引用本文： 張婧, 王廉, 姜利斌, 郭思彤, 趙蕊. 髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體陽性視神經炎糖皮質激素沖擊治療后視力預后的影響因素分析. 中華眼底病雜志, 2022, 38(12): 981-987. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20221107-00584 復制
髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）是一種表達于少突膠質細胞膜和髓鞘表面的新型免疫球蛋白（Ig），因其具有較強的免疫源性，成為免疫細胞和抗體首先攻擊的靶抗原，因而MOG抗體增高可致中樞神經的脫髓鞘性損傷[1]。中樞神經系統MOG抗體相關疾病（MOG-AD）是一類與視神經脊髓炎譜系不同的炎性脫髓鞘疾病[2]，可表現為視神經炎（ON）以及腦膜腦炎、腦干腦炎和脊髓炎等。MOG抗體相關性ON（MOG-ON）是MOG-AD中成年患者最常見的臨床表型[3-4]。臨床表現為發病急、視力損害重，可呈單相病程或復發性病程；多數患者對糖皮質激素（以下簡稱為激素）治療敏感，若在發病早期及時給予治療，最終視力預后較好[5]。但在臨床中仍有部分患者經規范激素沖擊治療后視力改善程度仍欠佳；而部分患者發現時已經呈現視神經萎縮改變[6-7]。目前影響MOG-ON視力預后的相關因素以及激素干預時間窗的研究尚少。本研究回顧性分析了一組MOG-ON患者的臨床和影像學資料，分析影響視力預后的相關因素，初步探討MOG-ON患者的發病時間與視力恢復的關系，預測激素治療的最佳干預時間窗。現將結果報道如下。
1 對象和方法
臨床觀察性研究。本研究經首都醫科大學附屬北京同仁醫院倫理委員會審批（批準號：TRECKY 2020-045）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，患者及監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2019年3月至2022年1月于首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科及其醫聯體北京市普仁醫院眼科檢查確診的脫髓鞘ON患者176例中血清MOG-IgG陽性的MOG-ON患者32例47只眼（18.4%，32/176）納入本研究。納入標準：（1）MOG-ON診斷符合2018年國際《MOG腦脊髓炎診斷和抗體檢測專家共識》[8]及2020年《抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關疾病診斷和治療中國專家共識》[9]；（2）血清MOG-IgG陽性。排除標準：（1）其余視網膜疾病及感染性、缺血性、浸潤性、壓迫性、外傷性、中毒性、營養代謝性、遺傳性等引起的視神經病變和非器質性視力下降；（2）就診時視神經已萎縮且發病時間不詳者。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、光相干斷層掃描（OCT）、視野檢查以及眼眶及頭顱核磁共振成像（MRI）檢查。實驗室檢查包括紅細胞沉降率（ESR）、免疫全項、甲狀腺功能8項[促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺素（T4）等]、抗核抗體譜（ANA）、抗可溶性抗原（ENA）、抗中性粒細胞胞漿抗體等。10例雙眼視盤水腫或視神經萎縮患者行腰椎穿刺腦脊液檢查或線粒體DNA篩查以排除其他視神經疾病可能。BCVA檢查采用Snellen對數視力表進行，統計分析時轉換為最小分辨角對數（logMAR）視力。血清MOG抗體檢測采用基于細胞檢測技術（CBA）的間接免疫熒光法。
詳細詢問并記錄患者完整病史，包括誘因、既往病史、發病時間、是否伴有眼球轉動痛、是否使用激素治療及復發情況等。32例47只眼中，影像資料完整者22例38只眼。
所有患者排除激素禁忌后，均行靜脈激素沖擊（IVMP）治療3～5 d，成人根據體重及全身情況，甲潑尼龍琥珀酸鈉1.0 g/d或0.5 g/d；未成年人按10～20 mg/（kg·d），最大劑量不超過1 g/d[10]。其后改為口服醋酸潑尼松1 mg/（kg·d）或相應劑量甲潑尼龍并序貫減量；后期小劑量長期維持近6個月左右停藥。復發患者加用口服免疫抑制劑治療。患者發病至激素干預的時間（干預時機）為（13±11）（3～60）d，中位數7 d。根據干預時機將患者分為＜7 d組、7～14 d組、＞14 d組，分別為16、13、11只眼。
IVMP治療后隨訪7～36個月，中位數28個月。治療后1周，1、3、6個月，1、2、3年采用治療前相同設備和方法行相關檢查。雙眼同時發病定義為雙眼發病間隔時間＜2周。平均年復發率=復發次數/隨訪時間。觀察IVMP治療后患眼視力變化以及影響視力預后的相關因素。
采用SPSS23.0軟件行統計分析。計量資料以均數±標準差（
）表示。視力預后影響因素分析采用logistic回歸及線性回歸分析；不同時間點平均視力比較和三組發病時間視力預后比較，確認三組均為正態分布（P＞0.2）和符合方差齊性檢驗，選擇方差分析。以激素治療后1個月BCVA達到1.0為最佳恢復標準，根據受試者工作特征（ROC）曲線確定干預時機的臨界值，臨界值的確定以約登指數（靈敏度+特異性－1）最大為標準，并通過ROC曲線下面積（AUC）評價干預時機的預測價值，尋找干預的最佳時間點，并確定其靈敏度和特異性。AUC＜0.7為預測價值較低；＞0.7為預測價值較好。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
32例患者中，男性、女性各為16例。年齡（25±16）歲，中位年齡26歲。其中，年齡5～17歲者10例（31.3%，10/32）；18～69歲者22例（68.8%，22/32），其中年齡＞40歲者7例（21.9%，7/32）。發病時間5～60 d。有明確發病誘因20例（62.5%，20/32），其中感冒發熱、有疫苗接種史、勞累壓力大分別為8、5、7例。合并全身疾病8例（25.0%，8/32）。其中，腦炎、癲癇病史3例；貧血2例；糖尿病、痛風、冠心病3例。血清免疫指標異常18例（56.3%，18/32）。其中，ESR升高10例；甲狀腺功能異常6例，分別為TSH降低、甲狀腺相關抗體升高及游離T4升高；抗ANA及ENA異常9例，主要為ANA、ENA、抗干燥綜合征A抗體（SSA）、抗干燥綜合征B抗體（SSB）、抗平滑肌抗體（ASMA）及干燥綜合征抗原（Ro52）、抗中性粒細胞胞漿抗體等。
患者均以單眼或雙眼視力下降為首發癥狀。單眼、雙眼發病分別為17（53.1%，17/32）、15（46.9%，15/32）例。視盤水腫（圖1A）36只眼（76.6%，36/47）；伴眼球轉動痛37只眼（78.7%, 37/47）。患眼logMAR BCVA 1.69±0.13。BCVA＜0.1者33只眼（70.2%，33/47），其中數指及以下24只眼（51.1%，24/47）。
圖1
MOG-ON患者彩色眼底、眼眶MRI像。1A示左眼彩色眼底像，視盤明顯水腫隆起（紅箭）；1B示眼眶MRI水平位T2加權像，雙側視神經呈紆曲、節段性增粗的長T2WI信號（紅箭）；1C示眼眶MRI冠狀位T2加權像，單眼發病，可見左側視神經較右側增粗（紅箭）；1D示眼眶MRI水平位增強像，雙側視神經增粗伴鞘膜明顯強化（紅箭）。MOG-ON：髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關視神經炎；MRI：核磁共振成像
眼眶MRI檢查結果顯示，視神經眶內段呈紆曲、節段性增粗的長T2WI信號27只眼（71.1%，27/38），STIR序列相應部位呈強信號；伴視神經及鞘膜強化24只眼（63.2%，24/38）（圖1B～1D）。
隨訪期間，復發ON 10例14只眼（31.3%，10/32；29.8%，14/47）；平均年復發率0.77次/例。復發的14只眼中，輕度視盤水腫5只眼，末次隨訪時均呈不同程度視神經萎縮。
IVMP治療后1周BCVA恢復最快，1～3個月持續改善，3個月后趨于穩定（表1）。治療后1周，1、3個月，BCVA≥0.6者分別為21（44.7%，21/47）、32（68.1%，32/47）、41（87.2%，41/47）只眼；其中BCVA 1.0者分別為10（21.3%，10/47）、19（40.4%，19/47）、30（63.8%，30/47）只眼；6個月后，患眼平均BCVA恢復至0.8（logAMR BCVA 0.10±0.06）。治療后不同時間點ΔlogMAR BCVA比較：基線與治療后1周、治療后1周與治療后1個月、治療后1個月與治療后3個月ΔlogMAR BCVA分別為1.18、0.29、0.10，差異均有統計學意義（P＜0.001）；治療后3個月與治療后6個月ΔlogMAR BCVA為0.03，差異無統計學意義（χ2=17.546，P=0.256）。
表1
MOG-ON患者治療前及治療后不同時間點logMAR BCVA
以IVMP治療后1個月BCVA恢復至1.0為因變量，以年齡、性別、眼球轉動痛、視盤水腫、單眼或雙眼發病、視神經T2WI強信號、視神經及鞘膜強化、ESR升高、甲狀腺功能異常、ANA/ENA抗體升高及干預時機為自變量進行logistics回歸分析。結果顯示，首次發病者干預時機與視力預后明顯相關（P＜0.05），MOG-ON發病7 d內進行激素干預者其視力預后達到1.0的可能性是干預時機≥7 d者的12.2倍；其余因素對視力預后無明顯影響（P＞0.05）（表2）。復發患者上述變量均對視力預后無明顯影響（P＞0.05）（表3）。
表2
MOG-ON首次發病者視力預后影響因素logistic回歸分析結果
表3
MOG-ON復發患者視力預后影響因素logistic回歸分析結果
線性回歸分析發現，首次發病者視力變化（Y）（治療后6個月ΔlogMAR BCVA）與發病時間（X）呈負線性關系，
1.619－0.028X，F=9.608，P=0.008，r=－0.48（95%CI －0.17～－0.71），R2=0.233（圖2）。即干預時機越晚，視力改善越小；發病時間越短，干預后視力恢復越好。
圖2
首次發病MOG-ON患者視力預后與干預時機的相關性分析散點圖。MOG-ON：髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關視神經炎；logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力
IVMP治療后6個月，干預時機＜7 d組、7～14 d組、＞14 d組患眼logMAR BCVA分別為0.03、0.10、0.28；三組患眼ΔlogMAR BCVA比較，差異有統計學意義（F=5.221，P=0.012）（圖3）。組間兩兩比較：＜7 d組與7～14 d組，差異無統計學意義（P＞0.05）；＞14 d組與＜7 d組、7～4 d組，差異均有統計學意義（P=0.017、0.037）。
圖3
不同干預時機MOG-ON患者IVMP治療后6個月ΔlogMAR BCVA比較（n=16、13、11）。MOG-ON：髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關視神經炎；IVMP：靜脈糖皮質激素沖擊；logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力
ROC曲線分析結果顯示，干預時機預測視力改善的AUC為0.766（95%CI 0.641～0.901，SE=0.064，P=0.001）；最佳干預時機的臨界值為13.5 d，靈敏度、特異性分別為74%、78%，約登指數52.1%（圖4）。
圖4
干預時機預測視力改善的受試者工作特征曲線圖
3 討論
既往研究發現，MOG-AD的發病機制是由T淋巴細胞主導、體液免疫共同參與的炎癥反應：當嗜神經病毒感染機體導致血腦屏障破壞時，MOG抗原漏入外周，激活CD4陽性T細胞，通過上調Th17和白細胞介素-6等多種細胞因子，對MOG特異性B細胞募集和激活，進而產生大量IgG抗體[11-12]。MOG-ON對激素治療敏感，多數患眼視力恢復較好。本研究結果顯示，IVMP治療6個月后所有患眼平均BCVA恢復至0.8，較Chen等[12]報道激素治療后6個月84.4%患眼視力≥0.5的結果更佳。此外，我們同時連續觀察了IVMP治療后1周以及1、3、6個月BCVA的恢復特點，發現治療后1周恢復最快，1～3個月持續改善，3個月后趨于穩定；相關性分析結果顯示，年齡、性別與視力預后無關。本組62.5%（20/32）的患者存在發病誘因，56.3%（18/32）的患者免疫學指標存在異常，包括ESR升高、甲狀腺功能及抗體異常、抗核抗體、抗SSA、SSB、ASMA、抗Ro52抗體升高等。通過對發病前有無明確誘因，以及免疫學檢查結果是否存在異常，對患者視力預后影響進行分析，未發現兩者是MOG-ON患者視力預后的影響因素。本組MOG-ON患者存在部分特征性表現，包括46.9%（15/32）的患者為雙眼發病，78.7%（37/47）的患眼伴有眼球轉動痛，76.6%（36/47）的患眼有視盤水腫；71.1%（27/38）的患眼眼眶MRI可見視神經眶內段增粗呈長T2WI信號，63.2%（24/38）的患眼伴視神經及鞘膜不均勻強化等。這些臨床特征均與既往研究結果相似[13-16]。Yang等[17]對254例大樣本患者進行分析，認為MOG-ON視力預后與發病年齡、發病最差視力及復發次數等因素有關。Akaishi等[7]對一組MOG-AD患者進行了5年的隨訪，發現雙眼發病、視神經的長節段病變累及視交叉部位是視力預后差的原因之一。本研究未細分視神經不同累及部位的影響因素，今后尚需進一步完善該影像學特征的分析。
本研究多因素分析結果顯示，首次發病者干預時機是影響MOG-ON患者視力預后的重要因素。IVMP治療后，干預時機＞14 d組患眼最終視力改善程度較＜7 d組、7～14 d組更差，且干預時機與患者視力改善呈負線性相關，即干預時機越短，視力改善越好，反之發病時間越長視力改善程度越小。但R2=0.233，提示在影響視力預后的因素中，激素干預時機僅占23%。因此，視力改善不佳的患者可能還存在其他影響視力預后的因素，如隱性多次復發或合并其他未知的免疫性抗體等[7, 17-18]，這尚需進一步研究。
目前關于發病時間與視力預后的相關性研究尚少。周歡粉和魏世輝[19]研究發現，MOG誘導的小鼠特發性ON動物模型其視網膜功能下降發生于建模后7 d，14 d時可檢測到嚴重神經節細胞凋亡。嚴鈺潔等[20]觀察了一組ON患者的OCT圖像特征，發病3周內黃斑神經節細胞復合體僅有正常或輕度水腫，3周后開始出現薄變，并由此提出發病3周前IVMP治療可減輕神經節細胞的炎性損傷。Stiebel-Kalish等[21]觀察了36例患者的視力恢復情況，包括27例水通道蛋白4（AQP-4）抗體陽性視神經脊髓炎譜系疾病患者和9例MOG-ON患者，ROC曲線分析結果顯示，以IVMP治療后3個月視力1.0為最佳恢復標準，確定啟動IVMP治療的最佳時間為≤4 d，即發病4 d內進行IVMP治療視力恢復最佳，超過7 d視力即出現不可逆損害，強調早期治療對患者遠期視功能恢復的重要性。本研究以IVMP治療后1個月視力恢復至1.0為最佳標準，發現最佳干預時機的臨界值為13.5 d，即MOG-ON患者最好在發病2周內進行IVMP治療，如超過2周的干預時間窗，患者遠期視力的恢復將受到影響。該結果與Stiebel-Kalish等[21]研究結果不一致原因在于，本研究納入分析的患者為MOG-ON，此類型ON對激素治療敏感，多數患者視力預后較好，治療時間窗口期可能相對較長；而Stiebel-Kalish等[21]納入分析的患者包括AQP4抗體陽性者，該類型ON激素治療效果欠佳，故有效治療時間窗口期較短。但兩項研究均以視力恢復至1.0為最佳標準預測時間窗，若以治療后1個月視網膜神經節細胞不出現損傷為最佳標準，治療時間窗可能還會提前，這尚需進一步研究證實。
本研究干預時機為視力下降至激素沖擊的時間。Chen等[22]多中心回顧性病例隊列研究納入107例MOG-AD（ON發作140次）的患者，發現ON發病前89%的患者前趨期出現眼球轉動痛，平均發病4 d視力下降即達最差，作者由此建議重視眼球轉動痛癥狀，疼痛提示炎癥已經開始發病，并宜在48～72 h內開始IVMP，可更好地保護現存視功能，并對后期的視力盡快恢復有益。
本研究存在的局限性：（1）小樣本單中心研究；（2）以IVMP治療后中心視力作為療效評價指標，缺乏視野、OCT、對比敏感度等其他視功能評定指標，可能對研究結果帶來偏倚；（3）對于復發性MOG-ON患者IVMP治療預后影響因素尚需進一步分析。
髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）是一種表達于少突膠質細胞膜和髓鞘表面的新型免疫球蛋白（Ig），因其具有較強的免疫源性，成為免疫細胞和抗體首先攻擊的靶抗原，因而MOG抗體增高可致中樞神經的脫髓鞘性損傷[1]。中樞神經系統MOG抗體相關疾病（MOG-AD）是一類與視神經脊髓炎譜系不同的炎性脫髓鞘疾病[2]，可表現為視神經炎（ON）以及腦膜腦炎、腦干腦炎和脊髓炎等。MOG抗體相關性ON（MOG-ON）是MOG-AD中成年患者最常見的臨床表型[3-4]。臨床表現為發病急、視力損害重，可呈單相病程或復發性病程；多數患者對糖皮質激素（以下簡稱為激素）治療敏感，若在發病早期及時給予治療，最終視力預后較好[5]。但在臨床中仍有部分患者經規范激素沖擊治療后視力改善程度仍欠佳；而部分患者發現時已經呈現視神經萎縮改變[6-7]。目前影響MOG-ON視力預后的相關因素以及激素干預時間窗的研究尚少。本研究回顧性分析了一組MOG-ON患者的臨床和影像學資料，分析影響視力預后的相關因素，初步探討MOG-ON患者的發病時間與視力恢復的關系，預測激素治療的最佳干預時間窗。現將結果報道如下。
1 對象和方法
臨床觀察性研究。本研究經首都醫科大學附屬北京同仁醫院倫理委員會審批（批準號：TRECKY 2020-045）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，患者及監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2019年3月至2022年1月于首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科及其醫聯體北京市普仁醫院眼科檢查確診的脫髓鞘ON患者176例中血清MOG-IgG陽性的MOG-ON患者32例47只眼（18.4%，32/176）納入本研究。納入標準：（1）MOG-ON診斷符合2018年國際《MOG腦脊髓炎診斷和抗體檢測專家共識》[8]及2020年《抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關疾病診斷和治療中國專家共識》[9]；（2）血清MOG-IgG陽性。排除標準：（1）其余視網膜疾病及感染性、缺血性、浸潤性、壓迫性、外傷性、中毒性、營養代謝性、遺傳性等引起的視神經病變和非器質性視力下降；（2）就診時視神經已萎縮且發病時間不詳者。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、光相干斷層掃描（OCT）、視野檢查以及眼眶及頭顱核磁共振成像（MRI）檢查。實驗室檢查包括紅細胞沉降率（ESR）、免疫全項、甲狀腺功能8項[促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺素（T4）等]、抗核抗體譜（ANA）、抗可溶性抗原（ENA）、抗中性粒細胞胞漿抗體等。10例雙眼視盤水腫或視神經萎縮患者行腰椎穿刺腦脊液檢查或線粒體DNA篩查以排除其他視神經疾病可能。BCVA檢查采用Snellen對數視力表進行，統計分析時轉換為最小分辨角對數（logMAR）視力。血清MOG抗體檢測采用基于細胞檢測技術（CBA）的間接免疫熒光法。
詳細詢問并記錄患者完整病史，包括誘因、既往病史、發病時間、是否伴有眼球轉動痛、是否使用激素治療及復發情況等。32例47只眼中，影像資料完整者22例38只眼。
所有患者排除激素禁忌后，均行靜脈激素沖擊（IVMP）治療3～5 d，成人根據體重及全身情況，甲潑尼龍琥珀酸鈉1.0 g/d或0.5 g/d；未成年人按10～20 mg/（kg·d），最大劑量不超過1 g/d[10]。其后改為口服醋酸潑尼松1 mg/（kg·d）或相應劑量甲潑尼龍并序貫減量；后期小劑量長期維持近6個月左右停藥。復發患者加用口服免疫抑制劑治療。患者發病至激素干預的時間（干預時機）為（13±11）（3～60）d，中位數7 d。根據干預時機將患者分為＜7 d組、7～14 d組、＞14 d組，分別為16、13、11只眼。
IVMP治療后隨訪7～36個月，中位數28個月。治療后1周，1、3、6個月，1、2、3年采用治療前相同設備和方法行相關檢查。雙眼同時發病定義為雙眼發病間隔時間＜2周。平均年復發率=復發次數/隨訪時間。觀察IVMP治療后患眼視力變化以及影響視力預后的相關因素。
采用SPSS23.0軟件行統計分析。計量資料以均數±標準差（）表示。視力預后影響因素分析采用logistic回歸及線性回歸分析；不同時間點平均視力比較和三組發病時間視力預后比較，確認三組均為正態分布（P＞0.2）和符合方差齊性檢驗，選擇方差分析。以激素治療后1個月BCVA達到1.0為最佳恢復標準，根據受試者工作特征（ROC）曲線確定干預時機的臨界值，臨界值的確定以約登指數（靈敏度+特異性－1）最大為標準，并通過ROC曲線下面積（AUC）評價干預時機的預測價值，尋找干預的最佳時間點，并確定其靈敏度和特異性。AUC＜0.7為預測價值較低；＞0.7為預測價值較好。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
32例患者中，男性、女性各為16例。年齡（25±16）歲，中位年齡26歲。其中，年齡5～17歲者10例（31.3%，10/32）；18～69歲者22例（68.8%，22/32），其中年齡＞40歲者7例（21.9%，7/32）。發病時間5～60 d。有明確發病誘因20例（62.5%，20/32），其中感冒發熱、有疫苗接種史、勞累壓力大分別為8、5、7例。合并全身疾病8例（25.0%，8/32）。其中，腦炎、癲癇病史3例；貧血2例；糖尿病、痛風、冠心病3例。血清免疫指標異常18例（56.3%，18/32）。其中，ESR升高10例；甲狀腺功能異常6例，分別為TSH降低、甲狀腺相關抗體升高及游離T4升高；抗ANA及ENA異常9例，主要為ANA、ENA、抗干燥綜合征A抗體（SSA）、抗干燥綜合征B抗體（SSB）、抗平滑肌抗體（ASMA）及干燥綜合征抗原（Ro52）、抗中性粒細胞胞漿抗體等。
患者均以單眼或雙眼視力下降為首發癥狀。單眼、雙眼發病分別為17（53.1%，17/32）、15（46.9%，15/32）例。視盤水腫（圖1A）36只眼（76.6%，36/47）；伴眼球轉動痛37只眼（78.7%, 37/47）。患眼logMAR BCVA 1.69±0.13。BCVA＜0.1者33只眼（70.2%，33/47），其中數指及以下24只眼（51.1%，24/47）。
圖1
MOG-ON患者彩色眼底、眼眶MRI像。1A示左眼彩色眼底像，視盤明顯水腫隆起（紅箭）；1B示眼眶MRI水平位T2加權像，雙側視神經呈紆曲、節段性增粗的長T2WI信號（紅箭）；1C示眼眶MRI冠狀位T2加權像，單眼發病，可見左側視神經較右側增粗（紅箭）；1D示眼眶MRI水平位增強像，雙側視神經增粗伴鞘膜明顯強化（紅箭）。MOG-ON：髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關視神經炎；MRI：核磁共振成像
眼眶MRI檢查結果顯示，視神經眶內段呈紆曲、節段性增粗的長T2WI信號27只眼（71.1%，27/38），STIR序列相應部位呈強信號；伴視神經及鞘膜強化24只眼（63.2%，24/38）（圖1B～1D）。
隨訪期間，復發ON 10例14只眼（31.3%，10/32；29.8%，14/47）；平均年復發率0.77次/例。復發的14只眼中，輕度視盤水腫5只眼，末次隨訪時均呈不同程度視神經萎縮。
IVMP治療后1周BCVA恢復最快，1～3個月持續改善，3個月后趨于穩定（表1）。治療后1周，1、3個月，BCVA≥0.6者分別為21（44.7%，21/47）、32（68.1%，32/47）、41（87.2%，41/47）只眼；其中BCVA 1.0者分別為10（21.3%，10/47）、19（40.4%，19/47）、30（63.8%，30/47）只眼；6個月后，患眼平均BCVA恢復至0.8（logAMR BCVA 0.10±0.06）。治療后不同時間點ΔlogMAR BCVA比較：基線與治療后1周、治療后1周與治療后1個月、治療后1個月與治療后3個月ΔlogMAR BCVA分別為1.18、0.29、0.10，差異均有統計學意義（P＜0.001）；治療后3個月與治療后6個月ΔlogMAR BCVA為0.03，差異無統計學意義（χ2=17.546，P=0.256）。
表1
MOG-ON患者治療前及治療后不同時間點logMAR BCVA
以IVMP治療后1個月BCVA恢復至1.0為因變量，以年齡、性別、眼球轉動痛、視盤水腫、單眼或雙眼發病、視神經T2WI強信號、視神經及鞘膜強化、ESR升高、甲狀腺功能異常、ANA/ENA抗體升高及干預時機為自變量進行logistics回歸分析。結果顯示，首次發病者干預時機與視力預后明顯相關（P＜0.05），MOG-ON發病7 d內進行激素干預者其視力預后達到1.0的可能性是干預時機≥7 d者的12.2倍；其余因素對視力預后無明顯影響（P＞0.05）（表2）。復發患者上述變量均對視力預后無明顯影響（P＞0.05）（表3）。
表2
MOG-ON首次發病者視力預后影響因素logistic回歸分析結果
表3
MOG-ON復發患者視力預后影響因素logistic回歸分析結果
線性回歸分析發現，首次發病者視力變化（Y）（治療后6個月ΔlogMAR BCVA）與發病時間（X）呈負線性關系，1.619－0.028X，F=9.608，P=0.008，r=－0.48（95%CI －0.17～－0.71），R2=0.233（圖2）。即干預時機越晚，視力改善越小；發病時間越短，干預后視力恢復越好。
圖2
首次發病MOG-ON患者視力預后與干預時機的相關性分析散點圖。MOG-ON：髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關視神經炎；logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力
IVMP治療后6個月，干預時機＜7 d組、7～14 d組、＞14 d組患眼logMAR BCVA分別為0.03、0.10、0.28；三組患眼ΔlogMAR BCVA比較，差異有統計學意義（F=5.221，P=0.012）（圖3）。組間兩兩比較：＜7 d組與7～14 d組，差異無統計學意義（P＞0.05）；＞14 d組與＜7 d組、7～4 d組，差異均有統計學意義（P=0.017、0.037）。
圖3
不同干預時機MOG-ON患者IVMP治療后6個月ΔlogMAR BCVA比較（n=16、13、11）。MOG-ON：髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關視神經炎；IVMP：靜脈糖皮質激素沖擊；logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力
ROC曲線分析結果顯示，干預時機預測視力改善的AUC為0.766（95%CI 0.641～0.901，SE=0.064，P=0.001）；最佳干預時機的臨界值為13.5 d，靈敏度、特異性分別為74%、78%，約登指數52.1%（圖4）。
圖4
干預時機預測視力改善的受試者工作特征曲線圖
3 討論
既往研究發現，MOG-AD的發病機制是由T淋巴細胞主導、體液免疫共同參與的炎癥反應：當嗜神經病毒感染機體導致血腦屏障破壞時，MOG抗原漏入外周，激活CD4陽性T細胞，通過上調Th17和白細胞介素-6等多種細胞因子，對MOG特異性B細胞募集和激活，進而產生大量IgG抗體[11-12]。MOG-ON對激素治療敏感，多數患眼視力恢復較好。本研究結果顯示，IVMP治療6個月后所有患眼平均BCVA恢復至0.8，較Chen等[12]報道激素治療后6個月84.4%患眼視力≥0.5的結果更佳。此外，我們同時連續觀察了IVMP治療后1周以及1、3、6個月BCVA的恢復特點，發現治療后1周恢復最快，1～3個月持續改善，3個月后趨于穩定；相關性分析結果顯示，年齡、性別與視力預后無關。本組62.5%（20/32）的患者存在發病誘因，56.3%（18/32）的患者免疫學指標存在異常，包括ESR升高、甲狀腺功能及抗體異常、抗核抗體、抗SSA、SSB、ASMA、抗Ro52抗體升高等。通過對發病前有無明確誘因，以及免疫學檢查結果是否存在異常，對患者視力預后影響進行分析，未發現兩者是MOG-ON患者視力預后的影響因素。本組MOG-ON患者存在部分特征性表現，包括46.9%（15/32）的患者為雙眼發病，78.7%（37/47）的患眼伴有眼球轉動痛，76.6%（36/47）的患眼有視盤水腫；71.1%（27/38）的患眼眼眶MRI可見視神經眶內段增粗呈長T2WI信號，63.2%（24/38）的患眼伴視神經及鞘膜不均勻強化等。這些臨床特征均與既往研究結果相似[13-16]。Yang等[17]對254例大樣本患者進行分析，認為MOG-ON視力預后與發病年齡、發病最差視力及復發次數等因素有關。Akaishi等[7]對一組MOG-AD患者進行了5年的隨訪，發現雙眼發病、視神經的長節段病變累及視交叉部位是視力預后差的原因之一。本研究未細分視神經不同累及部位的影響因素，今后尚需進一步完善該影像學特征的分析。
本研究多因素分析結果顯示，首次發病者干預時機是影響MOG-ON患者視力預后的重要因素。IVMP治療后，干預時機＞14 d組患眼最終視力改善程度較＜7 d組、7～14 d組更差，且干預時機與患者視力改善呈負線性相關，即干預時機越短，視力改善越好，反之發病時間越長視力改善程度越小。但R2=0.233，提示在影響視力預后的因素中，激素干預時機僅占23%。因此，視力改善不佳的患者可能還存在其他影響視力預后的因素，如隱性多次復發或合并其他未知的免疫性抗體等[7, 17-18]，這尚需進一步研究。
目前關于發病時間與視力預后的相關性研究尚少。周歡粉和魏世輝[19]研究發現，MOG誘導的小鼠特發性ON動物模型其視網膜功能下降發生于建模后7 d，14 d時可檢測到嚴重神經節細胞凋亡。嚴鈺潔等[20]觀察了一組ON患者的OCT圖像特征，發病3周內黃斑神經節細胞復合體僅有正常或輕度水腫，3周后開始出現薄變，并由此提出發病3周前IVMP治療可減輕神經節細胞的炎性損傷。Stiebel-Kalish等[21]觀察了36例患者的視力恢復情況，包括27例水通道蛋白4（AQP-4）抗體陽性視神經脊髓炎譜系疾病患者和9例MOG-ON患者，ROC曲線分析結果顯示，以IVMP治療后3個月視力1.0為最佳恢復標準，確定啟動IVMP治療的最佳時間為≤4 d，即發病4 d內進行IVMP治療視力恢復最佳，超過7 d視力即出現不可逆損害，強調早期治療對患者遠期視功能恢復的重要性。本研究以IVMP治療后1個月視力恢復至1.0為最佳標準，發現最佳干預時機的臨界值為13.5 d，即MOG-ON患者最好在發病2周內進行IVMP治療，如超過2周的干預時間窗，患者遠期視力的恢復將受到影響。該結果與Stiebel-Kalish等[21]研究結果不一致原因在于，本研究納入分析的患者為MOG-ON，此類型ON對激素治療敏感，多數患者視力預后較好，治療時間窗口期可能相對較長；而Stiebel-Kalish等[21]納入分析的患者包括AQP4抗體陽性者，該類型ON激素治療效果欠佳，故有效治療時間窗口期較短。但兩項研究均以視力恢復至1.0為最佳標準預測時間窗，若以治療后1個月視網膜神經節細胞不出現損傷為最佳標準，治療時間窗可能還會提前，這尚需進一步研究證實。
本研究干預時機為視力下降至激素沖擊的時間。Chen等[22]多中心回顧性病例隊列研究納入107例MOG-AD（ON發作140次）的患者，發現ON發病前89%的患者前趨期出現眼球轉動痛，平均發病4 d視力下降即達最差，作者由此建議重視眼球轉動痛癥狀，疼痛提示炎癥已經開始發病，并宜在48～72 h內開始IVMP，可更好地保護現存視功能，并對后期的視力盡快恢復有益。
本研究存在的局限性：（1）小樣本單中心研究；（2）以IVMP治療后中心視力作為療效評價指標，缺乏視野、OCT、對比敏感度等其他視功能評定指標，可能對研究結果帶來偏倚；（3）對于復發性MOG-ON患者IVMP治療預后影響因素尚需進一步分析。
