2022年9月27日，首部《視神經炎診斷和分類》國際標準在神經病學頂級期刊《柳葉刀-神經病學》（Lancet Neurology）上在線發表。該標準的發布填補了國際上對于視神經炎（ON）診斷與分類的空白，促進了全球ON診斷分類的一致性，有助于未來眼科和神經科醫生更準確地診斷ON。近十幾年來，雖然我國眼科醫師對ON的認識及其診療水平取得了長足進步，但仍需繼續加強對我國神經眼科專科醫師的規范化培訓，協作建立全國性ON臨床流行病學數據庫，開展中國人自己的多中心臨床研究，在今后的臨床實踐中進一步驗證并優化國際ON診斷體系，逐步完善適合我國的ON診斷標準以及診療規范。
引用本文： 宋宏魯, 魏世輝. 2022視神經炎診斷和分類國際標準解讀. 中華眼底病雜志, 2022, 38(12): 963-967. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20221107-00589 復制
視神經炎（ON）泛指視神經的炎性脫髓鞘病變，可導致急性或亞急性視力下降，是中樞神經系統炎癥性疾病的常見表現。2014年，中華醫學會眼科學分會神經眼科學組制定了《視神經炎診斷和治療專家共識（2014年）》[1]，推薦將ON按病因分為4類，包括特發性ON、感染性或感染相關性ON、自身免疫性視神經病變和其他無法歸類的ON。2021年3月，中華醫學會眼科學分會神經眼科學組制定了《中國脫髓鞘性視神經炎診斷和治療循證指南（2021年）》[2]，將髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關性ON（MOG-ON）和慢性復發性炎性視神經病變（CRION）作為新的ON亞型納入脫髓鞘性ON的診療體系，為國內眼科醫生提供了新的參考依據。2022年9月27日，首部《視神經炎診斷和分類》國際標準在國際神經病學頂級期刊《柳葉刀-神經病學》（Lancet Neurology）上發表[3]，該標準基于德爾菲法的流程，在2018年4月20日至2021年3月31日期間，歷時3年，由眼科醫生、神經科醫生、神經眼科醫生和神經放射科醫生組成的101名國際專家小組召開多次線上會議，并由倫敦大學學院Axel Petzold教授牽頭撰寫，首都醫科大學附屬天壇醫院放射科劉亞歐教授作為中國的代表全程參與了該標準的制定。這部國際標準的發布意味著，今后眼科和神經科醫生對以ON為首發癥狀的疾病可以進行更加精準的診斷與分類。現針對該國際標準內容進行解讀，以供國內眼科同道參考。
1 ON的診斷標準
1991年，ON治療試驗（ONTT）研究小組將急性ON的典型特征定義為單眼視力下降、相對性傳入性瞳孔障礙和眼痛，且疼痛隨眼球轉動而加重，多數情況下眼底檢查正常[4]。關于ON的分類缺乏國際共識，同時也沒有精確的診斷標準，臨床工作中ON的誤診仍然是一個重要的問題[5]。隨著中樞神經系統脫髓鞘抗體檢測、光相干斷層掃描（OCT）和核磁共振成像（MRI）技術革新等多個領域的巨大進展，制定新的ON診斷標準和分類標準及時而必要。近年來，多個針對多發性硬化（MS）和視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）的新型藥物獲批上市，意味著區分這兩種疾病的相關性ON尤為重要[6-7]。本篇共識基于患者的臨床特征和輔助檢查結果，可以進行ON診斷。ON的臨床表現因患者的發病時間或“病程”，急性期（癥狀出現＜7 d）、亞急性期（1周～3個月）或慢性期（＞3個月），發作次數（首次發作/反復發作）[8-10]及個人特征（包括種族背景、地理位置、年齡和性別[11]）有所差異。同時，臨床醫生應詢問患者的病史或家族中關于癌癥、自身免疫性疾病、感染、血管疾病和遺傳狀況等其他信息[11]。
1.1 ON臨床特征標準
（1）單眼受累，亞急性視力下降，伴眼眶痛、眼球轉動時加重，對比敏感度下降和色覺減退，相對性傳入性瞳孔障礙陽性。（2）不伴眼痛，具有（1）的所有其他特征。（3）雙眼視力下降，并具有（1）或（2）的所有特征。
1.2 ON輔助檢查標準
OCT：發病3個月內，符合相應病程的視盤水腫，或雙眼黃斑視網膜神經節細胞內叢狀層（mGCIPL）差異＞4%或＞4 μm，或視盤周圍視網膜神經纖維層（pRNFL）差異＞5%或＞5 μm。MRI：急性期，患側視神經及鞘膜強化；或發病3個月內，視神經內部信號增強（更亮）。生物標志物：血清水通道蛋白4（AQP4）、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）或腦衰反應調節蛋白5（CRMP5）抗體陽性，或鞘內腦脊液（CSF）免疫球蛋白（IgG）（寡克隆區帶）。
1.3 臨床特征和輔助檢查標準的應用
確診的ON：具備臨床特征（1）和一項輔助檢查；具備臨床特征（2）和兩項不同的輔助檢查；具備臨床特征（3）和兩項不同的輔助檢查，其中一項是MRI。
可能的ON：急性起病，表現為具備臨床特征標準（1）、（2）或（3），無其他輔助檢查，眼底檢查提示為典型的ON且動態改變符合自然病程。輔助檢查一項或多項陽性，既往病史提示ON。臨床特征和輔助檢查相結合，可診斷為“確診的ON”或“可能的ON”。在缺乏輔助檢查的情況下，僅憑明確的臨床特征（1）時可以診斷為“可能的ON”。為了明確診斷ON，需要至少一項輔助檢查的支持證據。對臨床表現不典型/不確定的（2）或（3），需要不同的輔助檢查互補印證。ON急性期與慢性期（≥3個月）的OCT和MRI不同。
1.4 有助于ON的臨床分類和排除其他疾病的體征和癥狀
患者首診時出現的臨床特征：（1）癥狀出現的先后順序。（2）既往感染或疫苗接種史。（3）種族背景或地理位置。（4）進行性疼痛或視力下降（＞2周）。（5）無疼痛。（6）伴發癲癇的ON，見于MOG抗體相關疾病或N-甲基-D-天冬氨酸腦炎。（7）雙眼同時ON。（8）OCT或電生理檢查提示視網膜炎或視網膜功能障礙。（9）存在嚴重的視盤水腫。（10）無視盤水腫。（11）發病時任一眼出現不明原因的視神經萎縮。（12）發燒或其他全身癥狀和體征：淋巴結腫大或疼痛、體重減輕、皮疹、關節炎、咳嗽、盜汗、厭食、抑郁和多肌肉疼痛。（13）其他局灶的神經系統體征。
患者在隨訪過程中的動態變化：（1）進展性視力下降。（2）進展性視網膜萎縮超過12個月。（3）相繼出現的雙眼ON。（4）無自發性恢復（＞3個月）。（5）糖皮質激素依賴。
病史：（1）癌癥或其他疾病史。（2）可疑的遺傳性視神經病變家族史。（3）其他線粒體病家族史。
2 ON的分類標準
ON分類標準分為3個級別：1級分類將ON分為自身免疫性（通常為復發性）和感染性/全身性（通常為單相病程），此分類可用于指導是否需要長期免疫抑制治療。2級分類在1級分類的基礎上，依據抗體類型、解剖定位及病程、具體的感染或疫苗接種史及全身性疾病史，列出了亞類中具體的相關的疾病。自身免疫性ON包括AQP4抗體相關性ON（AQP4-ON）、CRMP5抗體相關性ON（CRMP5-ON）、MOG抗體相關性ON（MOG-ON）、MS相關性ON（MS-ON）、復發孤立性ON（RION）、單發孤立性ON（SION）、CRION。感染性/全身性ON主要包括感染性ON、感染后ON、疫苗接種后ON、全身性疾病相關性ON。3級分類包括個別專家認可的較罕見的ON亞型，但尚未達成共識。
2.1 感染性和感染后ON的病因
巴爾通體、布魯氏菌、基孔肯雅熱、巨細胞病毒、冠狀病毒、貝氏柯克斯體、登革熱、人類皰疹病毒4型、埃可病毒、埃立克體病、Henoch-Schonlein紫癜、乙型和丙型肝炎、單純皰疹、組織胞漿菌、人類免疫缺陷病毒、人皰疹病毒6型、肥厚性硬腦膜炎、IgG亞類缺陷、Inoue-Melnick病毒、麻風病、萊姆病、麻疹、腮腺炎、肺炎支原體、神經弓形蟲病、眼部貓抓病、疫苗接種、風疹、鏈球菌、梅毒、蜱傳腦炎、弓形體病、結核分枝桿菌、斑疹傷寒、水痘帶狀皰疹病毒、西尼羅河病毒、Whipple病和寨卡病毒。
2.2 引起ON的全身性疾病
變應性肉芽腫性血管炎、抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎、強直性脊柱炎、Beh?et病、Churg-Strauss病、Cogan綜合征、巨細胞動脈炎、肉芽腫性多血管炎、IgG4相關性疾病、川崎病、顯微鏡下多血管炎、結節性多動脈炎、原發性抗磷脂綜合征、風濕性疾病、結節病、Sj?gren綜合征、系統性紅斑狼瘡、Susac綜合征、系統性硬化、Takayasu動脈炎、TNF-α 和免疫檢查點抑制劑的治療副作用、潰瘍性結腸炎和Wegener肉芽腫。
應注意感染性、感染后ON和全身性疾病相關性ON（包括原發性、繼發性和反應性血管炎）的鑒別診斷。雙眼同時發生感染后或疫苗接種后ON，尤其是兒童，常與急性脫髓鞘性腦脊髓炎（ADEM）相關。
3 ON的亞型（2級分類）
（1）ADEM相關性ON：感染或疫苗接種后的雙眼同時發生的ON，通常見于但不限于兒童。（2）AQP4-ON：診斷需要AQP4抗體檢測。孤立性AQP4-ON是NMOSD疾病的一種表現形式。（3）CRMP5-ON：診斷需要對篩板前ON進行CRMP5抗體檢測。（4）MOG-ON：診斷需要MOG抗體檢測呈陽性。孤立性MOG-ON是MOG抗體相關疾病的一種表現形式。（5）MS-ON：其是臨床孤立綜合征的首發表現，MRI或CSF表現與MS相一致；也可以發生MS復發。孤立性MS-ON是MS的一種表現形式。（6）SION：其是ON的單次發作，病變僅限于視神經，已知ON相關自身抗體呈陰性。（7）RION：其是ON的自發性復發，病變僅限于視神經，已知ON相關自身抗體呈陰性。（8）CRION：診斷需要對免疫抑制治療具有依賴性，以防止ON復發。（9）篩板前ON：ON最前部的表現，涉及無髓鞘的視網膜軸突和神經節細胞層，僅限于篩板前視神經。實際上，球后視神經的MRI沒有顯示異常。篩板前ON是一種基于解剖學的描述，適用于ON的所有亞型。（10）原發進展性ON（PPON）：診斷需要明確患者存在進行性視神經萎縮或進行性視力下降，或兩者都持續12個月以上。其診斷以時間為基礎，適用于所有表現為進展性而非復發性病程的ON亞型。
4 2級共識意見
ON的2級分類通過結合解剖學、生物標志物、病程和輔助檢查（MRI、OCT及電生理）等證據來進行ON亞型分類。
4.1 解剖學分類
ON的2級分類的一個新穎點是基于視神經的解剖定位進行分類，考慮了視網膜神經節細胞軸突的整條通路，包括視網膜和視盤中的無髓鞘、篩板前視網膜神經節細胞軸突，以及在篩板之后視神經中有髓鞘的視網膜神經節細胞軸突[12]，沿著這條通路，軸突穿過免疫相鄰的間隙，在解剖學上由視神經炎癥與硬腦膜的位置關系確定了與2級分類相關的四個間隙：全身間隙（硬腦膜、硬膜內和硬膜外間隙）、腦間隙（包括整個中樞神經系統和CSF的硬膜內間隙）、眼眶間隙（硬腦膜和硬膜外間隙，包括視神經鞘和周圍組織）及篩板前間隙（包括篩板前視神經、視網膜和葡萄膜）[3]。這種ON的解剖學分類，有助于指導未來對于ON相關病因的研究。例如，MS-ON和感染后ON多傾向于累及視神經的眼眶部分；視神經的硬腦膜、硬膜內和硬膜外部分的累及則表明全身性疾病過程的參與；結節病是全身性疾病相關性ON的一個很好的例子；視神經周圍炎提示患有與MOG抗體或感染性疾病相關的ON。然而，這些差異并不能嚴格區分ON的亞類，但是有助于ON病因學的分析。
4.2 生物標志物分類
與ON相關的生物標志物包括AQP4、MOG或CRMP5抗體，以及鞘內CSF IgG（寡克隆區帶）合成[13-17]。其中，共識建議對非MS-ON患者進行AQP4抗體檢測，無論患者是首次發作還是反復發作[10]。建議對AQP4抗體陰性的復發性ON患者及首發時MRI表現為視神經周圍炎或眼眶炎癥的患者，進行MOG抗體檢測[14]。如果可能的話，建議同時檢測AQP4抗體和MOG抗體。關于副腫瘤抗體和ON之間的關聯，大約有100余例個案報道。血清CRMP5陽性可伴有ON、葡萄膜炎和視網膜炎，病因多數為小細胞肺癌[15]。
4.3 病程分類
ON在臨床上可以表現為單相病程、自發性復發、免疫抑制治療依賴性復發或進展性。區分急性和亞急性ON很重要，因為這對患者治療有影響[18-19]。
（1）急性ON：包括前驅疼痛在內的癥狀出現時間＜7 d。（2）亞急性ON：為發病后7 d至3個月。亞急性期會出現更多癥狀，需要仔細詢問患者的癥狀史。通常在發病后2周內，炎癥逐漸消退，眼球轉動疼痛緩解。神經傳導阻滯和脫髓鞘的情況可以一直持續到亞急性期。（3）復發性ON：RION不受糖皮質激素減停的影響，AQP4抗體、MOG抗體和CRMP5抗體血清呈陰性，病變局限于硬腦膜和硬膜外間隙。CRION指糖皮質激素減停時出現的ON[20]。（4）慢性ON：對非進展性ON，發病到緩解平均需要3個月。在緩解期就診的患者，患側眼視網膜神經纖維層相對側健康眼會有一定程度的丟失[10]。對于發病3個月后才就診的ON患者，臨床檢查主要是為了評價未來復發的危險因素。（5）PPON：是指首發癥狀出現至少12個月內，隱匿的進展性結構萎縮或視力下降。然而，在診斷PPON之前，需要排除其他類型的視神經病變，包括AQP4-ON、MOG-ON或CRMP5-ON，甚至是遺傳因素（如線粒體DNA、OPA1或OPA3基因突變）。該亞型非常罕見，因此并未被列入2級分類之中。有待于開展進一步的研究，以驗證PPON是否可以作為一個單獨的實體，因為在MS患者中區分PPON和亞臨床期ON具有挑戰性。
4.4 輔助檢查
4.4.1 MRI
影像學檢查可以協助進行ON的亞型分類。推薦應用1.5 T或更高的場強，圖像采集范圍應覆蓋視神經和視交叉，軸位掃描應平行以上結構，掃描層厚≤2～3 mm，無間隔，層內分辨率≤1 mm×1 mm。建議采用短時間反轉恢復序列、脂肪抑制T2WI或頻率特異性選擇性部分反轉恢復序列[21]。針對不同的ON亞組，MRI檢出的靈敏度為20%～44%[22]。使用三維雙反轉恢復序列可以將檢測靈敏度提高到61.2%～82.2%[23]，但是目前多數設備都無法實現這種視神經成像的序列。MRI作為ON臨床輔助的診斷急性期ON，表現為患側視神經及髓鞘強化；或發病3個月內，視神經內部信號增強（更亮）。與其他ON亞型相比，視神經周圍炎更常見于血清MOG抗體陽性或感染性ON患者，如果MRI表現為視神經周圍炎時尚未進行血清學檢測，則應立即對病史中的疑似疾病進行血清學檢測。
4.4.2 OCT
視網膜OCT為ON診斷提供了準確的定量指標，同時增加了詳盡的定性信息[24]。萎縮性改變最早出現在mGCIPL，因為軸突pRNFL會在急性期后持續腫脹數周[25]。OCT作為ON臨床輔助的診斷標準為發病3個月內，符合相應病程的視盤水腫，或雙眼mGCIPL差異＞4%或＞4 μm、pRNFL差異＞5%或5 μm1[26]。考慮到種族背景、地理位置、年齡和性別等各種因素對于ON臨床特征和亞型的影響，未來的臨床研究還需要驗證并進一步優化現有診斷體系在不同群體ON類型的靈敏度和特異性。
4.4.3 電生理檢查
視網膜電圖（ERG）或圖形ERG有助于診斷篩板前ON，或可疑隱匿性黃斑病變。視覺誘發電位（VEP）也可用于診斷，但由于VEP是由黃斑反應刺激產生，因此需同時結合ERG的其他模式或多焦ERG記錄的情況下進行解釋。VEP并未列入ON輔助檢查標準中，可能還是因為其特異性較低。最近一項針對臨床孤立綜合征患者的研究表明，VEP體現出在提高McDonald標準準確性方面的價值[27]。因此，在未來的ON診斷標準更新時，VEP是否被列入ON的輔助檢查需要慎重考量。
視神經炎（ON）泛指視神經的炎性脫髓鞘病變，可導致急性或亞急性視力下降，是中樞神經系統炎癥性疾病的常見表現。2014年，中華醫學會眼科學分會神經眼科學組制定了《視神經炎診斷和治療專家共識（2014年）》[1]，推薦將ON按病因分為4類，包括特發性ON、感染性或感染相關性ON、自身免疫性視神經病變和其他無法歸類的ON。2021年3月，中華醫學會眼科學分會神經眼科學組制定了《中國脫髓鞘性視神經炎診斷和治療循證指南（2021年）》[2]，將髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關性ON（MOG-ON）和慢性復發性炎性視神經病變（CRION）作為新的ON亞型納入脫髓鞘性ON的診療體系，為國內眼科醫生提供了新的參考依據。2022年9月27日，首部《視神經炎診斷和分類》國際標準在國際神經病學頂級期刊《柳葉刀-神經病學》（Lancet Neurology）上發表[3]，該標準基于德爾菲法的流程，在2018年4月20日至2021年3月31日期間，歷時3年，由眼科醫生、神經科醫生、神經眼科醫生和神經放射科醫生組成的101名國際專家小組召開多次線上會議，并由倫敦大學學院Axel Petzold教授牽頭撰寫，首都醫科大學附屬天壇醫院放射科劉亞歐教授作為中國的代表全程參與了該標準的制定。這部國際標準的發布意味著，今后眼科和神經科醫生對以ON為首發癥狀的疾病可以進行更加精準的診斷與分類。現針對該國際標準內容進行解讀，以供國內眼科同道參考。
1 ON的診斷標準
1991年，ON治療試驗（ONTT）研究小組將急性ON的典型特征定義為單眼視力下降、相對性傳入性瞳孔障礙和眼痛，且疼痛隨眼球轉動而加重，多數情況下眼底檢查正常[4]。關于ON的分類缺乏國際共識，同時也沒有精確的診斷標準，臨床工作中ON的誤診仍然是一個重要的問題[5]。隨著中樞神經系統脫髓鞘抗體檢測、光相干斷層掃描（OCT）和核磁共振成像（MRI）技術革新等多個領域的巨大進展，制定新的ON診斷標準和分類標準及時而必要。近年來，多個針對多發性硬化（MS）和視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）的新型藥物獲批上市，意味著區分這兩種疾病的相關性ON尤為重要[6-7]。本篇共識基于患者的臨床特征和輔助檢查結果，可以進行ON診斷。ON的臨床表現因患者的發病時間或“病程”，急性期（癥狀出現＜7 d）、亞急性期（1周～3個月）或慢性期（＞3個月），發作次數（首次發作/反復發作）[8-10]及個人特征（包括種族背景、地理位置、年齡和性別[11]）有所差異。同時，臨床醫生應詢問患者的病史或家族中關于癌癥、自身免疫性疾病、感染、血管疾病和遺傳狀況等其他信息[11]。
1.1 ON臨床特征標準
（1）單眼受累，亞急性視力下降，伴眼眶痛、眼球轉動時加重，對比敏感度下降和色覺減退，相對性傳入性瞳孔障礙陽性。（2）不伴眼痛，具有（1）的所有其他特征。（3）雙眼視力下降，并具有（1）或（2）的所有特征。
1.2 ON輔助檢查標準
OCT：發病3個月內，符合相應病程的視盤水腫，或雙眼黃斑視網膜神經節細胞內叢狀層（mGCIPL）差異＞4%或＞4 μm，或視盤周圍視網膜神經纖維層（pRNFL）差異＞5%或＞5 μm。MRI：急性期，患側視神經及鞘膜強化；或發病3個月內，視神經內部信號增強（更亮）。生物標志物：血清水通道蛋白4（AQP4）、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）或腦衰反應調節蛋白5（CRMP5）抗體陽性，或鞘內腦脊液（CSF）免疫球蛋白（IgG）（寡克隆區帶）。
1.3 臨床特征和輔助檢查標準的應用
確診的ON：具備臨床特征（1）和一項輔助檢查；具備臨床特征（2）和兩項不同的輔助檢查；具備臨床特征（3）和兩項不同的輔助檢查，其中一項是MRI。
可能的ON：急性起病，表現為具備臨床特征標準（1）、（2）或（3），無其他輔助檢查，眼底檢查提示為典型的ON且動態改變符合自然病程。輔助檢查一項或多項陽性，既往病史提示ON。臨床特征和輔助檢查相結合，可診斷為“確診的ON”或“可能的ON”。在缺乏輔助檢查的情況下，僅憑明確的臨床特征（1）時可以診斷為“可能的ON”。為了明確診斷ON，需要至少一項輔助檢查的支持證據。對臨床表現不典型/不確定的（2）或（3），需要不同的輔助檢查互補印證。ON急性期與慢性期（≥3個月）的OCT和MRI不同。
1.4 有助于ON的臨床分類和排除其他疾病的體征和癥狀
患者首診時出現的臨床特征：（1）癥狀出現的先后順序。（2）既往感染或疫苗接種史。（3）種族背景或地理位置。（4）進行性疼痛或視力下降（＞2周）。（5）無疼痛。（6）伴發癲癇的ON，見于MOG抗體相關疾病或N-甲基-D-天冬氨酸腦炎。（7）雙眼同時ON。（8）OCT或電生理檢查提示視網膜炎或視網膜功能障礙。（9）存在嚴重的視盤水腫。（10）無視盤水腫。（11）發病時任一眼出現不明原因的視神經萎縮。（12）發燒或其他全身癥狀和體征：淋巴結腫大或疼痛、體重減輕、皮疹、關節炎、咳嗽、盜汗、厭食、抑郁和多肌肉疼痛。（13）其他局灶的神經系統體征。
患者在隨訪過程中的動態變化：（1）進展性視力下降。（2）進展性視網膜萎縮超過12個月。（3）相繼出現的雙眼ON。（4）無自發性恢復（＞3個月）。（5）糖皮質激素依賴。
病史：（1）癌癥或其他疾病史。（2）可疑的遺傳性視神經病變家族史。（3）其他線粒體病家族史。
2 ON的分類標準
ON分類標準分為3個級別：1級分類將ON分為自身免疫性（通常為復發性）和感染性/全身性（通常為單相病程），此分類可用于指導是否需要長期免疫抑制治療。2級分類在1級分類的基礎上，依據抗體類型、解剖定位及病程、具體的感染或疫苗接種史及全身性疾病史，列出了亞類中具體的相關的疾病。自身免疫性ON包括AQP4抗體相關性ON（AQP4-ON）、CRMP5抗體相關性ON（CRMP5-ON）、MOG抗體相關性ON（MOG-ON）、MS相關性ON（MS-ON）、復發孤立性ON（RION）、單發孤立性ON（SION）、CRION。感染性/全身性ON主要包括感染性ON、感染后ON、疫苗接種后ON、全身性疾病相關性ON。3級分類包括個別專家認可的較罕見的ON亞型，但尚未達成共識。
2.1 感染性和感染后ON的病因
巴爾通體、布魯氏菌、基孔肯雅熱、巨細胞病毒、冠狀病毒、貝氏柯克斯體、登革熱、人類皰疹病毒4型、埃可病毒、埃立克體病、Henoch-Schonlein紫癜、乙型和丙型肝炎、單純皰疹、組織胞漿菌、人類免疫缺陷病毒、人皰疹病毒6型、肥厚性硬腦膜炎、IgG亞類缺陷、Inoue-Melnick病毒、麻風病、萊姆病、麻疹、腮腺炎、肺炎支原體、神經弓形蟲病、眼部貓抓病、疫苗接種、風疹、鏈球菌、梅毒、蜱傳腦炎、弓形體病、結核分枝桿菌、斑疹傷寒、水痘帶狀皰疹病毒、西尼羅河病毒、Whipple病和寨卡病毒。
2.2 引起ON的全身性疾病
變應性肉芽腫性血管炎、抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎、強直性脊柱炎、Beh?et病、Churg-Strauss病、Cogan綜合征、巨細胞動脈炎、肉芽腫性多血管炎、IgG4相關性疾病、川崎病、顯微鏡下多血管炎、結節性多動脈炎、原發性抗磷脂綜合征、風濕性疾病、結節病、Sj?gren綜合征、系統性紅斑狼瘡、Susac綜合征、系統性硬化、Takayasu動脈炎、TNF-α 和免疫檢查點抑制劑的治療副作用、潰瘍性結腸炎和Wegener肉芽腫。
應注意感染性、感染后ON和全身性疾病相關性ON（包括原發性、繼發性和反應性血管炎）的鑒別診斷。雙眼同時發生感染后或疫苗接種后ON，尤其是兒童，常與急性脫髓鞘性腦脊髓炎（ADEM）相關。
3 ON的亞型（2級分類）
（1）ADEM相關性ON：感染或疫苗接種后的雙眼同時發生的ON，通常見于但不限于兒童。（2）AQP4-ON：診斷需要AQP4抗體檢測。孤立性AQP4-ON是NMOSD疾病的一種表現形式。（3）CRMP5-ON：診斷需要對篩板前ON進行CRMP5抗體檢測。（4）MOG-ON：診斷需要MOG抗體檢測呈陽性。孤立性MOG-ON是MOG抗體相關疾病的一種表現形式。（5）MS-ON：其是臨床孤立綜合征的首發表現，MRI或CSF表現與MS相一致；也可以發生MS復發。孤立性MS-ON是MS的一種表現形式。（6）SION：其是ON的單次發作，病變僅限于視神經，已知ON相關自身抗體呈陰性。（7）RION：其是ON的自發性復發，病變僅限于視神經，已知ON相關自身抗體呈陰性。（8）CRION：診斷需要對免疫抑制治療具有依賴性，以防止ON復發。（9）篩板前ON：ON最前部的表現，涉及無髓鞘的視網膜軸突和神經節細胞層，僅限于篩板前視神經。實際上，球后視神經的MRI沒有顯示異常。篩板前ON是一種基于解剖學的描述，適用于ON的所有亞型。（10）原發進展性ON（PPON）：診斷需要明確患者存在進行性視神經萎縮或進行性視力下降，或兩者都持續12個月以上。其診斷以時間為基礎，適用于所有表現為進展性而非復發性病程的ON亞型。
4 2級共識意見
ON的2級分類通過結合解剖學、生物標志物、病程和輔助檢查（MRI、OCT及電生理）等證據來進行ON亞型分類。
4.1 解剖學分類
ON的2級分類的一個新穎點是基于視神經的解剖定位進行分類，考慮了視網膜神經節細胞軸突的整條通路，包括視網膜和視盤中的無髓鞘、篩板前視網膜神經節細胞軸突，以及在篩板之后視神經中有髓鞘的視網膜神經節細胞軸突[12]，沿著這條通路，軸突穿過免疫相鄰的間隙，在解剖學上由視神經炎癥與硬腦膜的位置關系確定了與2級分類相關的四個間隙：全身間隙（硬腦膜、硬膜內和硬膜外間隙）、腦間隙（包括整個中樞神經系統和CSF的硬膜內間隙）、眼眶間隙（硬腦膜和硬膜外間隙，包括視神經鞘和周圍組織）及篩板前間隙（包括篩板前視神經、視網膜和葡萄膜）[3]。這種ON的解剖學分類，有助于指導未來對于ON相關病因的研究。例如，MS-ON和感染后ON多傾向于累及視神經的眼眶部分；視神經的硬腦膜、硬膜內和硬膜外部分的累及則表明全身性疾病過程的參與；結節病是全身性疾病相關性ON的一個很好的例子；視神經周圍炎提示患有與MOG抗體或感染性疾病相關的ON。然而，這些差異并不能嚴格區分ON的亞類，但是有助于ON病因學的分析。
4.2 生物標志物分類
與ON相關的生物標志物包括AQP4、MOG或CRMP5抗體，以及鞘內CSF IgG（寡克隆區帶）合成[13-17]。其中，共識建議對非MS-ON患者進行AQP4抗體檢測，無論患者是首次發作還是反復發作[10]。建議對AQP4抗體陰性的復發性ON患者及首發時MRI表現為視神經周圍炎或眼眶炎癥的患者，進行MOG抗體檢測[14]。如果可能的話，建議同時檢測AQP4抗體和MOG抗體。關于副腫瘤抗體和ON之間的關聯，大約有100余例個案報道。血清CRMP5陽性可伴有ON、葡萄膜炎和視網膜炎，病因多數為小細胞肺癌[15]。
4.3 病程分類
ON在臨床上可以表現為單相病程、自發性復發、免疫抑制治療依賴性復發或進展性。區分急性和亞急性ON很重要，因為這對患者治療有影響[18-19]。
（1）急性ON：包括前驅疼痛在內的癥狀出現時間＜7 d。（2）亞急性ON：為發病后7 d至3個月。亞急性期會出現更多癥狀，需要仔細詢問患者的癥狀史。通常在發病后2周內，炎癥逐漸消退，眼球轉動疼痛緩解。神經傳導阻滯和脫髓鞘的情況可以一直持續到亞急性期。（3）復發性ON：RION不受糖皮質激素減停的影響，AQP4抗體、MOG抗體和CRMP5抗體血清呈陰性，病變局限于硬腦膜和硬膜外間隙。CRION指糖皮質激素減停時出現的ON[20]。（4）慢性ON：對非進展性ON，發病到緩解平均需要3個月。在緩解期就診的患者，患側眼視網膜神經纖維層相對側健康眼會有一定程度的丟失[10]。對于發病3個月后才就診的ON患者，臨床檢查主要是為了評價未來復發的危險因素。（5）PPON：是指首發癥狀出現至少12個月內，隱匿的進展性結構萎縮或視力下降。然而，在診斷PPON之前，需要排除其他類型的視神經病變，包括AQP4-ON、MOG-ON或CRMP5-ON，甚至是遺傳因素（如線粒體DNA、OPA1或OPA3基因突變）。該亞型非常罕見，因此并未被列入2級分類之中。有待于開展進一步的研究，以驗證PPON是否可以作為一個單獨的實體，因為在MS患者中區分PPON和亞臨床期ON具有挑戰性。
4.4 輔助檢查
4.4.1 MRI
影像學檢查可以協助進行ON的亞型分類。推薦應用1.5 T或更高的場強，圖像采集范圍應覆蓋視神經和視交叉，軸位掃描應平行以上結構，掃描層厚≤2～3 mm，無間隔，層內分辨率≤1 mm×1 mm。建議采用短時間反轉恢復序列、脂肪抑制T2WI或頻率特異性選擇性部分反轉恢復序列[21]。針對不同的ON亞組，MRI檢出的靈敏度為20%～44%[22]。使用三維雙反轉恢復序列可以將檢測靈敏度提高到61.2%～82.2%[23]，但是目前多數設備都無法實現這種視神經成像的序列。MRI作為ON臨床輔助的診斷急性期ON，表現為患側視神經及髓鞘強化；或發病3個月內，視神經內部信號增強（更亮）。與其他ON亞型相比，視神經周圍炎更常見于血清MOG抗體陽性或感染性ON患者，如果MRI表現為視神經周圍炎時尚未進行血清學檢測，則應立即對病史中的疑似疾病進行血清學檢測。
4.4.2 OCT
視網膜OCT為ON診斷提供了準確的定量指標，同時增加了詳盡的定性信息[24]。萎縮性改變最早出現在mGCIPL，因為軸突pRNFL會在急性期后持續腫脹數周[25]。OCT作為ON臨床輔助的診斷標準為發病3個月內，符合相應病程的視盤水腫，或雙眼mGCIPL差異＞4%或＞4 μm、pRNFL差異＞5%或5 μm1[26]。考慮到種族背景、地理位置、年齡和性別等各種因素對于ON臨床特征和亞型的影響，未來的臨床研究還需要驗證并進一步優化現有診斷體系在不同群體ON類型的靈敏度和特異性。
4.4.3 電生理檢查
視網膜電圖（ERG）或圖形ERG有助于診斷篩板前ON，或可疑隱匿性黃斑病變。視覺誘發電位（VEP）也可用于診斷，但由于VEP是由黃斑反應刺激產生，因此需同時結合ERG的其他模式或多焦ERG記錄的情況下進行解釋。VEP并未列入ON輔助檢查標準中，可能還是因為其特異性較低。最近一項針對臨床孤立綜合征患者的研究表明，VEP體現出在提高McDonald標準準確性方面的價值[27]。因此，在未來的ON診斷標準更新時，VEP是否被列入ON的輔助檢查需要慎重考量。