者認為可能因視網膜毛細血管缺血所致[2-3]。也有學者發現，AMN視網膜病灶所對應的脈絡膜毛細血管血流密度降低，認為AMN可能為脈絡膜毛細血管損傷所致[7]。AMN發生與多種因素相關，如口服避孕藥、病毒感染、外傷、貧血、血小板減少癥及流感疫苗接種后等[5, 8]。Azar等[1]認為，COVID-19流行期間AMN發生率的增加，提示COVID-19可能是AMN病因之一。有研究發現，SARS-CoV-2可引發炎癥及高凝狀態，導致血栓、內皮損傷、免疫反應過度和“細胞因子風暴”，從而產生全身血管損傷和視網膜毛細血管缺血，表現出AMN的臨床改變[2-3, 9]。本組患者均為既往健康的青年人，眼部出現視覺癥狀前均有發熱、“感冒癥狀”，SARS-CoV-2抗原檢查陽性。因此我們認為，本組患者的AMN病變與COVID-19密切相關。
本組患者盡管多主訴單眼中心視野遮擋，但OCT檢查卻顯示患者雙眼均有不同程度受累。眼底彩色照相檢查雖未能觀察到十分明顯的病灶，但OCT和IR檢查卻可較清晰地顯示眼底病變，應作為該疾病診斷的重要手段。由于本研究樣本量尚小，隨訪時間較短，對于COVID-19相關AMN的臨床和眼底影像特征還需要今后積累更多的資料進行深入分析。
急性黃斑神經視網膜病變（AMN）是一種少見的黃斑區外層視網膜結構受損的眼底病變。其發生與多種因素相關，目前國際上已有多篇關于嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒感染（COVID-19）相關AMN或SARS-CoV-2疫苗接種相關AMN的個案報道[1-3]。本研究回顧分析一組COVID-19相關AMN患者的臨床及眼底影像特征，以期為臨床診斷該病提供參考。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例觀察研究。本研究經成都愛迪眼科醫院倫理委員會審批（批準號：L20230303）。
2022年12月至2023年2月在成都愛迪眼科醫院檢查確診的COVID-19相關AMN患者18例32只眼納入本研究。納入標準：（1）SARS-CoV-2核酸或抗原檢測陽性；（2）均有發熱病史及“感冒癥狀”；（3）無特殊用藥史；（4）無全身其他疾病史。排除標準：（1）無SARS-CoV-2核酸或抗原陽性結果；（2）存在其他明顯原因導致的AMN；（3）屈光間質混濁影響眼底觀察。AMN診斷標準[4-5]：（1）表現為黃斑中心或旁中心暗點，可能伴視力下降；（2）眼底改變不明顯，或表現為橘紅色或暗紅色病灶；（3）紅外眼底照相（IR）檢查可見病灶呈弱反射暗區；（4）光相干斷層掃描（OCT）檢查示病灶外叢狀層（OPL）、外核層（ONL）呈強反射，橢圓體帶（EZ）及嵌合體帶（IZ）中斷。
所有患者均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、眼底彩色照相、激光掃描檢眼鏡（SLO）、眼底自身熒光（AF）、IR及OCT檢查；同時行OCT血管成像（OCTA）、視野及多焦視網膜電圖（mf-ERG）檢查分別為6例11只眼、3例6只眼、1例2只眼。眼底彩色照相采用德國Carl Zeiss公司VISUCAM 524進行；SLO及眼底AF檢查采用英國OPTOS PLC公司Daytona（P200T）進行；IR及OCT檢查采用德國海德堡公司Aspectralis HRA+OCT儀進行；OCTA檢查采用德國Carl Zeiss公司Cirrus 5000進行；視野檢查采用德國Carl Zeiss公司視野分析儀840進行；mf-ERG檢查采用德國羅蘭公司眼電生理診斷系統RETI-Port/Scan21進行。
隨訪時間8～10周。觀察分析患者的臨床特征和眼底影像特征。
2 結果
18例32只眼中，男性6例12只眼，女性12例20只眼；年齡（28.00±5.86）（15～36）歲。雙眼、單眼發病分別為14、4例。患眼BCVA 0.80±0.29（0.16～1.0）；眼壓（14.00±1.72）（10.3～19.7）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。所有患者主訴單眼或雙眼視野中央明顯暗點或視物模糊。所有患者在眼部發病前1～5 d均有發熱病史，中位數（2.00±1.15）d；體溫最高波動在38.5～39.8℃之間。出現眼部癥狀到就診時間為1 d～8周；其中，發病3 d內就診6例10只眼，發病超過3 d就診12例22只眼。
眼底彩色照相及SLO檢查，僅2例4只眼表現為黃斑區片狀或“花瓣樣”暗紅色病灶（圖1A，1B），其余患者均未見明顯異常改變。眼底AF檢查，均未見明顯異常AF。
圖1
病程10周的新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變患者右眼眼部檢查像 1A示彩色眼底像，黃斑區中心凹旁“花瓣樣”暗紅色病灶；1B示激光掃描檢眼鏡像，黃斑區中心凹旁“花瓣樣”暗紅色病灶；1C示紅外眼底像，黃斑區中心凹旁弱反射病灶
IR檢查，發病3 d內就診的6例10只眼未見明顯異常改變；發病超過3 d就診的12例22只眼黃斑區出現“花瓣樣”或不規則的邊界不清的弱反射暗影，病程越長暗影邊界越發清晰。1例病程10周的患者，其黃斑區仍可見明顯斑片狀弱反射暗影（圖1C）。
OCT檢查，所有患眼黃斑外層結構受損，表現為OPL、ONL條帶狀或形態不一的斑片狀強反射并波及EZ及IZ，病灶多位于黃斑中心凹旁或中心凹下，單個或多個，大小不一，形態各異（圖2A，2B）。隨著病程進展，2周內，所有患眼OPL及ONL的強反射病灶快速消退，但EZ的連續性尚未完全恢復（圖2C）；病程10周的患者病灶區強反射病灶完全消失，EZ連續性基本恢復，但IZ仍為中斷（圖2D）。
圖2
新型冠狀病毒感染相關急性黃斑神經視網膜病變患者光相干斷層掃描（OCT）像 左圖為紅外眼底照相（IR）示掃描方向和部位，右圖為OCT檢查結果。2A示左眼發病2 d者，IR未見明顯異常改變；OCT可見黃斑中心凹下視網膜外叢狀層（OPL）、外核層（ONL）帶狀強反射病灶，波及橢圓體帶（EZ）及嵌合體帶（IZ）（白箭）。2B示左眼發病4 d者，IR示黃斑病灶呈弱反射，邊界欠清晰（黑箭）；OCT示黃斑中心凹旁OPL、ONL片狀強反射病灶，波及EZ及IZ。2C示左眼發病2周者，IR示邊界清晰的弱反射病灶（黑箭）；OCT示OPL恢復正常結構，ONL強反射條帶消退，EZ、IZ部分恢復連續性（白箭）。2D示右眼發病10周者，IR仍可見弱反射病灶（黑箭）；OCT示黃斑中心凹旁OPL、ONL強反射條帶完全消退，EZ恢復其連續性，IZ仍見明顯弱反射暗影（白箭）
行OCTA檢查的6例11只眼，其病灶區脈絡膜毛細血管層血流密度降低；其中1例患者于1個月后隨訪，脈絡膜毛細血管層血流密度仍為降低。行視野檢查的3例6只眼，表現為生理盲點稍擴大；其中1例患者于2個月后隨訪，仍表現為生理盲點擴大。行mf-ERG的1例2只眼，表現為黃斑中心振幅呈凹陷型降低。
3 討論
AMN是一種少見的視網膜外層結構受損的眼底病變，多見于中青年健康女性，雙眼或單眼急性發病。主要臨床表現為視野中心暗點，眼底可見黃斑中央區出現形狀不一的暗紅色或橘紅色病灶[4-5]。本組病例以女性患者居多，且雙眼受累。但與以往文獻描述的眼底病變不同，僅有2例患者在就診時黃斑區呈現出片狀或“花瓣樣”暗紅色病灶，其余患者眼底改變并不明顯。推測可能與暗紅色的病灶容易和黃斑中心凹顏色相混淆有關，或是病程早期的病灶較小或對視網膜色素上皮（RPE）的色素影響較小而導致病灶顯示不清。另外，患者眼底AF檢查均未見明顯異常，考慮與該病未破壞RPE細胞代謝功能有關。IR圖像能較好地反映深層的視網膜狀況，比普通眼底照相能更好地顯示AMN病灶形態，表現為形狀不一的弱反射暗影。OCT檢查可清晰顯示早期黃斑中心凹或旁中心凹區的OPL、ONL邊緣模糊的條帶狀或斑片狀強反射病灶，并波及EZ及IZ。隨著病程的進展，OPL、ONL的強反射病灶多在2周內快速消退，但EZ及IZ的連續性恢復滯后，尤其IZ的中斷可存留至病程10周之后。OCT所示的病灶范圍越大、離中心凹越近，患者自覺癥狀就越為明顯。OCT顯示的病灶位置與mf-ERG中央振幅降低、視野生理盲點擴大相對應，這與Hashimoto等[6]研究結果一致。
盡管AMN發病機制尚不完全明確，但部分學者認為可能因視網膜毛細血管缺血所致[2-3]。也有學者發現，AMN視網膜病灶所對應的脈絡膜毛細血管血流密度降低，認為AMN可能為脈絡膜毛細血管損傷所致[7]。AMN發生與多種因素相關，如口服避孕藥、病毒感染、外傷、貧血、血小板減少癥及流感疫苗接種后等[5, 8]。Azar等[1]認為，COVID-19流行期間AMN發生率的增加，提示COVID-19可能是AMN病因之一。有研究發現，SARS-CoV-2可引發炎癥及高凝狀態，導致血栓、內皮損傷、免疫反應過度和“細胞因子風暴”，從而產生全身血管損傷和視網膜毛細血管缺血，表現出AMN的臨床改變[2-3, 9]。本組患者均為既往健康的青年人，眼部出現視覺癥狀前均有發熱、“感冒癥狀”，SARS-CoV-2抗原檢查陽性。因此我們認為，本組患者的AMN病變與COVID-19密切相關。
本組患者盡管多主訴單眼中心視野遮擋，但OCT檢查卻顯示患者雙眼均有不同程度受累。眼底彩色照相檢查雖未能觀察到十分明顯的病灶，但OCT和IR檢查卻可較清晰地顯示眼底病變，應作為該疾病診斷的重要手段。由于本研究樣本量尚小，隨訪時間較短，對于COVID-19相關AMN的臨床和眼底影像特征還需要今后積累更多的資料進行深入分析。
