逆行跨突觸變性視神經病變（TRDON）是指外側膝狀體及其后視覺通路受損引起突觸前神經元（即視網膜神經節細胞）的變性和（或）凋亡。目前發現，TRDON病理基礎是繼發性視網膜神經節細胞P型β細胞的凋亡，導致出現與原發病引起的視野缺損相一致的視束萎縮和視網膜神經纖維層、視網膜神經節細胞層薄變以及視網膜微血管密度降低等表現，其中神經節細胞層薄變被認為是其特征性表現。目前國內對TRDON的認識及相關研究較少，臨床醫師可以通過光相干斷層掃描進行觀察，關注患者發生上述結構改變的特征和嚴重程度、發生時間及部位，監測病變的活動和進展，并將其作為藥物干預的時間截點和開發新治療方法的藥物靶點，為患者恢復部分視功能，減輕殘疾程度帶來獲益。
引用本文： 霍燕, 藺雪梅, 吳松笛. 逆行跨突觸變性視神經病變的研究進展. 中華眼底病雜志, 2022, 38(12): 1035-1038. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220930-00517 復制
神經軸突損傷引起的神經元變性是雙向的，朝向軸突末梢或下一級神經元稱為順行或沃勒變性，朝向胞體或上一級神經元稱為逆行變性。逆行跨突觸變性（TRD）是指突觸后神經元損傷后，與之連接、原本完整的突觸前神經元發生萎縮、凋亡[1]。視網膜神經節細胞（RGC）經外側膝狀體（LGB）定向投射于枕葉視皮質，傳導過程中僅經過一個突觸，解剖聯系相對簡單。腦血管疾病、腦外傷、顱內占位、感染性疾病、神經系統脫髓鞘及神經系統變性病等多種疾病均可引起中樞視覺通路損害，因此視覺通路是研究TRD的理想模型。TRD視神經病變（TRDON）是指LGB及其后中樞視覺通路受損引起上一級神經元（即RGC）的變性和（或）凋亡，從而出現視功能改變[2-4]。這一概念最初是在動物學研究中提出，后被人類組織病理學研究所證實[2]。目前，越來越多的研究發現TRDON出現多種結構的改變，包括視束萎縮和視網膜神經纖維層（RNFL）、RGC層（RGCL）薄變以及視網膜微血管密度降低等[5-7]。現就TRDON的研究進展作一綜述，以期提高臨床醫生對該病的認識，并為臨床診療過程提供思路。
1 TRDON的臨床表現
LGB及其后中樞視覺通路損傷時，依據損傷范圍不同，出現雙眼向病變對側同向性偏盲或象限盲。隨著時間進展，視神經軸突損傷和（或）萎縮，逐漸出現TRDON，即突觸前神經元（即RGC）的變性和（或）凋亡，表現為與原發病引起視野缺損相一致的視束萎縮、RNFL和RGCL厚度變薄，并逐漸出現繼發性視網膜微血管密度降低。RGC結構損傷將進一步限制視功能的恢復。Fahrenthold等[8]研究發現，腦卒中患者在發病超過6個月后，其視野缺損將隨著時間的推移緩慢擴大和加重，推測原因為TRDON。因此，TRDON出現前的時間可能是視功能恢復的窗口期，需要引起臨床醫師關注。
1.1 視束
視束由對側眼的鼻側視網膜神經纖維和同側眼的顳側視網膜弓形神經纖維組成，因鼻側視網膜神經纖維包含視盤鼻側及顳側的部分神經纖維，故一側視束萎縮時，眼底照相可在同側眼底觀察到視盤顳側蒼白，對側眼底觀察到視盤鼻側及顳側蒼白，為類似“蝴蝶結樣”的特征性萎縮模式[9]。
Guedes等[10]首次報道了1例因右側枕葉腫瘤而行手術切除的24歲女性患者，其手術前視功能評估正常；手術后4年，眼部核磁共振成像（MRI）檢查顯示右側視束萎縮，視野檢查顯示雙眼左側同向性偏盲，眼底照相顯示左眼視盤“蝴蝶結樣”萎縮，這是首次通過MRI清楚顯示TRD相關的視束萎縮。為了研究視束萎縮的原因，Patel等[11]對12例枕葉視皮質梗死患者、12例未累及視覺通路的普通腦梗死患者和28例健康受試者運用擴散張量成像定量測量視束，發現視皮質梗死患者的視束不對稱性（右側視束各向異性分數－左側視束各向異性分數）高于對照組，且與視野缺損存在顯著關聯。這些差異最早可在視皮質梗死后3個月觀察到。這提示視束萎縮是由中樞視覺通路損害引起TRD，而非腦梗死的非特異性結果。
1.2 RNFL和RGCL厚度
RNFL是由RGC軸突構成。軸突匯聚并穿過視盤形成視神經，視神經萎縮可表現為RNFL厚度變薄。通常RNFL厚度是指以視盤為中心，直徑3.4 mm的圓形區域的平均厚度。Jindahra等[12]將48名研究對象分為三組：正常對照組、先天性和獲得性LGB后視覺通路損傷致出現病變對側同向性視野缺損的患者組；采用光相干斷層掃描（OCT）測量研究對象的RNFL厚度，發現與對照組比較，出現視野缺損組患者的RNFL平均厚度顯著降低，且先天性病變患者的RNFL厚度降低更明顯。既往研究發現，TRDON引起的RNFL厚度變薄是在病變最初的幾年內發生，變薄的速度約為9.08 μm/log年，之后變薄速度逐漸減慢，厚度變得相對穩定[13]。Lee等[14]對21例枕葉視皮質梗死患者進行縱向隨訪，發現6個月后患者均出現與視野缺損一致的RNFL厚度變薄。RNFL厚度變薄的時間可能與受試者種族、年齡及病變損傷的部位、范圍等有關。如果LGB后視覺通路病變較小，視野缺損程度很輕時，則可能不會檢測到RNFL厚度變薄。
RGCL是由RGC胞體構成。RGC變性、凋亡可表現為RGCL厚度變薄。通常RGCL厚度是以黃斑中心凹為中心，直徑7 mm的圓形區域的平均厚度。黃斑區RGCL-內從狀層（IPL）復合體（RGCL-IPL）厚度為RGCL及IPL兩層的厚度之和。Meier等[15]對9例LGB后視覺通路病變的患者用OCT進行評估，發現所有患者都存在與視野缺損相對應的RGCL厚度變薄，而RNFL厚度減少與視野缺損的相關性則不明顯。同樣一些個案報道也發現，用RNFL厚度變薄來驗證TRDON的靈敏度較低[16-17]。推測原因為：（1）RNFL包含大量血管和神經膠質成分，任何影響這些成分的病變將會影響RNFL厚度的測量；（2）視盤周圍解剖結構相對復雜，確定視野與RNFL厚度的相關性也更加復雜，黃斑區RGC密度最大，與視野具有簡單的鏡像關系，更容易明確兩者之間的相關性。因此認為RGCL厚度變薄為TRDON的特征表現[15-18]。
Keller等[5]分析了8例因LGB后視覺通路病變（腦卒中、手術、感染分別為5、2、1例）導致偏盲或象限盲的患者，其均出現與視野缺損相對應區域的RGCL厚度變薄，出現中位時間為4.9年。研究發現，RGCL厚度與病變后時間呈負相關，變薄速度為2.1～5.6 μm/年不等，RGCL變薄的面積與病變后時間呈正相關，隨著時間的推移，RGCL厚度越薄，RGCL變薄區域的面積也越大[19]。Mitchell等[20]觀察到枕葉視皮質病變后5個月出現顯著的RGCL-IPL厚度變薄。Goto等[21]研究發現，枕葉視皮質梗死患者最早可在病變后3.5個月出現RGCL厚度變薄。這是目前眾多研究中觀察到上述變化出現相對較早的時間。RNFL、RGCL、GCL-IPL厚度開始變薄的時間尚無統一定論，需要對這部分患者進行長期縱向隨訪，了解TRDON的時間過程和機制，利用RGCL厚度監測疾病的活動和進展、預測患者的長期視功能變化[20]、以及需要將該參數作為治療靶點開發新的治療方法。
1.3 黃斑病變
RNFL、RGCL萎縮變薄將引起玻璃體直接牽拉內核層，導致內核層裂開，形成充滿液體的微囊，出現以黃斑微囊性水腫和內核層增厚為表現形式的逆行性黃斑病變[22]。通常情況下，出現這種表現的患者年齡更大、病程更長、視野缺損更嚴重，提示可能存在更嚴重的TRDON。
1.4 視網膜微血管密度
視神經的直接損傷會引起RNFL、RGCL和微血管改變[23]。2019年Pellegrini等[24]報道1例因右側顳枕交界區表皮樣囊腫就診的54歲女性患者，OCT血管成像檢查顯示在與視野缺損一致的RNFL變薄區域出現淺層毛細血管密度降低。這是首例報道視網膜微血管密度降低發生在LGB后視覺通路病變的病例。Jaumandreu等[25]發現，與健康對照組比較，LGB后視覺通路病變導致雙眼病變對側同向性偏盲的患者視盤和黃斑周圍平均血管密度明顯降低，但該研究沒有具體分析受影響視網膜區域的血管密度情況。Celik Buyuktepe等[26]觀察發現，LGB后視覺通路病變患者的同側眼出現與鼻側視野缺損相對應的顳側RNFL變薄和血管密度降低，但對側眼的鼻側RNFL變薄和血管密度降低不明顯，推測可能與病程較短、“蝴蝶結樣”萎縮尚未形成有關，也可能與樣本量較少有關。
由于很多LGB后視覺通路病變的患者有動脈硬化病史，可能同時存在顱內血管和視網膜血管病變，故最初有學者推測視網膜血管密度降低可能是導致視網膜神經元損傷的原因[27]。但是大腦后循環血管的直徑相對較大，視網膜微血管直徑小，兩者具有相同血管病因的情況非常罕見，同時閉塞與視野缺損一致的視網膜區域微血管和大腦后循環血管的可能性也很小；另外，枕葉視皮質出現腫瘤、創傷等病變的患者也具有與血管病變患者相同的臨床表現[24]。因此，提出視網膜微血管損傷繼發于視網膜神經元損傷是TRDON的又一表現[27]。目前有關視網膜神經元損傷和微血管損傷之間的關系和變化時間進程的研究較少，還需要不斷探索來闡明視網膜灌注在TRDON發生和發展中的作用。
2 TRDON可能的病理生理機制
研究發現，TRDON的病理基礎是RGC P型β細胞凋亡，其發生的病理生理機制尚不明確[28]。這可能是因為腦源性神經營養因子是RGC存活的重要介質，LGB后視覺通路病變導致腦源性神經營養因子釋放減少，導致RGC變性、凋亡，這解釋了部分患者在視野保留區域也發生了RGCL厚度變薄的現象[29-30]。Schneider等[31]發現，視覺皮層的刺激活動與RGC存活和活性有關，LGB后視覺通路損傷導致皮層刺激活動減少，引起RGC凋亡；相反，若早期對視覺皮層施以持續不斷的刺激，可能會減緩RGC凋亡，使患者視力得到部分恢復。You等[32]在青光眼和伴有視神經炎的多發性硬化引起順行跨突觸變性視神經病變的患者中觀察發現，神經髓鞘和神經膠質細胞的損傷先于軸突損傷，通過視覺誘發電位的潛伏期延長可證實；但不伴視神經炎的多發性硬化患者同樣存在視覺誘發電位潛伏期延長和神經膠質細胞的早期激活。所以，該研究推測TRDON也可能存在神經髓鞘病變先于軸突損害的情況[32]。此外，許多神經退行性疾病存在突觸粘附分子和突觸連接蛋白改變引起的突觸功能障礙[3]，這也為TRDON的病理生理提供一個解釋。
3 不足與展望
TRDON是LGB及其后中樞視覺通路結構受損的繼發改變和臨床證據，但目前仍有諸多問題亟待解決。TRDON的潛在分子機制尚不明確，其相關的臨床問題包括，TRDON始動時間在病后多久、不同的病變部位對TRDON的影響有何不同、何種治療方法能夠延緩或阻止TRDON的發生及進展、逆轉TRDON的發生是否能給患者帶來良好的預后等等，未來需要通過多中心前瞻性臨床研究對TRDON相關的臨床問題進行解答，并通過動物模型及基礎研究對其發病機制進行探索。
神經軸突損傷引起的神經元變性是雙向的，朝向軸突末梢或下一級神經元稱為順行或沃勒變性，朝向胞體或上一級神經元稱為逆行變性。逆行跨突觸變性（TRD）是指突觸后神經元損傷后，與之連接、原本完整的突觸前神經元發生萎縮、凋亡[1]。視網膜神經節細胞（RGC）經外側膝狀體（LGB）定向投射于枕葉視皮質，傳導過程中僅經過一個突觸，解剖聯系相對簡單。腦血管疾病、腦外傷、顱內占位、感染性疾病、神經系統脫髓鞘及神經系統變性病等多種疾病均可引起中樞視覺通路損害，因此視覺通路是研究TRD的理想模型。TRD視神經病變（TRDON）是指LGB及其后中樞視覺通路受損引起上一級神經元（即RGC）的變性和（或）凋亡，從而出現視功能改變[2-4]。這一概念最初是在動物學研究中提出，后被人類組織病理學研究所證實[2]。目前，越來越多的研究發現TRDON出現多種結構的改變，包括視束萎縮和視網膜神經纖維層（RNFL）、RGC層（RGCL）薄變以及視網膜微血管密度降低等[5-7]。現就TRDON的研究進展作一綜述，以期提高臨床醫生對該病的認識，并為臨床診療過程提供思路。
1 TRDON的臨床表現
LGB及其后中樞視覺通路損傷時，依據損傷范圍不同，出現雙眼向病變對側同向性偏盲或象限盲。隨著時間進展，視神經軸突損傷和（或）萎縮，逐漸出現TRDON，即突觸前神經元（即RGC）的變性和（或）凋亡，表現為與原發病引起視野缺損相一致的視束萎縮、RNFL和RGCL厚度變薄，并逐漸出現繼發性視網膜微血管密度降低。RGC結構損傷將進一步限制視功能的恢復。Fahrenthold等[8]研究發現，腦卒中患者在發病超過6個月后，其視野缺損將隨著時間的推移緩慢擴大和加重，推測原因為TRDON。因此，TRDON出現前的時間可能是視功能恢復的窗口期，需要引起臨床醫師關注。
1.1 視束
視束由對側眼的鼻側視網膜神經纖維和同側眼的顳側視網膜弓形神經纖維組成，因鼻側視網膜神經纖維包含視盤鼻側及顳側的部分神經纖維，故一側視束萎縮時，眼底照相可在同側眼底觀察到視盤顳側蒼白，對側眼底觀察到視盤鼻側及顳側蒼白，為類似“蝴蝶結樣”的特征性萎縮模式[9]。
Guedes等[10]首次報道了1例因右側枕葉腫瘤而行手術切除的24歲女性患者，其手術前視功能評估正常；手術后4年，眼部核磁共振成像（MRI）檢查顯示右側視束萎縮，視野檢查顯示雙眼左側同向性偏盲，眼底照相顯示左眼視盤“蝴蝶結樣”萎縮，這是首次通過MRI清楚顯示TRD相關的視束萎縮。為了研究視束萎縮的原因，Patel等[11]對12例枕葉視皮質梗死患者、12例未累及視覺通路的普通腦梗死患者和28例健康受試者運用擴散張量成像定量測量視束，發現視皮質梗死患者的視束不對稱性（右側視束各向異性分數－左側視束各向異性分數）高于對照組，且與視野缺損存在顯著關聯。這些差異最早可在視皮質梗死后3個月觀察到。這提示視束萎縮是由中樞視覺通路損害引起TRD，而非腦梗死的非特異性結果。
1.2 RNFL和RGCL厚度
RNFL是由RGC軸突構成。軸突匯聚并穿過視盤形成視神經，視神經萎縮可表現為RNFL厚度變薄。通常RNFL厚度是指以視盤為中心，直徑3.4 mm的圓形區域的平均厚度。Jindahra等[12]將48名研究對象分為三組：正常對照組、先天性和獲得性LGB后視覺通路損傷致出現病變對側同向性視野缺損的患者組；采用光相干斷層掃描（OCT）測量研究對象的RNFL厚度，發現與對照組比較，出現視野缺損組患者的RNFL平均厚度顯著降低，且先天性病變患者的RNFL厚度降低更明顯。既往研究發現，TRDON引起的RNFL厚度變薄是在病變最初的幾年內發生，變薄的速度約為9.08 μm/log年，之后變薄速度逐漸減慢，厚度變得相對穩定[13]。Lee等[14]對21例枕葉視皮質梗死患者進行縱向隨訪，發現6個月后患者均出現與視野缺損一致的RNFL厚度變薄。RNFL厚度變薄的時間可能與受試者種族、年齡及病變損傷的部位、范圍等有關。如果LGB后視覺通路病變較小，視野缺損程度很輕時，則可能不會檢測到RNFL厚度變薄。
RGCL是由RGC胞體構成。RGC變性、凋亡可表現為RGCL厚度變薄。通常RGCL厚度是以黃斑中心凹為中心，直徑7 mm的圓形區域的平均厚度。黃斑區RGCL-內從狀層（IPL）復合體（RGCL-IPL）厚度為RGCL及IPL兩層的厚度之和。Meier等[15]對9例LGB后視覺通路病變的患者用OCT進行評估，發現所有患者都存在與視野缺損相對應的RGCL厚度變薄，而RNFL厚度減少與視野缺損的相關性則不明顯。同樣一些個案報道也發現，用RNFL厚度變薄來驗證TRDON的靈敏度較低[16-17]。推測原因為：（1）RNFL包含大量血管和神經膠質成分，任何影響這些成分的病變將會影響RNFL厚度的測量；（2）視盤周圍解剖結構相對復雜，確定視野與RNFL厚度的相關性也更加復雜，黃斑區RGC密度最大，與視野具有簡單的鏡像關系，更容易明確兩者之間的相關性。因此認為RGCL厚度變薄為TRDON的特征表現[15-18]。
Keller等[5]分析了8例因LGB后視覺通路病變（腦卒中、手術、感染分別為5、2、1例）導致偏盲或象限盲的患者，其均出現與視野缺損相對應區域的RGCL厚度變薄，出現中位時間為4.9年。研究發現，RGCL厚度與病變后時間呈負相關，變薄速度為2.1～5.6 μm/年不等，RGCL變薄的面積與病變后時間呈正相關，隨著時間的推移，RGCL厚度越薄，RGCL變薄區域的面積也越大[19]。Mitchell等[20]觀察到枕葉視皮質病變后5個月出現顯著的RGCL-IPL厚度變薄。Goto等[21]研究發現，枕葉視皮質梗死患者最早可在病變后3.5個月出現RGCL厚度變薄。這是目前眾多研究中觀察到上述變化出現相對較早的時間。RNFL、RGCL、GCL-IPL厚度開始變薄的時間尚無統一定論，需要對這部分患者進行長期縱向隨訪，了解TRDON的時間過程和機制，利用RGCL厚度監測疾病的活動和進展、預測患者的長期視功能變化[20]、以及需要將該參數作為治療靶點開發新的治療方法。
1.3 黃斑病變
RNFL、RGCL萎縮變薄將引起玻璃體直接牽拉內核層，導致內核層裂開，形成充滿液體的微囊，出現以黃斑微囊性水腫和內核層增厚為表現形式的逆行性黃斑病變[22]。通常情況下，出現這種表現的患者年齡更大、病程更長、視野缺損更嚴重，提示可能存在更嚴重的TRDON。
1.4 視網膜微血管密度
視神經的直接損傷會引起RNFL、RGCL和微血管改變[23]。2019年Pellegrini等[24]報道1例因右側顳枕交界區表皮樣囊腫就診的54歲女性患者，OCT血管成像檢查顯示在與視野缺損一致的RNFL變薄區域出現淺層毛細血管密度降低。這是首例報道視網膜微血管密度降低發生在LGB后視覺通路病變的病例。Jaumandreu等[25]發現，與健康對照組比較，LGB后視覺通路病變導致雙眼病變對側同向性偏盲的患者視盤和黃斑周圍平均血管密度明顯降低，但該研究沒有具體分析受影響視網膜區域的血管密度情況。Celik Buyuktepe等[26]觀察發現，LGB后視覺通路病變患者的同側眼出現與鼻側視野缺損相對應的顳側RNFL變薄和血管密度降低，但對側眼的鼻側RNFL變薄和血管密度降低不明顯，推測可能與病程較短、“蝴蝶結樣”萎縮尚未形成有關，也可能與樣本量較少有關。
由于很多LGB后視覺通路病變的患者有動脈硬化病史，可能同時存在顱內血管和視網膜血管病變，故最初有學者推測視網膜血管密度降低可能是導致視網膜神經元損傷的原因[27]。但是大腦后循環血管的直徑相對較大，視網膜微血管直徑小，兩者具有相同血管病因的情況非常罕見，同時閉塞與視野缺損一致的視網膜區域微血管和大腦后循環血管的可能性也很小；另外，枕葉視皮質出現腫瘤、創傷等病變的患者也具有與血管病變患者相同的臨床表現[24]。因此，提出視網膜微血管損傷繼發于視網膜神經元損傷是TRDON的又一表現[27]。目前有關視網膜神經元損傷和微血管損傷之間的關系和變化時間進程的研究較少，還需要不斷探索來闡明視網膜灌注在TRDON發生和發展中的作用。
2 TRDON可能的病理生理機制
研究發現，TRDON的病理基礎是RGC P型β細胞凋亡，其發生的病理生理機制尚不明確[28]。這可能是因為腦源性神經營養因子是RGC存活的重要介質，LGB后視覺通路病變導致腦源性神經營養因子釋放減少，導致RGC變性、凋亡，這解釋了部分患者在視野保留區域也發生了RGCL厚度變薄的現象[29-30]。Schneider等[31]發現，視覺皮層的刺激活動與RGC存活和活性有關，LGB后視覺通路損傷導致皮層刺激活動減少，引起RGC凋亡；相反，若早期對視覺皮層施以持續不斷的刺激，可能會減緩RGC凋亡，使患者視力得到部分恢復。You等[32]在青光眼和伴有視神經炎的多發性硬化引起順行跨突觸變性視神經病變的患者中觀察發現，神經髓鞘和神經膠質細胞的損傷先于軸突損傷，通過視覺誘發電位的潛伏期延長可證實；但不伴視神經炎的多發性硬化患者同樣存在視覺誘發電位潛伏期延長和神經膠質細胞的早期激活。所以，該研究推測TRDON也可能存在神經髓鞘病變先于軸突損害的情況[32]。此外，許多神經退行性疾病存在突觸粘附分子和突觸連接蛋白改變引起的突觸功能障礙[3]，這也為TRDON的病理生理提供一個解釋。
3 不足與展望
TRDON是LGB及其后中樞視覺通路結構受損的繼發改變和臨床證據，但目前仍有諸多問題亟待解決。TRDON的潛在分子機制尚不明確，其相關的臨床問題包括，TRDON始動時間在病后多久、不同的病變部位對TRDON的影響有何不同、何種治療方法能夠延緩或阻止TRDON的發生及進展、逆轉TRDON的發生是否能給患者帶來良好的預后等等，未來需要通過多中心前瞻性臨床研究對TRDON相關的臨床問題進行解答，并通過動物模型及基礎研究對其發病機制進行探索。