浸潤性視神經病變（ION）是以視神經及其鞘內腫瘤細胞或炎癥細胞浸潤為特征的視神經病變。該病較為罕見，尤其是惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION，極易誤診為視神經周圍炎或視神經炎，從而延誤治療，并帶來糖皮質激素治療副作用相關風險。目前國內眼科醫師對ION的認識尚存在不足，臨床誤診和漏診率較高，針對ION的診斷和治療尚未形成系統的規范化指導意見。因此，為了規范ION的診治，中華醫學會眼科學分會神經眼科學組組織專家，結合國內外研究經驗，經過反復討論，針對ION的定義、診斷和治療提出規范化意見，以期指導ION的臨床診療工作，并為相關研究提供依據。
引用本文： 中華醫學會眼科學分會神經眼科學組. 中國浸潤性視神經病變診斷和治療專家共識（2022年）. 中華眼底病雜志, 2022, 38(12): 955-962. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20221107-00588 復制
浸潤性視神經病變（ION）是以亞急性或急性視力下降、視神經及其鞘內腫瘤細胞或炎癥細胞浸潤為特征的視神經病變[1-5]。ION臨床上罕見，尤其是惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION患者在臨床上極易誤診為視神經周圍炎或視神經炎（ON）而接受糖皮質激素治療，后者不僅不利于ION病情緩解，還會讓患者不必要地承擔糖皮質激素治療副作用的風險[2-6]。鑒于ION診斷困難、臨床預后差，而目前國內外對ION的定義、診斷和治療尚不一致，臨床誤診和漏診率較高。因此，中華醫學會眼科學分會神經眼科學組經過集體討論，提出本專家共識，以期指導ION的臨床診斷和治療工作，并為相關研究提供依據。
1 ION定義和分類
ION是基于病理學檢查結果提出的診斷名稱。既往研究將ION定義為視神經及其鞘內腫瘤細胞或炎癥細胞浸潤引起的視神經病變，其病因包括原發性視神經腫瘤（如視神經膠質瘤和視盤黑色素細胞瘤等）、繼發性視神經腫瘤（即視神經的惡性腫瘤侵犯，包括腫瘤直接浸潤、局部蔓延和轉移）、全身性自身免疫性炎癥和病原微生物感染，并根據上述病因將ION分為四類[1-5]。
但是，上述ION分類與目前國內外公認的ON分類存在部分重疊[7-8]。例如，全身性自身免疫性炎癥引起的視神經病變，與ON分類中的自身免疫性視神經病變相重疊；病原微生物感染引起的視神經病變，與ON分類中的感染或感染相關性ON相重疊，這給臨床工作中視神經疾病的診斷和治療帶來諸多困惑和不便。
另外，原發性視神經腫瘤如視神經膠質瘤和視盤黑色素細胞瘤等早期對視力無明顯影響，且病變進展慢，早期僅需定期隨訪，無需特殊處理。而惡性腫瘤浸潤或轉移引起的視神經病變，以及全身性自身免疫性炎癥和病原微生物感染引起的炎癥性肉芽腫性視神經病變（又稱視神經肉芽腫），發病初期即可引起亞急性或急性、進行性視力下降，病變進展迅速，治療延誤可導致不可逆性視力喪失。兩者臨床表現和治療原則與原發性視神經腫瘤引起的ION相差甚大。
鑒于目前國內外公認的ON分類標準已經覆蓋全身性自身免疫性炎癥和病原微生物感染引起的部分視神經病變，因此，我們建議調整ION的定義范圍，將既往文獻所述的廣義ION修改為狹義ION，即ION特指惡性腫瘤浸潤或轉移引起的視神經病變，以及全身性自身免疫性炎癥和病原微生物感染引起的視神經肉芽腫。本共識以下所述均指狹義ION。由于視神經肉芽腫在臨床上非常罕見，本共識主要講述惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION。
2 ION病因和發病機制
引起ION的惡性腫瘤中絕大多數是白血病和淋巴瘤等血液系統惡性腫瘤，其中最常見的是急性淋巴細胞性白血病和彌漫大B細胞淋巴瘤，慢性淋巴細胞性白血病、急性早幼粒性白血病、T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和多發性骨髓瘤偶見報道[5-6, 9-18]。視網膜母細胞瘤和惡性視神經膠質瘤等眼內或眶內惡性腫瘤直接浸潤，鼻咽癌等眼周惡性腫瘤局部蔓延侵犯，以及乳腺癌和肺癌等實體惡性腫瘤轉移，是惡性腫瘤浸潤或轉移性ION的少見病因[18-20]。腫瘤細胞直接侵犯和損害，繼發性炎癥性損傷、營養剝奪和壓迫效應是其主要致病機制。
可引起ION的全身性自身免疫性炎癥包括結節病、肉芽腫性血管炎（既往稱為韋格納肉芽腫）和嗜酸性肉芽腫等。其發病機制主要與自身抗體攻擊或抗原抗體免疫復合物沉積引起的免疫反應損傷[7-8]，以及視神經組織內非干酪樣肉芽腫引起的神經壓迫效應有關[21-30]。
可引起ION的病原微生物包括梅毒螺旋體、結核桿菌和真菌等。其發病機制主要與病原微生物直接侵犯和損害、抗病原微生物抗體引起的抗體和補體依賴性細胞毒性作用所產生的免疫反應損傷[7-8, 31-32]，以及視神經組織內干酪樣或非干酪樣肉芽腫引起的神經壓迫效應有關[33-37]。
罕見情況下，由于居于視神經鞘外層的硬腦膜結構致密、擴張程度有限，視神經內大量腫瘤細胞和（或）炎癥細胞浸潤和增生，可引起視神經內部壓力顯著升高和視力急劇下降，嚴重者可繼發視網膜中央動脈阻塞（CRAO）和視神經缺血性壞死，導致筋膜室綜合征樣病變，患眼視力通常急劇降至無光感[38-41]。因此，ION病變嚴重時，通常合并壓迫性視神經病變。國內外許多關于視神經病變的專著，通常也因此將ION與壓迫性視神經病變合并在一起講述。
3 ION臨床表現特征
3.1 ION的全身表現
大多數惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION患者，在發病前即有明確的全身惡性腫瘤病史，患者可能已經完成腫瘤切除手術、化學藥物治療（以下簡稱為化療）、放射治療（以下簡稱為放療）和生物制劑靶向治療，或者正在接受化療、放療和靶向治療，部分患者甚至已經臨床治愈。罕見情況下，ION可能是全身惡性腫瘤的首發表現，而且還有可能是全身惡性腫瘤復發的首發或唯一表現[11-15, 42-48]。另外，ION患者可以單獨發病，也可能合并惡性腫瘤顱內轉移，后者主要表現為顱內占位病灶或腦膜癌病（癌性腦膜炎），臨床上通常合并頭痛、嘔吐、耳鳴和反復發作的一過性黑矇等顱內高壓和腦膜侵犯癥狀[2, 4, 38, 44, 49]。
視神經肉芽腫通常是全身性自身免疫性炎癥和病原微生物感染的眼部表現，罕見情況下，可能是全身性自身免疫性炎癥或病原微生物感染的首發表現[ 24, 29, 36, 41]。
3.2 ION的眼部表現
ION通常表現為亞急性、進行性視力下降，少數患者表現為急性視力下降[16, 38-41]。惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION多數雙眼同時受累，單眼發病少見[5, 13, 16]。視神經肉芽腫通常單眼發病，雙眼受累少見[21-30, 41]。ION病變早期視力大多數正常，隨病變進展逐漸或快速出現視力下降。這是因為惡性腫瘤細胞通常是通過視神經滋養血管，從視神經鞘膜向中央部逐漸浸潤和擴散的。而視神經肉芽腫早期對視神經組織的壓迫作用不明顯，故病變早期對視力影響也不大。ION患者通常是在病變累及視神經中央部時才感受到視力下降，部分患者因此表現為“急性視力下降”。極少數患者可因ION病變進展迅速、繼發CRAO而致視力急劇喪失至無光感[38-41]。
ION患者早期瞳孔正常，視力明顯受損后才出現患眼瞳孔散大與瞳孔直接對光反射遲鈍或消失，但近反射正常（提示瞳孔括約肌功能正常）。由于大多數ION患者雙眼同時受累且病情對稱，相對性傳入性瞳孔障礙陽性并不多見。
大多數ION早期即表現為視盤充血、水腫，且隨時間延長逐漸加重，通常合并視盤表面或周圍小片狀或放射狀出血或硬性滲出，甚至視盤周圍視網膜浸潤性灰白水腫。病變嚴重者視盤高度水腫和隆起呈“蘑菇樣”，伴有視網膜中央靜脈紆曲、擴張，甚至黃斑區漿液性視網膜脫離[50]。少數患者因病變快速進展繼發CRAO，而出現后極部視網膜彌漫性灰白水腫和黃斑櫻桃紅[16, 38-41, 51-52]。極少數ION患者早期視盤正常，隨病變加重逐漸出現視盤水腫或視神經萎縮[11]。
ION患者中心30°視野檢查通常表現為早期正常或生理盲點擴大，隨后出現弓形或環形視野缺損，并逐漸向視野中央擴展，最終引起彌漫性光敏感度降低。
ION熒光素眼底血管造影（FFA）通常表現為早期視盤表面毛細血管彌漫性擴張和熒光素滲漏，合并CRAO者還會同時出現視網膜中央動脈充盈顯著延遲，甚至始終無熒光素充盈[16, 38-41, 51-52]。但是，眼底檢查顯示視盤正常者，FFA檢查一般無異常。
4 ION影像學和實驗室檢查特征
4.1 ION的眼眶核磁共振成像（MRI）檢查
ION眼眶MRI檢查通常表現為彌漫性、節段性或結節狀視神經增粗和鞘膜強化，即雙軌征（軸位）和套袖征（冠狀位）[1-6, 16, 28-29, 31, 42, 44, 46]，少數患者表現為視神經本身強化[12, 53]。前者表現類似視神經周圍炎，后者表現類似ON。合并惡性腫瘤顱內浸潤或轉移者，MRI檢查可顯示顱內占位病灶和（或）腦膜增厚和強化[2, 4, 38, 44, 50]。另外，部分ION患者可以合并全身性疾病如肺癌和乳腺癌等惡性腫瘤、結節病等全身性自身免疫性炎癥，以及肺結核和副鼻竇真菌感染等感染性疾病相應的典型影像學檢查表現。
4.2 ION的血清學檢查
血清腫瘤標志物定量檢測及其濃度變化，有助于惡性腫瘤浸潤或轉移繼發性ION的診斷。血清自身抗體如抗核抗體譜、抗中性粒細胞漿抗體和抗心磷脂抗體等陽性有助于全身性自身免疫性炎癥的診斷。血清血管緊張素轉化酶水平升高有助于結節病的診斷。血清病原微生物抗體和DNA檢測，有助于病原微生物感染的診斷。血清人水通道蛋白4抗體（AQP-4-Ab）和人抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（MOG-Ab）檢測，有助于排除特發性脫髓鞘性ON。
4.3 ION的腦脊液檢查
繼發于全身性自身免疫性炎癥的ION患者腦脊液壓力、蛋白定量和白細胞計數通常在正常范圍內，少數高于正常。繼發于病原微生物感染的ION患者腦脊液壓力通常升常，腦脊液蛋白定量和白細胞計數多數高于正常，結核感染患者腦脊液同時伴有葡萄糖和氯化物降低。腦脊液中病原微生物抗體和DNA檢測，有助于病原微生物感染的診斷[31]。
惡性腫瘤浸潤或轉移引起的孤立性ION患者腦脊液壓力通常在正常范圍內[3-4, 10-11, 46, 52]，腦脊液蛋白定量和細胞計數也大多正常。但是，合并惡性腫瘤顱內浸潤或轉移者，其腦脊液壓力通常高于正常，且伴有淋巴細胞為主的白細胞增高、蛋白含量增高，以及葡萄糖和氯化物同時降低[2, 4, 38, 44, 49]。顯微鏡下發現與原發惡性腫瘤一致的惡性腫瘤細胞對于惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION具有確診意義。但是，ION患者腦脊液中惡性腫瘤細胞檢出率較低，約為42%～64%，通常需要多次檢測才能查到惡性腫瘤細胞[5, 9-12, 15, 48, 52]。近年來應用的流式細胞技術有助于提高惡性腫瘤細胞檢出率[4-5, 10, 48, 52]。
4.4 ION的病理學檢查
病理學檢查對于ION具有確診意義[3-4, 6, 46, 48, 50, 52]。惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION病理學檢查表現為視神經組織和視神經鞘膜內彌漫性或局限性惡性腫瘤細胞浸潤，且腫瘤細胞的形態和免疫組織化學染色與來自惡性腫瘤原發病灶者相一致。少數患者僅表現為視神經組織內惡性腫瘤細胞浸潤。腦脊液中檢出惡性腫瘤細胞有助于ION的診斷。
結節病、肉芽腫性血管炎、組織細胞增生癥和嗜酸性肉芽腫等肉芽腫性疾病引起的視神經肉芽腫，病理學檢查表現為視神經組織內多灶性非干酪樣肉芽腫。結核桿菌感染引起的視神經肉芽腫病理學檢查表現為多灶性干酪樣肉芽腫，伴抗酸染色陽性的結核分枝桿菌。梅毒螺旋體和真菌感染引起的視神經肉芽腫病理學檢查表現為多灶性非干酪樣肉芽腫，伴相應病原微生物染色陽性。
另外，骨髓穿刺和活組織檢查對于白血病和多發性骨髓瘤[48, 50]，腫大淋巴結穿刺和活組織檢查對于淋巴瘤等血液系統惡性腫瘤[51]，以及細針穿刺、部分切取活組織檢查或全部切除后組織病理學檢查，對于原發性實體惡性腫瘤的確診[3-4, 6, 46, 50]，具有決定性意義。纖維支氣管鏡活檢有助于肺結節病和肺結核的診斷。
5 ION診斷和鑒別診斷
5.1 ION診斷依據
需要強調的是，在臨床實踐中，ION通常是作為視神經周圍炎的鑒別診斷而存在的，因為視神經周圍炎在臨床上較ION更為多發和常見。由于視神經活檢可導致不可逆性視功能喪失，故臨床上診斷ION主要依據患者全身病史、典型臨床表現和影像學檢查特征，而且應該首先排除視神經周圍炎。
對于有明確的全身惡性腫瘤病史或臨床表現，尤其是目前正處于抗腫瘤治療和腫瘤復發期的患者，出現典型臨床表現和MRI影像學檢查依據，即雙眼或單眼亞急性或急性進行性視力下降、視盤充血水腫、弓形或環形暗點等視野缺損，眼眶MRI檢查顯示視神經增粗和鞘膜強化，應高度懷疑惡性腫瘤浸潤或轉移所致的ION。建議立即行腰椎穿刺測定顱內壓、顯微鏡下查找惡性腫瘤細胞，同時應結合顱腦MRI和腦脊液檢查結果，注意排除是否合并惡性腫瘤顱內轉移灶和腦膜癌病。對于臨床表現和MRI影像學檢查特征典型，但無全身性惡性腫瘤、自身免疫性炎癥和病原微生物感染病史、實驗室檢查陽性結果或臨床表現，且糖皮質激素治療無效者，也應高度懷疑惡性腫瘤浸潤或轉移所致的ION，應積極行全身體檢和影像學檢查以排除惡性腫瘤。
對于有明確的全身性自身免疫性炎癥，或全身性或眼部周圍感染性疾病病史或臨床表現者，出現單眼（少數情況下為雙眼）亞急性或急性進行性視力下降，視盤處可見肉芽腫樣病灶，視野檢查顯示弓形或環形暗點，診斷視神經肉芽腫并不困難。實驗室血清學檢測發現自身抗體陽性，或血管緊張素轉化酶水平升高，或病原微生物抗體或DNA陽性，則更加有助于診斷。
但是，對于球后段視神經肉芽腫的臨床診斷非常困難。即使有典型臨床表現（亞急性或急性進行性視力下降、視盤充血水腫、弓形或環形暗點等視野缺損）和典型眼眶MRI影像學檢查（視神經增粗和鞘膜強化）依據，臨床上一般也首先考慮診斷為視神經周圍炎。只有在規范、足療程的視神經周圍炎治療無效，如病原微生物感染患者經全身抗感染治療，自身免疫性炎癥患者經糖皮質激素治療，且全身體檢、實驗室和影像學檢查排除惡性腫瘤后，開始考慮球后段視神經肉芽腫作為懷疑診斷，而且需要視神經活檢才能確診。
5.2 ION鑒別診斷
視神經周圍炎：多為雙眼同時發病，發病時典型表現為周邊視野遮擋，中心視力正常。部分患者病變可迅速進展，累及視神經中央而致中心視力下降。多數患者視盤充血水腫，少數患者視盤正常。早期視野檢查呈弓形、環形暗點或管狀視野，眼眶MRI表現為視神經增粗、鞘膜強化（軸位呈雙軌征，冠狀位呈套袖征），多見于干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡和結節病等全身性自身免疫性炎癥，或梅毒和結核等病原微生物感染患者[7, 15, 30-31,41]。值得注意的是，部分AQP-4Ab和MOG-Ab陽性ON患者發病初期也可以表現為視神經周圍炎，即先表現為周邊視野遮擋，但患者病情進展通常很快，數天內可致視力顯著下降。故臨床上診斷視神經周圍炎時，實驗室檢查除了抗核抗體譜、抗中性粒細胞漿抗體和抗心磷脂抗體等自身抗體、血管緊張素轉化酶水平，以及病原微生物抗體和DNA外，還應注意檢測血清AQP-4Ab和MOG-Ab，以排除特發性脫髓鞘性ON[8, 52]。病原微生物感染早期患者經抗感染治療，全身性自身免疫性炎癥和特發性脫髓鞘性ON患者經糖皮質激素沖擊治療后，視力和視野損害通常會迅速、明顯改善。不過，全身性自身免疫性炎癥以及AQP-4Ab和MOG-Ab陽性患者易于復發和糖皮質激素依賴，常需聯合免疫抑制劑治療[7, 30-31]。
視神經鞘腦膜瘤：表現為雙眼慢性進行性視力下降，大多數患者眼底檢查表現為視盤充血水腫，少數患者視盤正常。早期視野檢查呈正常，逐漸出現弓形、環形暗點或管狀視野等視野缺損，眼眶MRI表現為不同程度的視神經增粗、鞘膜強化（軸位呈雙軌征，冠狀位呈套袖征），晚期典型臨床表現包括視力喪失、繼發性視神經萎縮、視神經睫狀靜脈和眼球突出（四聯征）[1-2]。部分患者無視神經睫狀靜脈形成，表現為視盤水腫持續加重，最終繼發視網膜中央靜脈阻塞，甚至新生血管性青光眼。
副腫瘤性視神經病變：由惡性腫瘤（如肺癌、乳腺癌和卵巢癌等）引起的遠達性、非浸潤性、炎癥性視神經病變。其發病可能與腫瘤組織和視神經組織表達有共同抗原有關，部分患者血清中可檢測到副腫瘤綜合征抗體，如抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗Ma2/Ta、抗CV2/CRMP5和抗Amphiphysin抗體等。通常表現為雙眼急性或亞急性視力下降，大多數患者眼底檢查表現為視盤充血水腫，少數患者視盤正常。早期視野檢查巨大中心暗點或周邊視野缺損，眼眶MRI表現為視神經增粗和強化。副腫瘤性視神經病變視力預后不佳，單純糖皮質激素沖擊治療效果很差，治療上應首先考慮原發惡性腫瘤的治療，后者包括手術切除、化療、放療和生物靶向治療。部分患者在原發惡性腫瘤治愈后，副腫瘤性視神經病變自行消退[7, 16, 18]。
5.3 ION診斷和鑒別診斷注意事項
5.3.1 牢記ION的臨床罕見性
如上文所述，ION在臨床上通常是作為視神經周圍炎的鑒別診斷而存在的，對于有典型臨床表現（亞急性或急性進行性視力下降、視盤充血水腫、弓形或環形暗點等視野缺損），但無全身惡性腫瘤病史的患者，臨床上一般首先考慮診斷為視神經周圍炎，應行實驗室檢測明確是否存在自身免疫性炎癥或病原微生物感染，眼眶MRI檢查明確視神經增粗和強化，并排除腫瘤和占位性病變。視神經周圍炎經規范、足療程治療后病情無改善，視力或視野損害進行性加重，甚至繼發CRAO者，應高度懷疑惡性腫瘤浸潤或轉移所致的ION，并注意排除臨床上極為罕見的球后段視神經肉芽腫，后者多見于結節病、肉芽腫性血管炎和嗜酸性肉芽腫等成肉芽腫性自身免疫性炎癥，以及結核桿菌、梅毒螺旋體和真菌感染性疾病等[3-4, 6, 8, 15, 20-29, 32-36, 38-40, 50-51]。
5.3.2 對側眼檢查
惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION多為雙眼受累，單眼發病少見[5, 13]。部分雙眼受累患者，盡管是以單眼視力下降就診，“未發病眼”視力和視野檢查均正常，但是，眼底檢查可發現雙眼視盤水腫，FFA檢查顯示雙眼視盤表面毛細血管擴張和熒光素滲漏，眼眶MRI檢查表現為雙眼視神經增粗和鞘膜強化，少數患者甚至累及視交叉和視束。另外，少數情況下，ION眼底檢查可表現為視盤色界正常[5-10]。因此，對于ION患者，一定要進行雙側眼底檢眼鏡、視野、FFA和眼眶MRI檢查，以免漏診和病情解釋不全，從而避免醫療糾紛。
5.3.3 全身體格檢查和影像學檢查
鑒于ION有可能是全身惡性腫瘤復發的首發表現。因此，對于臨床上高度懷疑ION，且既往2～5年內有全身惡性腫瘤病史者，應進一步行全身體格檢查和影像學檢查，如彩色超聲、CT和MRI，必要時應用正電子發射斷層-X線計算機斷層組合系統檢查，以明確是否存在腫瘤復發和轉移。另外，鑒于ION也有可能是全身惡性腫瘤的首發表現，因此，即使患者無全身惡性腫瘤病史，如果臨床上高度懷疑ION，也應建議患者行全身體格檢查和影像學檢查，以明確是否存在全身惡性腫瘤[3, 6, 21, 48, 54]。
5.3.4 腦脊液檢查
對于臨床上高度懷疑惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION患者，均應請神經內科或神經外科會診，行腰椎穿刺測定顱內壓，注意腦脊液生化指標變化，并在顯微鏡下查找腦脊液內是否存在惡性腫瘤細胞。孤立發病的ION患者腦脊液壓力通常在正常范圍內，合并惡性腫瘤顱內浸潤或轉移者，其腦脊液壓力通常高于正常。顯微鏡下發現惡性腫瘤細胞對于ION和惡性腫瘤顱內轉移具有確診意義。但是，ION患者的腦脊液中惡性腫瘤細胞鏡下檢出率較低。因此，腦脊液鏡檢未發現惡性腫瘤細胞并不能完全排除ION[5, 11, 16]。聯合流式細胞技術有助于提高腦脊液中惡性腫瘤細胞檢出率[4, 10, 48, 52]。
5.3.5 血清學檢查
需要注意的是，視神經肉芽腫可能是全身性自身免疫性炎癥和病原微生物感染的眼部表現，也有可能是全身性自身免疫性炎癥和病原微生物感染的首發表現。因此，對于臨床上高度懷疑視神經肉芽腫的患者，應立即行血清學和全身影像學檢查以明確全身性自身免疫性炎癥和全身感染性疾病。
5.3.6 視神經活檢
盡管視神經活檢是確診ION的金標準，但視神經活檢可造成不可逆性視功能喪失，故僅適于視力已降至無光感患者[3-4, 6, 50]。視神經活檢應同時選取視神經組織和視神經鞘膜，單純行視神經鞘膜活檢有可能漏診。對于尚殘存部分視力，且不得不行視神經活檢以明確診斷、指導治療者，建議盡可能選取視神經下部和顳側活檢，以盡可能保全中心視力和下方視野，后者對于注視和閱讀等日常生活更為重要。
6 ION治療
由于ION患者通常合并全身性疾病，如惡性腫瘤、全身性自身免疫性炎癥或病原微生物感染性疾病，故通常需要多學科會診和聯合治療，而且應該首先治療其全身性疾病。惡性腫瘤可根據腫瘤類型和病灶部位給予腫瘤切除、化療、放療和生物制劑靶向治療，自身免疫性疾病可給予糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑治療。感染性疾病應根據病原微生物種類給予相應抗感染藥物治療。所有ION患者均可給予B族維生素和胞磷膽堿等神經營養藥物對癥治療。
對于合并白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、組織細胞增生癥或嗜酸性肉芽腫患者，應轉至血液科專家會診和治療。合并乳腺癌、肺癌、胃癌和卵巢癌等實體腫瘤患者，應轉至腫瘤科或相應專科專家會診和治療。惡性腫瘤可根據腫瘤類型和病灶部位給予腫瘤切除、化療、放療和生物制劑靶向治療[14, 16, 29, 41, 51-52, 55-58]。對于惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION患者，若全身治療效果不佳，可聯合視神經病灶局部治療，如視神經鞘內注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷，以及視神經病灶立體定向放射治療等，部分病變早期患者可獲得良好療效[13, 28, 40, 54, 56, 59]。
對于ION的最常見病因即彌漫大B細胞淋巴瘤，目前國內血液科專家通常推薦基于大劑量甲氨蝶呤的聯合方案治療，聯合治療藥物包括利妥昔單抗、阿糖胞苷、替莫唑胺，或其他可以穿過血腦屏障的藥物。對于難治性或復發性患者，可使用伊布替尼（ibrutinib），聯合或不聯合化療藥物。難治性患者病變復發后可給予立體定向放療[58]。
合并結節病和肉芽腫性血管炎等全身性自身免疫性炎癥患者，應轉至風濕病科專家會診和治療，治療方案包括糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑治療[7-8]。感染性疾病應根據病原微生物種類給予相應抗感染藥物治療[8, 31-32, 60]。合并結核病患者，應轉至傳染病或呼吸科專家會診，并接受規范、足療程的三聯或四聯抗結核藥物治療，同時應提醒患者注意乙胺丁醇和利奈唑胺等抗結核藥物的神經毒性副作用[8, 32]。合并梅毒患者，應轉至皮膚病專家會診，接受規范的神經梅毒方案治療，并提醒其定期復診，監測其眼部病情變化，以及血清快速血漿反應素或梅毒甲苯胺紅不加熱血清試驗滴度變化，后者一般要求每隔3個月復查1次[8, 31-32, 60]。
形成共識意見的專家組成員：
執筆專家
孫傳賓 浙江大學醫學院附屬第二醫院
魏世輝 解放軍總醫院眼科醫學部
參與起草并達成共識的專家組成員（按姓氏拼音排序）
陳長征 武漢大學人民醫院
岑令平 汕頭大學?香港中文大學聯合汕頭國際眼科中心
范 珂 河南省人民醫院/河南省立眼科醫院
付 晶 首都醫科大學附屬北京同仁醫院
宮媛媛 上海市第一人民醫院
韓 梅 天津市眼科醫院
黃小勇 陸軍軍醫大學西南醫院
江 冰 中南大學湘雅二醫院
姜利斌 首都醫科大學附屬北京同仁醫院
紀淑興 陸軍軍醫大學大坪醫院
李宏武 大連醫科大學附屬第二醫院
李曉明 長春中醫藥大學附屬醫院
李志清 天津醫科大學眼科醫院
陸 方 四川大學華西醫院
陸培榮 蘇州大學附屬第一醫院
盧 艷 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院
馬 嘉 昆明醫科大學第一附屬醫院
毛俊峰 中南大學湘雅醫院
潘雪梅 山東中醫藥大學附屬眼科醫院
邱懷雨 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院
宋 鄂 蘇州大學附屬理想眼科醫院
宋宏魯 解放軍總醫院眼科醫學部
施 維 首都醫科大學附屬北京兒童醫院
石 璇 北京大學人民醫院
孫 巖 沈陽何氏眼科醫院
孫艷紅 北京中醫藥大學東方醫院
王 敏 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
王欣玲 中國醫科大學附屬第四醫院
王艷玲 首都醫科大學附屬北京友誼醫院
王 影 中國中醫科學院眼科醫院
肖彩雯 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院
徐 梅 重慶醫科大學附屬第一醫院
徐全剛 解放軍總醫院眼科醫學部
于金國 天津醫科大學總醫院
楊 暉 中山大學中山眼科中心
張麗瓊 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院
鐘敬祥 暨南大學附屬第一醫院
張文芳 蘭州大學第二醫院
張秀蘭 中山大學中山眼科中心
鐘 勇 中國醫學科學院北京協和醫院
聲明 本文為專家意見，為臨床醫療服務提供指導，不是在各種情況下都必須遵循的醫療標準，也不是為個別特殊個人提供的保健措施；本文內容與相關產品的生產和銷售廠商無經濟利益關系
浸潤性視神經病變（ION）是以亞急性或急性視力下降、視神經及其鞘內腫瘤細胞或炎癥細胞浸潤為特征的視神經病變[1-5]。ION臨床上罕見，尤其是惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION患者在臨床上極易誤診為視神經周圍炎或視神經炎（ON）而接受糖皮質激素治療，后者不僅不利于ION病情緩解，還會讓患者不必要地承擔糖皮質激素治療副作用的風險[2-6]。鑒于ION診斷困難、臨床預后差，而目前國內外對ION的定義、診斷和治療尚不一致，臨床誤診和漏診率較高。因此，中華醫學會眼科學分會神經眼科學組經過集體討論，提出本專家共識，以期指導ION的臨床診斷和治療工作，并為相關研究提供依據。
1 ION定義和分類
ION是基于病理學檢查結果提出的診斷名稱。既往研究將ION定義為視神經及其鞘內腫瘤細胞或炎癥細胞浸潤引起的視神經病變，其病因包括原發性視神經腫瘤（如視神經膠質瘤和視盤黑色素細胞瘤等）、繼發性視神經腫瘤（即視神經的惡性腫瘤侵犯，包括腫瘤直接浸潤、局部蔓延和轉移）、全身性自身免疫性炎癥和病原微生物感染，并根據上述病因將ION分為四類[1-5]。
但是，上述ION分類與目前國內外公認的ON分類存在部分重疊[7-8]。例如，全身性自身免疫性炎癥引起的視神經病變，與ON分類中的自身免疫性視神經病變相重疊；病原微生物感染引起的視神經病變，與ON分類中的感染或感染相關性ON相重疊，這給臨床工作中視神經疾病的診斷和治療帶來諸多困惑和不便。
另外，原發性視神經腫瘤如視神經膠質瘤和視盤黑色素細胞瘤等早期對視力無明顯影響，且病變進展慢，早期僅需定期隨訪，無需特殊處理。而惡性腫瘤浸潤或轉移引起的視神經病變，以及全身性自身免疫性炎癥和病原微生物感染引起的炎癥性肉芽腫性視神經病變（又稱視神經肉芽腫），發病初期即可引起亞急性或急性、進行性視力下降，病變進展迅速，治療延誤可導致不可逆性視力喪失。兩者臨床表現和治療原則與原發性視神經腫瘤引起的ION相差甚大。
鑒于目前國內外公認的ON分類標準已經覆蓋全身性自身免疫性炎癥和病原微生物感染引起的部分視神經病變，因此，我們建議調整ION的定義范圍，將既往文獻所述的廣義ION修改為狹義ION，即ION特指惡性腫瘤浸潤或轉移引起的視神經病變，以及全身性自身免疫性炎癥和病原微生物感染引起的視神經肉芽腫。本共識以下所述均指狹義ION。由于視神經肉芽腫在臨床上非常罕見，本共識主要講述惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION。
2 ION病因和發病機制
引起ION的惡性腫瘤中絕大多數是白血病和淋巴瘤等血液系統惡性腫瘤，其中最常見的是急性淋巴細胞性白血病和彌漫大B細胞淋巴瘤，慢性淋巴細胞性白血病、急性早幼粒性白血病、T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和多發性骨髓瘤偶見報道[5-6, 9-18]。視網膜母細胞瘤和惡性視神經膠質瘤等眼內或眶內惡性腫瘤直接浸潤，鼻咽癌等眼周惡性腫瘤局部蔓延侵犯，以及乳腺癌和肺癌等實體惡性腫瘤轉移，是惡性腫瘤浸潤或轉移性ION的少見病因[18-20]。腫瘤細胞直接侵犯和損害，繼發性炎癥性損傷、營養剝奪和壓迫效應是其主要致病機制。
可引起ION的全身性自身免疫性炎癥包括結節病、肉芽腫性血管炎（既往稱為韋格納肉芽腫）和嗜酸性肉芽腫等。其發病機制主要與自身抗體攻擊或抗原抗體免疫復合物沉積引起的免疫反應損傷[7-8]，以及視神經組織內非干酪樣肉芽腫引起的神經壓迫效應有關[21-30]。
可引起ION的病原微生物包括梅毒螺旋體、結核桿菌和真菌等。其發病機制主要與病原微生物直接侵犯和損害、抗病原微生物抗體引起的抗體和補體依賴性細胞毒性作用所產生的免疫反應損傷[7-8, 31-32]，以及視神經組織內干酪樣或非干酪樣肉芽腫引起的神經壓迫效應有關[33-37]。
罕見情況下，由于居于視神經鞘外層的硬腦膜結構致密、擴張程度有限，視神經內大量腫瘤細胞和（或）炎癥細胞浸潤和增生，可引起視神經內部壓力顯著升高和視力急劇下降，嚴重者可繼發視網膜中央動脈阻塞（CRAO）和視神經缺血性壞死，導致筋膜室綜合征樣病變，患眼視力通常急劇降至無光感[38-41]。因此，ION病變嚴重時，通常合并壓迫性視神經病變。國內外許多關于視神經病變的專著，通常也因此將ION與壓迫性視神經病變合并在一起講述。
3 ION臨床表現特征
3.1 ION的全身表現
大多數惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION患者，在發病前即有明確的全身惡性腫瘤病史，患者可能已經完成腫瘤切除手術、化學藥物治療（以下簡稱為化療）、放射治療（以下簡稱為放療）和生物制劑靶向治療，或者正在接受化療、放療和靶向治療，部分患者甚至已經臨床治愈。罕見情況下，ION可能是全身惡性腫瘤的首發表現，而且還有可能是全身惡性腫瘤復發的首發或唯一表現[11-15, 42-48]。另外，ION患者可以單獨發病，也可能合并惡性腫瘤顱內轉移，后者主要表現為顱內占位病灶或腦膜癌病（癌性腦膜炎），臨床上通常合并頭痛、嘔吐、耳鳴和反復發作的一過性黑矇等顱內高壓和腦膜侵犯癥狀[2, 4, 38, 44, 49]。
視神經肉芽腫通常是全身性自身免疫性炎癥和病原微生物感染的眼部表現，罕見情況下，可能是全身性自身免疫性炎癥或病原微生物感染的首發表現[ 24, 29, 36, 41]。
3.2 ION的眼部表現
ION通常表現為亞急性、進行性視力下降，少數患者表現為急性視力下降[16, 38-41]。惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION多數雙眼同時受累，單眼發病少見[5, 13, 16]。視神經肉芽腫通常單眼發病，雙眼受累少見[21-30, 41]。ION病變早期視力大多數正常，隨病變進展逐漸或快速出現視力下降。這是因為惡性腫瘤細胞通常是通過視神經滋養血管，從視神經鞘膜向中央部逐漸浸潤和擴散的。而視神經肉芽腫早期對視神經組織的壓迫作用不明顯，故病變早期對視力影響也不大。ION患者通常是在病變累及視神經中央部時才感受到視力下降，部分患者因此表現為“急性視力下降”。極少數患者可因ION病變進展迅速、繼發CRAO而致視力急劇喪失至無光感[38-41]。
ION患者早期瞳孔正常，視力明顯受損后才出現患眼瞳孔散大與瞳孔直接對光反射遲鈍或消失，但近反射正常（提示瞳孔括約肌功能正常）。由于大多數ION患者雙眼同時受累且病情對稱，相對性傳入性瞳孔障礙陽性并不多見。
大多數ION早期即表現為視盤充血、水腫，且隨時間延長逐漸加重，通常合并視盤表面或周圍小片狀或放射狀出血或硬性滲出，甚至視盤周圍視網膜浸潤性灰白水腫。病變嚴重者視盤高度水腫和隆起呈“蘑菇樣”，伴有視網膜中央靜脈紆曲、擴張，甚至黃斑區漿液性視網膜脫離[50]。少數患者因病變快速進展繼發CRAO，而出現后極部視網膜彌漫性灰白水腫和黃斑櫻桃紅[16, 38-41, 51-52]。極少數ION患者早期視盤正常，隨病變加重逐漸出現視盤水腫或視神經萎縮[11]。
ION患者中心30°視野檢查通常表現為早期正常或生理盲點擴大，隨后出現弓形或環形視野缺損，并逐漸向視野中央擴展，最終引起彌漫性光敏感度降低。
ION熒光素眼底血管造影（FFA）通常表現為早期視盤表面毛細血管彌漫性擴張和熒光素滲漏，合并CRAO者還會同時出現視網膜中央動脈充盈顯著延遲，甚至始終無熒光素充盈[16, 38-41, 51-52]。但是，眼底檢查顯示視盤正常者，FFA檢查一般無異常。
4 ION影像學和實驗室檢查特征
4.1 ION的眼眶核磁共振成像（MRI）檢查
ION眼眶MRI檢查通常表現為彌漫性、節段性或結節狀視神經增粗和鞘膜強化，即雙軌征（軸位）和套袖征（冠狀位）[1-6, 16, 28-29, 31, 42, 44, 46]，少數患者表現為視神經本身強化[12, 53]。前者表現類似視神經周圍炎，后者表現類似ON。合并惡性腫瘤顱內浸潤或轉移者，MRI檢查可顯示顱內占位病灶和（或）腦膜增厚和強化[2, 4, 38, 44, 50]。另外，部分ION患者可以合并全身性疾病如肺癌和乳腺癌等惡性腫瘤、結節病等全身性自身免疫性炎癥，以及肺結核和副鼻竇真菌感染等感染性疾病相應的典型影像學檢查表現。
4.2 ION的血清學檢查
血清腫瘤標志物定量檢測及其濃度變化，有助于惡性腫瘤浸潤或轉移繼發性ION的診斷。血清自身抗體如抗核抗體譜、抗中性粒細胞漿抗體和抗心磷脂抗體等陽性有助于全身性自身免疫性炎癥的診斷。血清血管緊張素轉化酶水平升高有助于結節病的診斷。血清病原微生物抗體和DNA檢測，有助于病原微生物感染的診斷。血清人水通道蛋白4抗體（AQP-4-Ab）和人抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體（MOG-Ab）檢測，有助于排除特發性脫髓鞘性ON。
4.3 ION的腦脊液檢查
繼發于全身性自身免疫性炎癥的ION患者腦脊液壓力、蛋白定量和白細胞計數通常在正常范圍內，少數高于正常。繼發于病原微生物感染的ION患者腦脊液壓力通常升常，腦脊液蛋白定量和白細胞計數多數高于正常，結核感染患者腦脊液同時伴有葡萄糖和氯化物降低。腦脊液中病原微生物抗體和DNA檢測，有助于病原微生物感染的診斷[31]。
惡性腫瘤浸潤或轉移引起的孤立性ION患者腦脊液壓力通常在正常范圍內[3-4, 10-11, 46, 52]，腦脊液蛋白定量和細胞計數也大多正常。但是，合并惡性腫瘤顱內浸潤或轉移者，其腦脊液壓力通常高于正常，且伴有淋巴細胞為主的白細胞增高、蛋白含量增高，以及葡萄糖和氯化物同時降低[2, 4, 38, 44, 49]。顯微鏡下發現與原發惡性腫瘤一致的惡性腫瘤細胞對于惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION具有確診意義。但是，ION患者腦脊液中惡性腫瘤細胞檢出率較低，約為42%～64%，通常需要多次檢測才能查到惡性腫瘤細胞[5, 9-12, 15, 48, 52]。近年來應用的流式細胞技術有助于提高惡性腫瘤細胞檢出率[4-5, 10, 48, 52]。
4.4 ION的病理學檢查
病理學檢查對于ION具有確診意義[3-4, 6, 46, 48, 50, 52]。惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION病理學檢查表現為視神經組織和視神經鞘膜內彌漫性或局限性惡性腫瘤細胞浸潤，且腫瘤細胞的形態和免疫組織化學染色與來自惡性腫瘤原發病灶者相一致。少數患者僅表現為視神經組織內惡性腫瘤細胞浸潤。腦脊液中檢出惡性腫瘤細胞有助于ION的診斷。
結節病、肉芽腫性血管炎、組織細胞增生癥和嗜酸性肉芽腫等肉芽腫性疾病引起的視神經肉芽腫，病理學檢查表現為視神經組織內多灶性非干酪樣肉芽腫。結核桿菌感染引起的視神經肉芽腫病理學檢查表現為多灶性干酪樣肉芽腫，伴抗酸染色陽性的結核分枝桿菌。梅毒螺旋體和真菌感染引起的視神經肉芽腫病理學檢查表現為多灶性非干酪樣肉芽腫，伴相應病原微生物染色陽性。
另外，骨髓穿刺和活組織檢查對于白血病和多發性骨髓瘤[48, 50]，腫大淋巴結穿刺和活組織檢查對于淋巴瘤等血液系統惡性腫瘤[51]，以及細針穿刺、部分切取活組織檢查或全部切除后組織病理學檢查，對于原發性實體惡性腫瘤的確診[3-4, 6, 46, 50]，具有決定性意義。纖維支氣管鏡活檢有助于肺結節病和肺結核的診斷。
5 ION診斷和鑒別診斷
5.1 ION診斷依據
需要強調的是，在臨床實踐中，ION通常是作為視神經周圍炎的鑒別診斷而存在的，因為視神經周圍炎在臨床上較ION更為多發和常見。由于視神經活檢可導致不可逆性視功能喪失，故臨床上診斷ION主要依據患者全身病史、典型臨床表現和影像學檢查特征，而且應該首先排除視神經周圍炎。
對于有明確的全身惡性腫瘤病史或臨床表現，尤其是目前正處于抗腫瘤治療和腫瘤復發期的患者，出現典型臨床表現和MRI影像學檢查依據，即雙眼或單眼亞急性或急性進行性視力下降、視盤充血水腫、弓形或環形暗點等視野缺損，眼眶MRI檢查顯示視神經增粗和鞘膜強化，應高度懷疑惡性腫瘤浸潤或轉移所致的ION。建議立即行腰椎穿刺測定顱內壓、顯微鏡下查找惡性腫瘤細胞，同時應結合顱腦MRI和腦脊液檢查結果，注意排除是否合并惡性腫瘤顱內轉移灶和腦膜癌病。對于臨床表現和MRI影像學檢查特征典型，但無全身性惡性腫瘤、自身免疫性炎癥和病原微生物感染病史、實驗室檢查陽性結果或臨床表現，且糖皮質激素治療無效者，也應高度懷疑惡性腫瘤浸潤或轉移所致的ION，應積極行全身體檢和影像學檢查以排除惡性腫瘤。
對于有明確的全身性自身免疫性炎癥，或全身性或眼部周圍感染性疾病病史或臨床表現者，出現單眼（少數情況下為雙眼）亞急性或急性進行性視力下降，視盤處可見肉芽腫樣病灶，視野檢查顯示弓形或環形暗點，診斷視神經肉芽腫并不困難。實驗室血清學檢測發現自身抗體陽性，或血管緊張素轉化酶水平升高，或病原微生物抗體或DNA陽性，則更加有助于診斷。
但是，對于球后段視神經肉芽腫的臨床診斷非常困難。即使有典型臨床表現（亞急性或急性進行性視力下降、視盤充血水腫、弓形或環形暗點等視野缺損）和典型眼眶MRI影像學檢查（視神經增粗和鞘膜強化）依據，臨床上一般也首先考慮診斷為視神經周圍炎。只有在規范、足療程的視神經周圍炎治療無效，如病原微生物感染患者經全身抗感染治療，自身免疫性炎癥患者經糖皮質激素治療，且全身體檢、實驗室和影像學檢查排除惡性腫瘤后，開始考慮球后段視神經肉芽腫作為懷疑診斷，而且需要視神經活檢才能確診。
5.2 ION鑒別診斷
視神經周圍炎：多為雙眼同時發病，發病時典型表現為周邊視野遮擋，中心視力正常。部分患者病變可迅速進展，累及視神經中央而致中心視力下降。多數患者視盤充血水腫，少數患者視盤正常。早期視野檢查呈弓形、環形暗點或管狀視野，眼眶MRI表現為視神經增粗、鞘膜強化（軸位呈雙軌征，冠狀位呈套袖征），多見于干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡和結節病等全身性自身免疫性炎癥，或梅毒和結核等病原微生物感染患者[7, 15, 30-31,41]。值得注意的是，部分AQP-4Ab和MOG-Ab陽性ON患者發病初期也可以表現為視神經周圍炎，即先表現為周邊視野遮擋，但患者病情進展通常很快，數天內可致視力顯著下降。故臨床上診斷視神經周圍炎時，實驗室檢查除了抗核抗體譜、抗中性粒細胞漿抗體和抗心磷脂抗體等自身抗體、血管緊張素轉化酶水平，以及病原微生物抗體和DNA外，還應注意檢測血清AQP-4Ab和MOG-Ab，以排除特發性脫髓鞘性ON[8, 52]。病原微生物感染早期患者經抗感染治療，全身性自身免疫性炎癥和特發性脫髓鞘性ON患者經糖皮質激素沖擊治療后，視力和視野損害通常會迅速、明顯改善。不過，全身性自身免疫性炎癥以及AQP-4Ab和MOG-Ab陽性患者易于復發和糖皮質激素依賴，常需聯合免疫抑制劑治療[7, 30-31]。
視神經鞘腦膜瘤：表現為雙眼慢性進行性視力下降，大多數患者眼底檢查表現為視盤充血水腫，少數患者視盤正常。早期視野檢查呈正常，逐漸出現弓形、環形暗點或管狀視野等視野缺損，眼眶MRI表現為不同程度的視神經增粗、鞘膜強化（軸位呈雙軌征，冠狀位呈套袖征），晚期典型臨床表現包括視力喪失、繼發性視神經萎縮、視神經睫狀靜脈和眼球突出（四聯征）[1-2]。部分患者無視神經睫狀靜脈形成，表現為視盤水腫持續加重，最終繼發視網膜中央靜脈阻塞，甚至新生血管性青光眼。
副腫瘤性視神經病變：由惡性腫瘤（如肺癌、乳腺癌和卵巢癌等）引起的遠達性、非浸潤性、炎癥性視神經病變。其發病可能與腫瘤組織和視神經組織表達有共同抗原有關，部分患者血清中可檢測到副腫瘤綜合征抗體，如抗Hu、抗Yo、抗Ri、抗Ma2/Ta、抗CV2/CRMP5和抗Amphiphysin抗體等。通常表現為雙眼急性或亞急性視力下降，大多數患者眼底檢查表現為視盤充血水腫，少數患者視盤正常。早期視野檢查巨大中心暗點或周邊視野缺損，眼眶MRI表現為視神經增粗和強化。副腫瘤性視神經病變視力預后不佳，單純糖皮質激素沖擊治療效果很差，治療上應首先考慮原發惡性腫瘤的治療，后者包括手術切除、化療、放療和生物靶向治療。部分患者在原發惡性腫瘤治愈后，副腫瘤性視神經病變自行消退[7, 16, 18]。
5.3 ION診斷和鑒別診斷注意事項
5.3.1 牢記ION的臨床罕見性
如上文所述，ION在臨床上通常是作為視神經周圍炎的鑒別診斷而存在的，對于有典型臨床表現（亞急性或急性進行性視力下降、視盤充血水腫、弓形或環形暗點等視野缺損），但無全身惡性腫瘤病史的患者，臨床上一般首先考慮診斷為視神經周圍炎，應行實驗室檢測明確是否存在自身免疫性炎癥或病原微生物感染，眼眶MRI檢查明確視神經增粗和強化，并排除腫瘤和占位性病變。視神經周圍炎經規范、足療程治療后病情無改善，視力或視野損害進行性加重，甚至繼發CRAO者，應高度懷疑惡性腫瘤浸潤或轉移所致的ION，并注意排除臨床上極為罕見的球后段視神經肉芽腫，后者多見于結節病、肉芽腫性血管炎和嗜酸性肉芽腫等成肉芽腫性自身免疫性炎癥，以及結核桿菌、梅毒螺旋體和真菌感染性疾病等[3-4, 6, 8, 15, 20-29, 32-36, 38-40, 50-51]。
5.3.2 對側眼檢查
惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION多為雙眼受累，單眼發病少見[5, 13]。部分雙眼受累患者，盡管是以單眼視力下降就診，“未發病眼”視力和視野檢查均正常，但是，眼底檢查可發現雙眼視盤水腫，FFA檢查顯示雙眼視盤表面毛細血管擴張和熒光素滲漏，眼眶MRI檢查表現為雙眼視神經增粗和鞘膜強化，少數患者甚至累及視交叉和視束。另外，少數情況下，ION眼底檢查可表現為視盤色界正常[5-10]。因此，對于ION患者，一定要進行雙側眼底檢眼鏡、視野、FFA和眼眶MRI檢查，以免漏診和病情解釋不全，從而避免醫療糾紛。
5.3.3 全身體格檢查和影像學檢查
鑒于ION有可能是全身惡性腫瘤復發的首發表現。因此，對于臨床上高度懷疑ION，且既往2～5年內有全身惡性腫瘤病史者，應進一步行全身體格檢查和影像學檢查，如彩色超聲、CT和MRI，必要時應用正電子發射斷層-X線計算機斷層組合系統檢查，以明確是否存在腫瘤復發和轉移。另外，鑒于ION也有可能是全身惡性腫瘤的首發表現，因此，即使患者無全身惡性腫瘤病史，如果臨床上高度懷疑ION，也應建議患者行全身體格檢查和影像學檢查，以明確是否存在全身惡性腫瘤[3, 6, 21, 48, 54]。
5.3.4 腦脊液檢查
對于臨床上高度懷疑惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION患者，均應請神經內科或神經外科會診，行腰椎穿刺測定顱內壓，注意腦脊液生化指標變化，并在顯微鏡下查找腦脊液內是否存在惡性腫瘤細胞。孤立發病的ION患者腦脊液壓力通常在正常范圍內，合并惡性腫瘤顱內浸潤或轉移者，其腦脊液壓力通常高于正常。顯微鏡下發現惡性腫瘤細胞對于ION和惡性腫瘤顱內轉移具有確診意義。但是，ION患者的腦脊液中惡性腫瘤細胞鏡下檢出率較低。因此，腦脊液鏡檢未發現惡性腫瘤細胞并不能完全排除ION[5, 11, 16]。聯合流式細胞技術有助于提高腦脊液中惡性腫瘤細胞檢出率[4, 10, 48, 52]。
5.3.5 血清學檢查
需要注意的是，視神經肉芽腫可能是全身性自身免疫性炎癥和病原微生物感染的眼部表現，也有可能是全身性自身免疫性炎癥和病原微生物感染的首發表現。因此，對于臨床上高度懷疑視神經肉芽腫的患者，應立即行血清學和全身影像學檢查以明確全身性自身免疫性炎癥和全身感染性疾病。
5.3.6 視神經活檢
盡管視神經活檢是確診ION的金標準，但視神經活檢可造成不可逆性視功能喪失，故僅適于視力已降至無光感患者[3-4, 6, 50]。視神經活檢應同時選取視神經組織和視神經鞘膜，單純行視神經鞘膜活檢有可能漏診。對于尚殘存部分視力，且不得不行視神經活檢以明確診斷、指導治療者，建議盡可能選取視神經下部和顳側活檢，以盡可能保全中心視力和下方視野，后者對于注視和閱讀等日常生活更為重要。
6 ION治療
由于ION患者通常合并全身性疾病，如惡性腫瘤、全身性自身免疫性炎癥或病原微生物感染性疾病，故通常需要多學科會診和聯合治療，而且應該首先治療其全身性疾病。惡性腫瘤可根據腫瘤類型和病灶部位給予腫瘤切除、化療、放療和生物制劑靶向治療，自身免疫性疾病可給予糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑治療。感染性疾病應根據病原微生物種類給予相應抗感染藥物治療。所有ION患者均可給予B族維生素和胞磷膽堿等神經營養藥物對癥治療。
對于合并白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、組織細胞增生癥或嗜酸性肉芽腫患者，應轉至血液科專家會診和治療。合并乳腺癌、肺癌、胃癌和卵巢癌等實體腫瘤患者，應轉至腫瘤科或相應專科專家會診和治療。惡性腫瘤可根據腫瘤類型和病灶部位給予腫瘤切除、化療、放療和生物制劑靶向治療[14, 16, 29, 41, 51-52, 55-58]。對于惡性腫瘤浸潤或轉移引起的ION患者，若全身治療效果不佳，可聯合視神經病灶局部治療，如視神經鞘內注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷，以及視神經病灶立體定向放射治療等，部分病變早期患者可獲得良好療效[13, 28, 40, 54, 56, 59]。
對于ION的最常見病因即彌漫大B細胞淋巴瘤，目前國內血液科專家通常推薦基于大劑量甲氨蝶呤的聯合方案治療，聯合治療藥物包括利妥昔單抗、阿糖胞苷、替莫唑胺，或其他可以穿過血腦屏障的藥物。對于難治性或復發性患者，可使用伊布替尼（ibrutinib），聯合或不聯合化療藥物。難治性患者病變復發后可給予立體定向放療[58]。
合并結節病和肉芽腫性血管炎等全身性自身免疫性炎癥患者，應轉至風濕病科專家會診和治療，治療方案包括糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑治療[7-8]。感染性疾病應根據病原微生物種類給予相應抗感染藥物治療[8, 31-32, 60]。合并結核病患者，應轉至傳染病或呼吸科專家會診，并接受規范、足療程的三聯或四聯抗結核藥物治療，同時應提醒患者注意乙胺丁醇和利奈唑胺等抗結核藥物的神經毒性副作用[8, 32]。合并梅毒患者，應轉至皮膚病專家會診，接受規范的神經梅毒方案治療，并提醒其定期復診，監測其眼部病情變化，以及血清快速血漿反應素或梅毒甲苯胺紅不加熱血清試驗滴度變化，后者一般要求每隔3個月復查1次[8, 31-32, 60]。
形成共識意見的專家組成員：
執筆專家
孫傳賓 浙江大學醫學院附屬第二醫院
魏世輝 解放軍總醫院眼科醫學部
參與起草并達成共識的專家組成員（按姓氏拼音排序）
陳長征 武漢大學人民醫院
岑令平 汕頭大學?香港中文大學聯合汕頭國際眼科中心
范 珂 河南省人民醫院/河南省立眼科醫院
付 晶 首都醫科大學附屬北京同仁醫院
宮媛媛 上海市第一人民醫院
韓 梅 天津市眼科醫院
黃小勇 陸軍軍醫大學西南醫院
江 冰 中南大學湘雅二醫院
姜利斌 首都醫科大學附屬北京同仁醫院
紀淑興 陸軍軍醫大學大坪醫院
李宏武 大連醫科大學附屬第二醫院
李曉明 長春中醫藥大學附屬醫院
李志清 天津醫科大學眼科醫院
陸 方 四川大學華西醫院
陸培榮 蘇州大學附屬第一醫院
盧 艷 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院
馬 嘉 昆明醫科大學第一附屬醫院
毛俊峰 中南大學湘雅醫院
潘雪梅 山東中醫藥大學附屬眼科醫院
邱懷雨 首都醫科大學附屬北京朝陽醫院
宋 鄂 蘇州大學附屬理想眼科醫院
宋宏魯 解放軍總醫院眼科醫學部
施 維 首都醫科大學附屬北京兒童醫院
石 璇 北京大學人民醫院
孫 巖 沈陽何氏眼科醫院
孫艷紅 北京中醫藥大學東方醫院
王 敏 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院
王欣玲 中國醫科大學附屬第四醫院
王艷玲 首都醫科大學附屬北京友誼醫院
王 影 中國中醫科學院眼科醫院
肖彩雯 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院
徐 梅 重慶醫科大學附屬第一醫院
徐全剛 解放軍總醫院眼科醫學部
于金國 天津醫科大學總醫院
楊 暉 中山大學中山眼科中心
張麗瓊 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院
鐘敬祥 暨南大學附屬第一醫院
張文芳 蘭州大學第二醫院
張秀蘭 中山大學中山眼科中心
鐘 勇 中國醫學科學院北京協和醫院
聲明 本文為專家意見，為臨床醫療服務提供指導，不是在各種情況下都必須遵循的醫療標準，也不是為個別特殊個人提供的保健措施；本文內容與相關產品的生產和銷售廠商無經濟利益關系