引用本文： 趙蕊, 王樂瀅, 陳春麗, 張婧, 郭思彤, 陳菲, 劉洪娟, 姜利斌. 脫髓鞘性視神經炎患者角膜神經纖維改變及其與視力的相關性分析. 中華眼底病雜志, 2023, 39(4): 312-317. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20221206-00641 復制
角膜活體共聚焦顯微鏡（IVCM）是一種新興、非侵入性角膜活體細胞學檢測儀器，可從細胞水平細微地觀察各類眼表疾病的發生與發展過程[1]。近年研究證實，通過IVCM檢測技術，可以了解肌萎縮側索硬化癥、糖尿病神經病變和帕金森病等神經系統疾病中周圍神經軸突的改變[2-6]。且有研究發現，多發性硬化（MS）或視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）等中樞神經系統脫髓鞘性疾病較正常人角膜神經纖維存在明顯異常，并認為這種變化可能是疾病診斷的一個新指標[7-9]。水通道蛋白4（AQP4）抗體相關性視神經炎（AQP4-ON）和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體相關性視神經炎（MOG-ON），是國內脫髓鞘性視神經炎（DON）中相對常見的兩種類型，兩者發病機制分別與中樞神經系統星形膠質細胞和少突膠質細胞發生自身免疫性損傷有關，因此這兩種類型DON可以是NMOSD等中樞神經系統脫髓性疾病發病早期的一個臨床表現。但DON患者在出現其他中樞神經系統損傷表現前是否已發生角膜神經纖維目前尚無文獻報道。本研究旨在通過IVCM檢測AQP4-ON和MOG-ON角膜神經纖維形態學的改變及定量分析，以期了解兩種類型DON三叉神經或其分支損傷情況，為DON發病機制探討以及角膜神經纖維形態學檢測在DON診治中的應用奠定基礎。現將結果報道如下。
1 對象和方法
橫斷面研究。本研究經首都醫科大學附屬北京同仁醫院倫理委員會審核（批文號：TRECKY 2020-045）；患者均獲知情并簽署書面知情同意書；所有流程嚴格遵循《赫爾辛基宣言》原則。
2021年3月至 2022 年7月于首都醫科大學附屬北京同仁醫院神經眼科檢查確診的DON患者27例39只眼（DON組）納入本研究。所有患者均符合《中國脫髓鞘性視神經炎診斷和治療循證指南（2021年）》和《視神經炎診斷和治療專家共識（2014年）》視神經炎診斷標準[10-11]，且血清AQP4-免疫球蛋白G（IgG）或MOG-IgG陽性。
患者均行最佳矯正視力（BCVA）、血清學抗體檢測。所有受檢者均行IVCM檢查。BCVA檢查采用Snellen標準對數視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。參照文獻[12]的標準，視力眼前數指、手動及光感、無光感分別為logMAR 2.0、2.3、2.6、2.9。血清抗體檢測采用基于細胞檢測技術（CBA）的間接免疫熒光法，由歐蒙醫學實驗室完成。
DON組27例39只眼中，男性10例，女性17例；年齡（30.59±2.52）（9～59）歲。雙眼、單眼發病分別為12、15例。既往有糖皮質激素（以下簡稱為激素）治療史17例27只眼，包括靜脈激素沖擊治療或口服激素；無激素治療史10例12只眼。選取同期年齡、性別匹配的健康志愿者20名20只眼作為對照組。其中，男性8名8只眼，女性12名12只眼；年齡（30.40±3.29）（8～58）歲。排除既往有眼部手術史、青光眼、角膜或眼表異常、干眼癥、糖尿病、隱形眼鏡佩戴史、神經系統疾病和系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等其他自身免疫性疾病。兩組受檢者年齡比較，差異無統計學意義（t=－0.153，P=0.866）。DON組患者依據血清抗體檢測結果，再分為AQP4-ON組、MOG-ON組，分別為15例19只眼、12例20只眼。依據既往是否有激素治療史，再分為激素治療組、未行激素治療組。AQP4-ON患者15例19只眼中，男性4例，女性11例；年齡（41.11±1.70）（15～59）歲。MOG-ON患者12例20只眼中，男性6例，女性6例；年齡（21.45±5.16）（9～35）歲。兩組患者年齡比較，差異有統計學意義（F=5.393，P＜0.001）。
采用德國Heidelberg公司HRT-3行雙眼IVCM檢查。激光波長670 nm，放大倍率為800倍，橫向分辨率為1 μm。每幅圖像大小384×384像素，相當于400 μm×400 μm角膜面積。選取RCM（Rostock Cornea Module）模塊觀察角膜中央及其四周結構。受檢者全程固定前額及下頜，通過注視檢查者注視燈以調節眼位。掃描區域為角膜中央旋渦區及周邊部上方、下方、鼻側、顳側基底膜下神經纖維叢（SBP），掃描深度40～60 μm。每只眼選取5張不同位置的清晰圖像，應用Image-Pro Plus 6.0軟件對角膜神經進行描圖后計算分析，最后取5張圖像數據的平均值。觀察分析角膜神經纖維長度（CNFL）、角膜神經纖維密度（CNFD）、角膜神經纖維分支長度（CNBL）、角膜神經纖維分支密度（CNBD）、角膜樹突狀細胞（DC）密度。所有檢查均由同一檢查者完成。對獲取圖像進行描記及定量測繪由兩名眼科醫師操作完成，當所得結果差異大于10%時，由第三名眼科醫師進行分析，取最相近兩個結果的平均值作為最終數據。
采用SPSS26.0軟件行統計學分析。數據正態性檢驗使用Shapiro分析法，呈正態分布數據以均值±標準差（
±s）表示；非正態分布數據以中位數（上、下四分位數）[M（P75，P27）]描述。組間參數比較采用t檢驗及Kruskal-Wallis秩和檢驗，必要時使用Wilcoxon秩和檢驗進行進一步分析；單眼發病患者患眼與對側健康眼之間比較采用配對t檢驗。AQP4-ON組、MOG-ON組患者年齡行協方差分析，以排除年齡混雜因素。LogMAR BCVA與角膜神經纖維變化的相關性分析采用Spearman相關分析法。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與對照組比較，DON組患眼角膜神經纖維形態較纖細，排列紊亂，分布稀疏（圖1）；所有受檢眼角膜DC表現為強反光、多突起樣結構，多集中分布于角膜上皮下基底層和淺基質層。與對照組比較，DON組患眼CNFL、CNFD、CNBL數量明顯減少，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組受檢眼DC密度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
圖1
對照組、不同類型ON組受檢眼角膜神經纖維表現 ON：視神經炎；AQP4：水通道蛋白4；MOG：髓鞘少突膠質細胞糖蛋白。1A示對照組；1B示AQP4-ON組；1C示MOG-ON組。與對照組比較，不同類型ON組患眼角膜神經纖維形態較纖細，排列紊亂，分布稀疏 標尺：100 μm
表1
DON組、對照組受檢眼角膜神經纖維比較（
±s）
與MOG-ON組比較，AQP4-ON組患眼CNFL、CNBL、CNBD數量明顯減少，差異均有統計學意義（P＜0.05）；DC密度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
AQP4-ON組、MOG-ON組患眼角膜神經纖維比較（
±s）
DON單眼患者患眼CNFL、CNFL、CNBL、CNBD較對側健康眼明顯降低，差異有統計學意義（P=0.006、0.012、0.018、0.006）；DC密度比較，差異無統計學意義（P=0.089）（表3）。與對照組受檢眼CNFL比較，患眼差異有統計學意義（P=0.006），對側健康眼差異無統計學意義（P=0.103）；CNFD 、CNBL、CNBD、DC密度比較，患眼（P=0.036、0.023、0.025、0.167）、對側健康眼（P=0.162、0.255、0.097、0.223）差異均無統計學意義。
表3
單眼發病 DON患者患眼、對側健康眼角膜神經纖維比較（
±s）
激素治療組、未行激素治療組患眼間CNFL、CNFD、CNBL、CNBD比較，差異無統計學意義（P=0.294、0.911、0.262、0.688）；激素治療組患眼DC密度顯著低于未行激素治療組，差異有統計學意義（P＜0.001）（表4）。與對照組受檢眼比較，激素治療組患眼CNFL、CNFD、CNBL差異有統計學意義（P＜0.001，P=0.001、0.003），CNBD、DC密度差異無統計學意義（P=0.104、0.134）；未行激素治療組患眼CNFL、CNFD、DC密度差異有統計學意義（P=0.023、0.007、0.002），CNBL、CNBD差異無統計學意義（P=0.188、0.257）。
表4
激素治療組、未行激素治療組患眼角膜神經纖維比較（
±s）
DON患者logMAR BCVA與 CNBL、CNFL呈明顯負相關關系（r=－0.422、－0.456，P=0.001、＜0.001）（圖2）。
圖2
DON患者角膜神經纖維改變與logMAR BCVA的相關性分析（n=39） DON：脫髓鞘性視神經炎；logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力；CNFL：角膜神經纖維長度；CNBL：角膜神經纖維分支長度
3 討論
既往研究發現，MS或NMOSD患者的角膜神經纖維數量低于對照組，并且與神經功能障礙和疾病的嚴重程度EDSS評分間存在著明確負相關關系，因此有學者提出角膜神經纖維數量改變可能是MS診斷的一種新生物學標志物[7-9]。DON發病機制與MS或NMOSD有關，也常是MS或NMOSD早期的臨床表現[13]，DON患者在尚未出現其他神經系統癥狀前，是否已出現角膜神經纖維的異常改變，目前尚無相關研究報道。本研究采用ICVM技術對部分DON患者的角膜基底下神經纖維進行了定量分析，發現DON組患眼CNFL和CNFD較正常組均有明顯減低，且BCVA損傷程度與角膜神經纖維改變間存在明顯負相關關系，即患者視力損傷越重，角膜神經纖維異常越為明顯，說明DON患者在未出現其他神經系統表現前，已經發生一定程度的三叉神經的損傷。
本研究納入的DON患者均不符合干眼癥、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征或其他自身免疫性疾病的診斷標準。干眼癥患者一般雙眼發病，且雙眼間角膜神經纖維狀況無明顯差異[14-15]。為排除干眼癥相關因素的潛在影響，本研究對單眼發病DON患者的患眼和對側健康眼的角膜神經纖維進行了分析和比較。結果顯示，患眼角膜神經纖維損傷明顯重于對側健康眼，且患眼BCVA與CNFL、CNBL呈負相關關系。這一結果進一步表明DON患者角膜神經纖維異常確實與DON本身的損傷機制有關。
DC在各種炎癥性疾病中遷移并集中在中央角膜[8,16-17]。Bitirgen等[8]、Alt?nta?等[7]分別發現，MS和NMOSD患者的角膜DC數量均明顯高于對照組，他們考慮可能與MS或NMOSD發病過程中炎癥反應有關。本研究未發現DON組、對照組之間或AQP4-ON組、MOG-ON之間角膜DC密度存在明顯差異。進一步分析我們發現，未行激素治療組患眼角膜DC密度明顯高于激素治療組，且也明顯高于對照組。這些結果說明，DON患者角膜存在著DC密度的增高，激素治療能夠抑制DON角膜反應性DC密度升高。
本研究結果顯示，除DON組患眼角膜神經纖維較對照組有明顯異常外，AQP4-ON組與MOG-ON組患眼間角膜神經纖維也存在明顯差異：在矯正年齡等影響因素后，AQP4-ON組患眼CNFL和CNFD顯著低于MOG-ON組。這兩類DON存在著不同的角膜神經纖維改變的原因，考慮可能與各自不同的發病機制有關。有研究證實，在AQP4抗體陽性NMOSD患者中，出現的神經根病變在NMOSD的周圍神經系統損傷中發揮著重要作用[18]；也有研究顯示，NMOSD可能存在著某些未被發現的軸突抗原，導致周圍神經系統發生了抗體介導的免疫損傷反應[19]。而在MOG相關疾病（MOGAD）中，有研究證實，嚙齒動物和靈長類動物的周圍神經系統髓鞘中存在有MOG表達，這可能是誘導MOGAD發生外周神經損傷的重要原因[20]。本研究所發現的AQP4-ON和MOG-ON角膜神經纖維變化不同，是否與上述不同的損傷機制有關，尚待進一步深入研究。
本研究存在以下局限性：病例數量相對較少，未納入MS相關的DON患者，以及缺乏縱向觀察結果，這些均需要進一步完善。從目前初步研究可以看出，病變位于中樞神經系統的DON，可能存在著一定程度的三叉神經等周圍神經系統的損傷，不同類型的DON周圍神經系統程度會有所不同。這些結果可能為不同類型DON發病機制的探討，以及未來的角膜神經纖維檢測在DON診治中應用具有一定指導意義。
角膜活體共聚焦顯微鏡（IVCM）是一種新興、非侵入性角膜活體細胞學檢測儀器，可從細胞水平細微地觀察各類眼表疾病的發生與發展過程[1]。近年研究證實，通過IVCM檢測技術，可以了解肌萎縮側索硬化癥、糖尿病神經病變和帕金森病等神經系統疾病中周圍神經軸突的改變[2-6]。且有研究發現，多發性硬化（MS）或視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）等中樞神經系統脫髓鞘性疾病較正常人角膜神經纖維存在明顯異常，并認為這種變化可能是疾病診斷的一個新指標[7-9]。水通道蛋白4（AQP4）抗體相關性視神經炎（AQP4-ON）和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體相關性視神經炎（MOG-ON），是國內脫髓鞘性視神經炎（DON）中相對常見的兩種類型，兩者發病機制分別與中樞神經系統星形膠質細胞和少突膠質細胞發生自身免疫性損傷有關，因此這兩種類型DON可以是NMOSD等中樞神經系統脫髓性疾病發病早期的一個臨床表現。但DON患者在出現其他中樞神經系統損傷表現前是否已發生角膜神經纖維目前尚無文獻報道。本研究旨在通過IVCM檢測AQP4-ON和MOG-ON角膜神經纖維形態學的改變及定量分析，以期了解兩種類型DON三叉神經或其分支損傷情況，為DON發病機制探討以及角膜神經纖維形態學檢測在DON診治中的應用奠定基礎。現將結果報道如下。
1 對象和方法
橫斷面研究。本研究經首都醫科大學附屬北京同仁醫院倫理委員會審核（批文號：TRECKY 2020-045）；患者均獲知情并簽署書面知情同意書；所有流程嚴格遵循《赫爾辛基宣言》原則。
2021年3月至 2022 年7月于首都醫科大學附屬北京同仁醫院神經眼科檢查確診的DON患者27例39只眼（DON組）納入本研究。所有患者均符合《中國脫髓鞘性視神經炎診斷和治療循證指南（2021年）》和《視神經炎診斷和治療專家共識（2014年）》視神經炎診斷標準[10-11]，且血清AQP4-免疫球蛋白G（IgG）或MOG-IgG陽性。
患者均行最佳矯正視力（BCVA）、血清學抗體檢測。所有受檢者均行IVCM檢查。BCVA檢查采用Snellen標準對數視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。參照文獻[12]的標準，視力眼前數指、手動及光感、無光感分別為logMAR 2.0、2.3、2.6、2.9。血清抗體檢測采用基于細胞檢測技術（CBA）的間接免疫熒光法，由歐蒙醫學實驗室完成。
DON組27例39只眼中，男性10例，女性17例；年齡（30.59±2.52）（9～59）歲。雙眼、單眼發病分別為12、15例。既往有糖皮質激素（以下簡稱為激素）治療史17例27只眼，包括靜脈激素沖擊治療或口服激素；無激素治療史10例12只眼。選取同期年齡、性別匹配的健康志愿者20名20只眼作為對照組。其中，男性8名8只眼，女性12名12只眼；年齡（30.40±3.29）（8～58）歲。排除既往有眼部手術史、青光眼、角膜或眼表異常、干眼癥、糖尿病、隱形眼鏡佩戴史、神經系統疾病和系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等其他自身免疫性疾病。兩組受檢者年齡比較，差異無統計學意義（t=－0.153，P=0.866）。DON組患者依據血清抗體檢測結果，再分為AQP4-ON組、MOG-ON組，分別為15例19只眼、12例20只眼。依據既往是否有激素治療史，再分為激素治療組、未行激素治療組。AQP4-ON患者15例19只眼中，男性4例，女性11例；年齡（41.11±1.70）（15～59）歲。MOG-ON患者12例20只眼中，男性6例，女性6例；年齡（21.45±5.16）（9～35）歲。兩組患者年齡比較，差異有統計學意義（F=5.393，P＜0.001）。
采用德國Heidelberg公司HRT-3行雙眼IVCM檢查。激光波長670 nm，放大倍率為800倍，橫向分辨率為1 μm。每幅圖像大小384×384像素，相當于400 μm×400 μm角膜面積。選取RCM（Rostock Cornea Module）模塊觀察角膜中央及其四周結構。受檢者全程固定前額及下頜，通過注視檢查者注視燈以調節眼位。掃描區域為角膜中央旋渦區及周邊部上方、下方、鼻側、顳側基底膜下神經纖維叢（SBP），掃描深度40～60 μm。每只眼選取5張不同位置的清晰圖像，應用Image-Pro Plus 6.0軟件對角膜神經進行描圖后計算分析，最后取5張圖像數據的平均值。觀察分析角膜神經纖維長度（CNFL）、角膜神經纖維密度（CNFD）、角膜神經纖維分支長度（CNBL）、角膜神經纖維分支密度（CNBD）、角膜樹突狀細胞（DC）密度。所有檢查均由同一檢查者完成。對獲取圖像進行描記及定量測繪由兩名眼科醫師操作完成，當所得結果差異大于10%時，由第三名眼科醫師進行分析，取最相近兩個結果的平均值作為最終數據。
采用SPSS26.0軟件行統計學分析。數據正態性檢驗使用Shapiro分析法，呈正態分布數據以均值±標準差（±s）表示；非正態分布數據以中位數（上、下四分位數）[M（P75，P27）]描述。組間參數比較采用t檢驗及Kruskal-Wallis秩和檢驗，必要時使用Wilcoxon秩和檢驗進行進一步分析；單眼發病患者患眼與對側健康眼之間比較采用配對t檢驗。AQP4-ON組、MOG-ON組患者年齡行協方差分析，以排除年齡混雜因素。LogMAR BCVA與角膜神經纖維變化的相關性分析采用Spearman相關分析法。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與對照組比較，DON組患眼角膜神經纖維形態較纖細，排列紊亂，分布稀疏（圖1）；所有受檢眼角膜DC表現為強反光、多突起樣結構，多集中分布于角膜上皮下基底層和淺基質層。與對照組比較，DON組患眼CNFL、CNFD、CNBL數量明顯減少，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組受檢眼DC密度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
圖1
對照組、不同類型ON組受檢眼角膜神經纖維表現 ON：視神經炎；AQP4：水通道蛋白4；MOG：髓鞘少突膠質細胞糖蛋白。1A示對照組；1B示AQP4-ON組；1C示MOG-ON組。與對照組比較，不同類型ON組患眼角膜神經纖維形態較纖細，排列紊亂，分布稀疏 標尺：100 μm
表1
DON組、對照組受檢眼角膜神經纖維比較（±s）
與MOG-ON組比較，AQP4-ON組患眼CNFL、CNBL、CNBD數量明顯減少，差異均有統計學意義（P＜0.05）；DC密度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
AQP4-ON組、MOG-ON組患眼角膜神經纖維比較（±s）
DON單眼患者患眼CNFL、CNFL、CNBL、CNBD較對側健康眼明顯降低，差異有統計學意義（P=0.006、0.012、0.018、0.006）；DC密度比較，差異無統計學意義（P=0.089）（表3）。與對照組受檢眼CNFL比較，患眼差異有統計學意義（P=0.006），對側健康眼差異無統計學意義（P=0.103）；CNFD 、CNBL、CNBD、DC密度比較，患眼（P=0.036、0.023、0.025、0.167）、對側健康眼（P=0.162、0.255、0.097、0.223）差異均無統計學意義。
表3
單眼發病 DON患者患眼、對側健康眼角膜神經纖維比較（±s）
激素治療組、未行激素治療組患眼間CNFL、CNFD、CNBL、CNBD比較，差異無統計學意義（P=0.294、0.911、0.262、0.688）；激素治療組患眼DC密度顯著低于未行激素治療組，差異有統計學意義（P＜0.001）（表4）。與對照組受檢眼比較，激素治療組患眼CNFL、CNFD、CNBL差異有統計學意義（P＜0.001，P=0.001、0.003），CNBD、DC密度差異無統計學意義（P=0.104、0.134）；未行激素治療組患眼CNFL、CNFD、DC密度差異有統計學意義（P=0.023、0.007、0.002），CNBL、CNBD差異無統計學意義（P=0.188、0.257）。
表4
激素治療組、未行激素治療組患眼角膜神經纖維比較（±s）
DON患者logMAR BCVA與 CNBL、CNFL呈明顯負相關關系（r=－0.422、－0.456，P=0.001、＜0.001）（圖2）。
圖2
DON患者角膜神經纖維改變與logMAR BCVA的相關性分析（n=39） DON：脫髓鞘性視神經炎；logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力；CNFL：角膜神經纖維長度；CNBL：角膜神經纖維分支長度
3 討論
既往研究發現，MS或NMOSD患者的角膜神經纖維數量低于對照組，并且與神經功能障礙和疾病的嚴重程度EDSS評分間存在著明確負相關關系，因此有學者提出角膜神經纖維數量改變可能是MS診斷的一種新生物學標志物[7-9]。DON發病機制與MS或NMOSD有關，也常是MS或NMOSD早期的臨床表現[13]，DON患者在尚未出現其他神經系統癥狀前，是否已出現角膜神經纖維的異常改變，目前尚無相關研究報道。本研究采用ICVM技術對部分DON患者的角膜基底下神經纖維進行了定量分析，發現DON組患眼CNFL和CNFD較正常組均有明顯減低，且BCVA損傷程度與角膜神經纖維改變間存在明顯負相關關系，即患者視力損傷越重，角膜神經纖維異常越為明顯，說明DON患者在未出現其他神經系統表現前，已經發生一定程度的三叉神經的損傷。
本研究納入的DON患者均不符合干眼癥、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征或其他自身免疫性疾病的診斷標準。干眼癥患者一般雙眼發病，且雙眼間角膜神經纖維狀況無明顯差異[14-15]。為排除干眼癥相關因素的潛在影響，本研究對單眼發病DON患者的患眼和對側健康眼的角膜神經纖維進行了分析和比較。結果顯示，患眼角膜神經纖維損傷明顯重于對側健康眼，且患眼BCVA與CNFL、CNBL呈負相關關系。這一結果進一步表明DON患者角膜神經纖維異常確實與DON本身的損傷機制有關。
DC在各種炎癥性疾病中遷移并集中在中央角膜[8,16-17]。Bitirgen等[8]、Alt?nta?等[7]分別發現，MS和NMOSD患者的角膜DC數量均明顯高于對照組，他們考慮可能與MS或NMOSD發病過程中炎癥反應有關。本研究未發現DON組、對照組之間或AQP4-ON組、MOG-ON之間角膜DC密度存在明顯差異。進一步分析我們發現，未行激素治療組患眼角膜DC密度明顯高于激素治療組，且也明顯高于對照組。這些結果說明，DON患者角膜存在著DC密度的增高，激素治療能夠抑制DON角膜反應性DC密度升高。
本研究結果顯示，除DON組患眼角膜神經纖維較對照組有明顯異常外，AQP4-ON組與MOG-ON組患眼間角膜神經纖維也存在明顯差異：在矯正年齡等影響因素后，AQP4-ON組患眼CNFL和CNFD顯著低于MOG-ON組。這兩類DON存在著不同的角膜神經纖維改變的原因，考慮可能與各自不同的發病機制有關。有研究證實，在AQP4抗體陽性NMOSD患者中，出現的神經根病變在NMOSD的周圍神經系統損傷中發揮著重要作用[18]；也有研究顯示，NMOSD可能存在著某些未被發現的軸突抗原，導致周圍神經系統發生了抗體介導的免疫損傷反應[19]。而在MOG相關疾病（MOGAD）中，有研究證實，嚙齒動物和靈長類動物的周圍神經系統髓鞘中存在有MOG表達，這可能是誘導MOGAD發生外周神經損傷的重要原因[20]。本研究所發現的AQP4-ON和MOG-ON角膜神經纖維變化不同，是否與上述不同的損傷機制有關，尚待進一步深入研究。
本研究存在以下局限性：病例數量相對較少，未納入MS相關的DON患者，以及缺乏縱向觀察結果，這些均需要進一步完善。從目前初步研究可以看出，病變位于中樞神經系統的DON，可能存在著一定程度的三叉神經等周圍神經系統的損傷，不同類型的DON周圍神經系統程度會有所不同。這些結果可能為不同類型DON發病機制的探討，以及未來的角膜神經纖維檢測在DON診治中應用具有一定指導意義。
