遺傳性視網膜疾病（IRD）是一組典型單基因遺傳性疾病，其主要臨床特征為視網膜進行性、退行性改變，導致嚴重視功能損害。IRD的全球患病率約為1/3 000^[1]，是兒童及工作年齡人群不可逆盲重要病因。2017年12月全球首個IRD的基因治療藥物Luxturna獲得美國食品藥品監督管理局批準，基因治療已成為該類疾病目前唯一有效的治療手段。目前全球已有超過70項IRD相關基因治療臨床試驗正在進行中（https://clinicaltrials.gov），開啟了眼科基因治療新時代。我國IRD患者基數大^[2]，且治療需求緊迫。2021年，《中華人民共和國國民經濟和社會發展“十四五”規劃和多個地方政府“十四五”規劃》中均強調加強和推動基因治療技術和產品的創新與轉化^[3-5]。基因治療與人工智能和細胞治療一起，被認為是未來醫學三大重要突破。目前，國內多個IRD基因治療臨床研究逐步開展，這一全新治療手段在我國IRD患者中的安全性和有效性將得到進一步探索，也將為IRD患者治療帶來新的希望。

根據IRD臨床表現進行診斷依然是臨床診療的重要基石，近年新一代基因測序技術的發展，為疾病診斷提供了重要的參考依據，準確可靠的基因診斷是基因治療的前提條件。由于IRD高度異質性以及臨床特征的相互重疊性，臨床上如何選擇合適的低視力患者視功能檢查方法，如何盡可能準確地幫助臨床醫師評估病情和療效是目前臨床工作的難點之一；且由于對其自然病程特點知之甚少，因此臨床上如何建立準確可靠的臨床治療終點指標是評估基因治療有效性及安全性的關鍵。

在治療上，目前大部分基因治療采用腺相關病毒（AAV）載體，盡管大部分臨床研究結果顯示出AAV病毒可控的安全性，但是也有研究發現靜脈注射或者眼內注射AAV會產生潛在毒性反應^[6]。美國Audentes Therapeutics公司的AT132基因治療臨床試驗中4例受試者因靜脈注射病毒載體后出現敗血癥及嚴重胃腸道出血癥狀而導致死亡的事件^[7]，使如何確保基因治療圍手術期安全和未來長期療效成為臨床關注重點。目前認為，AAV中和抗體以及全身炎癥反應激活引起大量炎癥介質釋放是導致早期基因治療臨床試驗失敗以及死亡風險增加的主要因素^[8]。雖然眼球為相對獨立的器官，具有相對免疫豁免特性，但是當眼部處于疾病狀態時，眼球的免疫屏障已受到破壞，抗AAV中和抗體以及免疫反應相關的風險明顯增大。IRD相關基因治療眼部給藥的方式主要為玻璃體腔注射、視網膜下注射以及脈絡膜上腔給藥等，在注射臨床級AAV載體后依然可以經前房淋巴引流或破壞的血眼屏障擴散到體循環中引起全身免疫反應，反應程度取決于全身AAV中和抗體含量以及炎癥因子風暴的程度。這種存在于眼部的免疫反應稱之為基因治療相關葡萄膜炎（GTAU），其發生程度將影響基因治療的近期和遠期效果，嚴重時引起眼內炎造成永久性視功能嚴重損傷^[9-12]。因此，基因治療屬于高風險治療操作，載體相關免疫反應和毒性反應仍值得高度重視。目前，全球各IRD基因治療中心通過手術前及手術后給予全身和局部糖皮質激素（以下簡稱為激素）等藥物預防和控制基因治療載體相關全身免疫反應和GTAU，但用藥持續時間、使用劑量均不同，主要由研究者們根據臨床經驗制定圍手術期抗炎方案，缺乏統一規范的指導。

預計未來全國多個中心即將大規模開展眼部基因治療探索性研究，亟需建立切實可行、合理規范的基因治療圍手術期患者管理的專家共識，以規范IRD患者手術前后視網膜功能狀態、評估圍手術期全身和局部用藥、手術后全身和眼部炎癥發生程度監測等圍手術期管理策略。為此，中華醫學會眼科學分會眼底病學組以及中國醫師協會眼科醫師分會眼底病專業委員會組織相關專家，參考國內外研究進展并結合國內實際情況，經過反復討論，針對IRD基因治療圍手術期管理規范提出共識性意見（圖1），以供眼科及相關學科臨床醫師在臨床實踐中參考，以期規范治療，降低風險，更好地保護患者利益。

1   手術前患者評估

1.1   基因治療對象

根據我國國家藥監局藥審中心藥物2022年發布的《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則》，如果需要在罕見疾病兒童患者中開展研究，原則上也應首先選擇成人患者，在獲得耐受性/安全性、藥代動力學、藥效動力學（如果可能）后，再逐步過渡到青少年和低齡兒童^[13]。進行基因診斷時，需要在符合國家有關資質要求的實驗室或者機構內完成；在條件許可的情況下，建議在兩個獨立的基因檢測實驗室或機構完成。基因突變位點致病性評估采用美國醫學遺傳學與基因組學學會評級為致病（pathogenic）或者可能致病（likely pathogenic），或者有前期體內/外實驗明確導致功能損傷的突變位點^[14]。

相對禁忌癥：（1）合并其他輕度損傷視網膜功能的疾病，如青光眼、糖尿病視網膜病變等；（2）屈光間質混濁患者在行屈光手術后；（3）一般的全身性疾病病情控制平穩，如高血壓、糖尿病等；（4）既往有免疫損害性疾病史，在手術者全面評估免疫狀態后謹慎治療。

絕對禁忌癥：（1）其他眼部嚴重損傷視網膜功能的疾病，如青光眼晚期，眼壓不能得到很好的控制、晚期老年性黃斑變性、增生型糖尿病視網膜病變等；（2）口服引起視網膜毒性的藥物并導致視功能嚴重損傷，如羥氯喹、氯喹等；（3）復雜的全身性疾病本身或治療導致視網膜功能損傷，和（或）病情未控制，如惡性腫瘤，其治療可影響中樞神經系統功能（如眼眶放射治療、伴有中樞神經/視神經受累的白血病）；（4）全身免疫損害性疾病且免疫功能缺陷未恢復，如獲得性免疫缺陷綜合征患者、長期免疫抑制劑使用患者等。

1.2   眼底影像學檢查和視覺功能評估方法

基因治療療效的預估以及手術后療效維持主要取決于殘存視網膜功能和存活細胞狀態，手術前視網膜功能及視網膜影像學檢查以及評估至關重要，以初步判定是否存在一定數量存活的基因治療靶向細胞。常用的視覺功能和視網膜影像學檢查與評估包括：（1）裸眼和最佳矯正視力、裂隙燈顯微鏡、眼底照相及自身熒光等；（2）光相干斷層掃描（OCT）；（3）視野、微視野；（4）視網膜電生理；（5）對于低視力或極低視力患者的視功能評估可能需要借助一些特殊檢查，如全視野光敏閾值測試（FST）、多亮度移動性測試（MLMT）等。

2   圍手術期全身與局部藥物應用

2.1   全身用藥

眼部基因治療產生的炎癥反應主要發生于眼部，但也可以根據基因治療藥物的病毒載體優化程度及患者體內預存的病毒中和抗體濃度決定是否全身應用激素來預防和減輕全身及眼部炎癥反應^[15]，并簽署激素相關并發癥知情同意書，激素使用的劑量和持續時間根據全身及眼部炎癥的輕重而定。為盡量減少激素相關不良反應，每日口服激素為晨起頓服，同時給予保護胃黏膜、補鉀、補鈣治療。

監測血壓、血糖和血脂情況，若出現激素相關的全身并發癥，如高血壓、高血糖、頑固性呃逆等，積極對癥治療，并進行激素減量，盡早停用^[16]。由于對兒童及老年人的全身激素應用時，需提高激素使用引起骨骼抑制、生長發育影響、骨質疏松、柯欣綜合征等并發癥的預防處理。

2.2   眼局部用藥

為預防手術傷口感染，建議手術前廣譜抗生素滴眼液，手術后廣譜抗生素聯合前房穿透性良好的激素滴眼劑，并結合短效睫狀肌麻痹劑散大瞳孔，根據眼部炎癥程度酌情調整用藥持續時間^{[15, 17-18]}。若手術后出現眼部激素相關的并發癥，如高眼壓、角膜上皮脫落等，采取相應對癥治療，同時進行激素減量，盡早停用。

3   手術后眼部及全身炎癥監測和視覺功能評估

3.1   全身炎癥監測

IRD基因治療中主要為玻璃體腔注射、視網膜下注射和脈絡膜上腔給藥三種方式，目前主要以前兩種給藥方式為主。給藥方式的選擇主要取決于轉染靶細胞的解剖位置、病毒載體特異性啟動子以及病毒在視網膜層間的穿透力。玻璃體腔注射AAV載體后病毒藥液在玻璃體腔內、前房以及視網膜內迅速彌散，容易與虹膜或者睫狀體接觸，其相對于視網膜下和脈絡膜上腔給藥，更容易引起眼前后節GTAU，需要引起臨床醫生的特別關注。視網膜下注射AAV載體主要針對光感受器細胞和視網膜色素上皮（RPE）細胞，病毒藥液可通過注射針孔反流入玻璃體腔后通過房水引流或破壞的血視網膜屏障進入體循環引起全身免疫反應，手術后1周內以體液免疫為主，手術后4～8周可導致細胞免疫激活。

患者手術后隨訪中建議定期監測全身炎癥及肝腎功能情況，手術后1周內監測內容建議：血清生化、外周血和淚液聚合酶鏈反應檢測載體擴散、血清載體相關抗原特異性反應、遞送基因表達蛋白抗體檢測；手術后4周增加外周血單核細胞細胞介導免疫應答監測^[19-20]。

3.2   眼部炎癥監測

建議手術后患者觀察內容如下：（1）裂隙燈顯微鏡下觀察內容：1）重點觀察前房及玻璃體炎癥反應，并詳細記錄炎癥程度和玻璃體混濁程度，對于玻璃體炎癥監測存在困難時，有條件者可行眼前后節OCT觀察前部及后部玻璃體細胞信號^[21-22]；2）眼底視盤和視網膜的水腫情況，對于視網膜下注射的患者手術后1～2 d注意觀察注射部位藥液吸收情況、視網膜注射針孔閉合情況；3）手術后4周以后注射部位邊界的視網膜色素改變以及邊界部位RPE細胞、視網膜及脈絡膜的萎縮情況；（2）OCT觀察內容：1）手術后1～2 d注意觀察視網膜下液及視網膜層間積液情況、注射位點視網膜狀態及有無視網膜牽拉裂孔形成，以及近視網膜部玻璃體細胞信號程度；2）手術后4～8周注意觀察黃斑中心凹和旁中心凹厚度、外核層厚度變化、RPE細胞改變情況，尤其注意視網膜層間和（或）視網膜下強反射信號點/團改變情況^{[20, 23]}；（3）B型超聲觀察內容：手術后1周進行B型超聲檢查，注意玻璃體、視網膜、脈絡膜和鞏膜的厚度變化以及炎癥情況；（4）自身熒光觀察內容：一般在手術后1～2周以后，注意觀察病灶邊界、藥物注射區域內和邊界的自身熒光變化情況，了解RPE細胞功能狀態變化。

眼部炎癥主要包括手術操作損傷引起的無菌性炎癥、基因治療病毒載體免疫相關炎癥以及感染性眼內炎等。玻璃體視網膜手術操作損傷相關炎癥反應多數發生在手術后1周以內。IRD基因治療后療效的產生和維持與眼部炎癥的程度密切相關。目前常用的AAV載體相關的免疫炎癥在不同時期所誘導的抗原成分不同。在轉導初始階段（手術后1～2周），其免疫反應抗原主要為AAV衣殼蛋白和載體DNA，后者為載體基因組的特定非編碼區域，例如反向末端重復區域的短雙鏈DNA序列、啟動子序列等可能上調先天免疫反應導致轉導失敗；在轉導后階段（手術后1～2個月），潛在的免疫原性成分是目標基因RNA和目標基因產物相關蛋白持續表達后誘導特異性T細胞活化介導轉導細胞的死亡，而且不同AAV亞型的衣殼蛋白結構的變異，可能通過影響載體的抗原特性和轉導效率，并調節免疫細胞抗衣殼和抗目標基因的反應強度。例如，相比AAV8載體，AAVrh32.33和AAV2載體能夠誘導更強烈的T細胞反應。病毒在生產中會產生大量雜質包含多種生產過程中產生的宿主細胞DNA分布及殘留、蛋白殘留、質粒DNA殘留，還有不同特定生產工藝過程的殘留物質等，雖然在生產最后環節會采用層析工藝吸附，但是由于尚無統一的檢測標準，因此殘留雜質依然會引起非特異性炎癥反應。因此，手術后監測眼部炎癥反應至少應持續至手術后8周，根據炎癥反應發生的時間監測載體相關免疫炎癥激活，及時地進行干預對于基因治療的療效維持非常關鍵。

基因治療眼內給藥后病毒載體免疫相關炎癥需要及時地與感染性眼內炎進行鑒別。由于圍手術期合并全身和局部激素的應用，全身及眼部處于相對免疫抑制狀態，發生病毒性眼內炎、細菌性眼內炎、真菌性眼內炎的潛在可能性均升高。其中，基因治療手術后病毒性后部葡萄膜炎與病毒載體免疫相關炎癥的鑒別尤其值得關注，二者均可能伴有視力下降、視野損傷、漂浮感、閃光感等癥狀，眼前節的輕度炎癥反應以及玻璃體細胞存在，但在病毒性后部葡萄膜炎急性期常存在視網膜炎癥滲出、視網膜血管炎癥以及黃斑水腫等改變，隨著病程延長出現視網膜脈絡膜瘢痕、RPE細胞增生等變化^[24-25]。病毒載體免疫相關炎癥的視網膜滲出性改變少見，通常炎癥反應輕微且持續，在視網膜下注射給藥中炎癥反應多在注射泡的邊緣，OCT上可觀察到相應位置視網膜及RPE之間強反射點增多，推測為小膠質細胞激活，隨著時間延長出現注射泡邊緣帶狀的RPE脫色素及RPE萎縮改變，并伴隨相應位置視網膜和脈絡膜萎縮變薄^[26]。

3.3   手術后視覺功能和眼底影像學檢查與評估

手術后視網膜功能逆轉情況的觀察應以手術前作為基線進行對比，對于眼球震顫明顯，無法進行完全的追蹤模式時，應盡量選取位置相近的視網膜進行比較。同類檢查在隨訪過程中均由有經驗的醫師檢查和指引患者完成，結果評估由至少兩位視網膜醫師獨立閱片。

視覺功能和眼底影像學評估建議：（1）OCT；（2）裸眼和矯正視力、驗光、裂隙燈顯微鏡、眼底照相、自身熒光；（3）視野、微視野；（4）視覺電生理；（5）低視力或極低視力、視桿功能嚴重損傷的患者視功能評估采用FST、MLMT^{[20-22, 26]}等。

4   并發癥監測和處理

4.1   手術中并發癥監測和處理

采用視網膜下注射治療，手術中常見并發癥包括：（1）周邊視網膜裂孔：手術中切割周邊玻璃體時，檢查周邊視網膜，發現視網膜裂孔或變性區，可行眼內視網膜激光光凝封閉；（2）繼發性黃斑裂孔：發生率約5%，手術中如果發現黃斑區裂孔形成，應立即剝除內界膜，必要時可翻轉覆蓋內界膜；（3）視網膜出血：發生率約5%，手術中發現視網膜出血時可適當提高眼內壓，觀察止血情況，必要時行電凝止血；（4）視網膜脫離，需采用相應視網膜脫離復位手術。

4.2   手術后并發癥監測和處理

基因治療玻璃體腔注射或視網膜下注射給藥，手術后可能存在的并發癥包括：（1）感染性眼內炎：前房及玻璃體內炎癥若考慮為細菌或真菌感染性眼內炎，應盡快取房水、玻璃體液做細菌+真菌培養，其診斷和治療推薦參考《中國眼科手術后感染性眼內炎診療專家共識（2022年）》^[27]。（2）并發性白內障：發生率約15%，手術后隨訪觀察，必要時行二期白內障摘除手術。（3）眼壓增高：發生率20%，包括一過性、持續性眼壓升高，激素使用會增高眼壓，短期可隨訪觀察，必要時眼部激素滴眼液減量，增加降眼壓藥物；如持續性眼壓增高，可考慮抗青光眼手術治療。（4）眼表炎癥反應：眼表刺激癥狀發生率約10%，包括角膜上皮脫落、結膜炎，前者考慮局部激素相關并發癥時減少局部激素給藥頻率，并給予角膜上皮修復眼膏；后者若為感染性結膜炎給予抗生素滴眼液、眼膏，隨訪觀察，必要時結膜囊細菌+真菌培養^[28]。

基因治療圍手術期管理對于包括精確基因診斷、手術前全面和仔細地評估患者視功能情況、對患者全身和眼局部手術前仔細評估，制定出合理圍手術期用藥方案，充分鑒別手術后眼部炎癥反應產生的原因從而指導合理規范用藥，密切隨訪觀察眼部的炎癥水平，及時根據炎癥程度調整用藥方案，最大限度地減少手術后炎癥反應的程度，以減少患者的視功能進一步損傷，對于維持基因治療長期療效至關重要。基因治療是新興治療手段，除了目前常用的AAV載體，還有慢病毒載體、非病毒載體等，載體相關免疫反應的潛在局部和長期風險觀察時期尚短，遠期療效常常與病毒載體相關免疫反應密切有關。隨訪中除了視功能評估外，尤其觀察前房及玻璃體腔內混濁程度，及有無細胞、程度等，在OCT上關注視網膜層間點狀強反射信號，通過自身熒光對比觀察RPE增生或萎縮狀態，關注視網膜內繼發的活動性炎癥激活或持續情況，對于維持長期療效尤為關鍵。未來，在基因治療前后對患者進行全身及眼內不同AAV抗體滴度的檢測，并開發基因治療表達蛋白的抗抗體檢測，對于評估病毒載體相關免疫反應及維持基因治療長期療效至關重要。隨著基因治療從傳統基因增補療法向基因編輯技術的在體應用，對于圍手術期和遠期全身及局部治療的脫靶效應、致畸和致瘤等風險監測提出了更大挑戰。因此，基因治療需要更長時間觀察和持續關注，積累更多臨床經驗，在嚴格監管下謹慎開展IRD等基因治療，確保患者可能受益大于潛在的風險。

聲明：本文為專家意見，為臨床醫療服務提供指導，不是在各種情況下都必須遵循的醫療標準，也不是為個別特殊個人提供的保健措施；本文內容與相關產品的生產和銷售廠商無經濟利益關系利益沖突

　

形成共識意見的專家組成員：

執筆專家

黎曉新 廈門大學附屬廈門眼科中心，北京大學人民醫院

許　迅 上海交通大學附屬第一人民醫院 國家眼部疾病臨床醫學研究中心

孫曉東 上海交通大學附屬第一人民醫院 國家眼部疾病臨床醫學研究中心

陳潔瓊 上海交通大學附屬第一人民醫院 國家眼部疾病臨床醫學研究中心

王　泓 上海交通大學附屬第一人民醫院 國家眼部疾病臨床醫學研究中心　

參與起草并達成共識的專家組成員（按姓氏拼音排序）

常　青 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院

陳　蕾 中國醫科大學附屬第一醫院

陳　松 天津眼科醫院

陳偉奇 汕頭大學·香港中文大學聯合汕頭國際眼科中心

陳曉隆 中國醫科大學盛京醫院

陳有信 北京協和醫院

崔　彥 山東大學齊魯醫院

戴　虹 北京醫院

方肖云 浙江大學附屬第二醫院

賀　濤 武漢大學人民醫院

姜春暉 復旦大學眼耳鼻喉科醫院

蔣　沁 南京醫科大學眼科醫院

柯根杰 安徽省立醫院

李秋明 鄭州大學第一附屬醫院

李甦雁 徐州市第一人民醫院

李筱榮 天津醫科大學眼科醫院

李　燕 昆明醫科大學第一附屬醫院

梁建宏 北京大學人民醫院

梁小玲 廣州中山大學中山眼科中心

劉　靜 中國中醫科學院望京醫院

劉　堃 上海交通大學附屬第一人民醫院

劉慶淮 南京醫科大學第一附屬醫院

劉鐵城 解放軍301總醫院

劉　武 首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科中心

劉曉玲 溫州醫學院附屬眼視光醫院

劉　勇 陸軍軍醫大學第一附屬醫院

劉早霞 吉林大學第二醫院眼科中心

柳　林 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院

呂　林 廣州中山大學中山眼科中心

陸　方 四川大學華西醫院

馬　翔 大連醫科大學附屬第一醫院

曲進鋒 北京大學人民醫院

佘海澄 首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科中心

沈麗君 浙江省人民醫院眼科中心

沈　璽 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院

宋艷萍 中部戰區總醫院

宋宗明 河南省立眼科醫院

蘇冠方 吉林大學第二醫院眼科醫院

睢瑞芳 北京協和醫院

孫大衛 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院

孫旭芳 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

唐羅生 中南大學湘雅二院

萬光明 鄭州大學第一附屬醫院

魏文斌 首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科中心

王　方 同濟大學附屬第十人民醫院

王　鮮 貴州醫科大學附屬醫院

王興榮 山東中醫藥大學附屬眼科醫院

王艷玲 首都醫科大學附屬北京友誼醫院

王雨生 空軍軍醫大學西京醫院眼科/全軍眼科研究所

魏　勇 溫州醫科大學附屬眼視光醫院

文　峰 廣州中山大學中山眼科中心

肖　云 解放軍474醫院

徐國興 福建醫科大學第一臨床醫學院

徐格致 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院

徐海峰 山東第一醫科大學附屬青島眼科醫院

楊培增 重慶醫科大學附屬第一醫院

俞素勤 上海交通大學附屬第一人民醫院

喻曉兵 北京醫院

于旭輝 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院

袁容娣 陸軍軍醫大學第二附屬醫院

張　風 首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科中心

張國明 深圳市眼科醫院

張紅兵 西北大學第一附屬醫院(西安市第一醫院)

張美霞 四川大學華西醫院眼科

張　明 四川大學華西醫院

張少沖 深圳市眼科醫院

張喜梅 山西省眼科醫院

張新媛 北京市眼科研究所

張學東 重慶醫科大學附屬第一醫院

趙博軍 山東省立醫院眼科

趙培泉 上海交通大學醫學院附屬新華醫院

趙明威 北京大學人民醫院眼科

周　瓊 南昌大學第一附屬醫院

朱　丹 內蒙古醫科大學附屬醫院

遺傳性視網膜疾病（IRD）是一組典型單基因遺傳性疾病，其主要臨床特征為視網膜進行性、退行性改變，導致嚴重視功能損害。IRD的全球患病率約為1/3 000^[1]，是兒童及工作年齡人群不可逆盲重要病因。2017年12月全球首個IRD的基因治療藥物Luxturna獲得美國食品藥品監督管理局批準，基因治療已成為該類疾病目前唯一有效的治療手段。目前全球已有超過70項IRD相關基因治療臨床試驗正在進行中（https://clinicaltrials.gov），開啟了眼科基因治療新時代。我國IRD患者基數大^[2]，且治療需求緊迫。2021年，《中華人民共和國國民經濟和社會發展“十四五”規劃和多個地方政府“十四五”規劃》中均強調加強和推動基因治療技術和產品的創新與轉化^[3-5]。基因治療與人工智能和細胞治療一起，被認為是未來醫學三大重要突破。目前，國內多個IRD基因治療臨床研究逐步開展，這一全新治療手段在我國IRD患者中的安全性和有效性將得到進一步探索，也將為IRD患者治療帶來新的希望。

根據IRD臨床表現進行診斷依然是臨床診療的重要基石，近年新一代基因測序技術的發展，為疾病診斷提供了重要的參考依據，準確可靠的基因診斷是基因治療的前提條件。由于IRD高度異質性以及臨床特征的相互重疊性，臨床上如何選擇合適的低視力患者視功能檢查方法，如何盡可能準確地幫助臨床醫師評估病情和療效是目前臨床工作的難點之一；且由于對其自然病程特點知之甚少，因此臨床上如何建立準確可靠的臨床治療終點指標是評估基因治療有效性及安全性的關鍵。

在治療上，目前大部分基因治療采用腺相關病毒（AAV）載體，盡管大部分臨床研究結果顯示出AAV病毒可控的安全性，但是也有研究發現靜脈注射或者眼內注射AAV會產生潛在毒性反應^[6]。美國Audentes Therapeutics公司的AT132基因治療臨床試驗中4例受試者因靜脈注射病毒載體后出現敗血癥及嚴重胃腸道出血癥狀而導致死亡的事件^[7]，使如何確保基因治療圍手術期安全和未來長期療效成為臨床關注重點。目前認為，AAV中和抗體以及全身炎癥反應激活引起大量炎癥介質釋放是導致早期基因治療臨床試驗失敗以及死亡風險增加的主要因素^[8]。雖然眼球為相對獨立的器官，具有相對免疫豁免特性，但是當眼部處于疾病狀態時，眼球的免疫屏障已受到破壞，抗AAV中和抗體以及免疫反應相關的風險明顯增大。IRD相關基因治療眼部給藥的方式主要為玻璃體腔注射、視網膜下注射以及脈絡膜上腔給藥等，在注射臨床級AAV載體后依然可以經前房淋巴引流或破壞的血眼屏障擴散到體循環中引起全身免疫反應，反應程度取決于全身AAV中和抗體含量以及炎癥因子風暴的程度。這種存在于眼部的免疫反應稱之為基因治療相關葡萄膜炎（GTAU），其發生程度將影響基因治療的近期和遠期效果，嚴重時引起眼內炎造成永久性視功能嚴重損傷^[9-12]。因此，基因治療屬于高風險治療操作，載體相關免疫反應和毒性反應仍值得高度重視。目前，全球各IRD基因治療中心通過手術前及手術后給予全身和局部糖皮質激素（以下簡稱為激素）等藥物預防和控制基因治療載體相關全身免疫反應和GTAU，但用藥持續時間、使用劑量均不同，主要由研究者們根據臨床經驗制定圍手術期抗炎方案，缺乏統一規范的指導。

預計未來全國多個中心即將大規模開展眼部基因治療探索性研究，亟需建立切實可行、合理規范的基因治療圍手術期患者管理的專家共識，以規范IRD患者手術前后視網膜功能狀態、評估圍手術期全身和局部用藥、手術后全身和眼部炎癥發生程度監測等圍手術期管理策略。為此，中華醫學會眼科學分會眼底病學組以及中國醫師協會眼科醫師分會眼底病專業委員會組織相關專家，參考國內外研究進展并結合國內實際情況，經過反復討論，針對IRD基因治療圍手術期管理規范提出共識性意見（圖1），以供眼科及相關學科臨床醫師在臨床實踐中參考，以期規范治療，降低風險，更好地保護患者利益。

1   手術前患者評估

1.1   基因治療對象

根據我國國家藥監局藥審中心藥物2022年發布的《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則》，如果需要在罕見疾病兒童患者中開展研究，原則上也應首先選擇成人患者，在獲得耐受性/安全性、藥代動力學、藥效動力學（如果可能）后，再逐步過渡到青少年和低齡兒童^[13]。進行基因診斷時，需要在符合國家有關資質要求的實驗室或者機構內完成；在條件許可的情況下，建議在兩個獨立的基因檢測實驗室或機構完成。基因突變位點致病性評估采用美國醫學遺傳學與基因組學學會評級為致病（pathogenic）或者可能致病（likely pathogenic），或者有前期體內/外實驗明確導致功能損傷的突變位點^[14]。

相對禁忌癥：（1）合并其他輕度損傷視網膜功能的疾病，如青光眼、糖尿病視網膜病變等；（2）屈光間質混濁患者在行屈光手術后；（3）一般的全身性疾病病情控制平穩，如高血壓、糖尿病等；（4）既往有免疫損害性疾病史，在手術者全面評估免疫狀態后謹慎治療。

絕對禁忌癥：（1）其他眼部嚴重損傷視網膜功能的疾病，如青光眼晚期，眼壓不能得到很好的控制、晚期老年性黃斑變性、增生型糖尿病視網膜病變等；（2）口服引起視網膜毒性的藥物并導致視功能嚴重損傷，如羥氯喹、氯喹等；（3）復雜的全身性疾病本身或治療導致視網膜功能損傷，和（或）病情未控制，如惡性腫瘤，其治療可影響中樞神經系統功能（如眼眶放射治療、伴有中樞神經/視神經受累的白血病）；（4）全身免疫損害性疾病且免疫功能缺陷未恢復，如獲得性免疫缺陷綜合征患者、長期免疫抑制劑使用患者等。

1.2   眼底影像學檢查和視覺功能評估方法

基因治療療效的預估以及手術后療效維持主要取決于殘存視網膜功能和存活細胞狀態，手術前視網膜功能及視網膜影像學檢查以及評估至關重要，以初步判定是否存在一定數量存活的基因治療靶向細胞。常用的視覺功能和視網膜影像學檢查與評估包括：（1）裸眼和最佳矯正視力、裂隙燈顯微鏡、眼底照相及自身熒光等；（2）光相干斷層掃描（OCT）；（3）視野、微視野；（4）視網膜電生理；（5）對于低視力或極低視力患者的視功能評估可能需要借助一些特殊檢查，如全視野光敏閾值測試（FST）、多亮度移動性測試（MLMT）等。

2   圍手術期全身與局部藥物應用

2.1   全身用藥

眼部基因治療產生的炎癥反應主要發生于眼部，但也可以根據基因治療藥物的病毒載體優化程度及患者體內預存的病毒中和抗體濃度決定是否全身應用激素來預防和減輕全身及眼部炎癥反應^[15]，并簽署激素相關并發癥知情同意書，激素使用的劑量和持續時間根據全身及眼部炎癥的輕重而定。為盡量減少激素相關不良反應，每日口服激素為晨起頓服，同時給予保護胃黏膜、補鉀、補鈣治療。

監測血壓、血糖和血脂情況，若出現激素相關的全身并發癥，如高血壓、高血糖、頑固性呃逆等，積極對癥治療，并進行激素減量，盡早停用^[16]。由于對兒童及老年人的全身激素應用時，需提高激素使用引起骨骼抑制、生長發育影響、骨質疏松、柯欣綜合征等并發癥的預防處理。

2.2   眼局部用藥

為預防手術傷口感染，建議手術前廣譜抗生素滴眼液，手術后廣譜抗生素聯合前房穿透性良好的激素滴眼劑，并結合短效睫狀肌麻痹劑散大瞳孔，根據眼部炎癥程度酌情調整用藥持續時間^{[15, 17-18]}。若手術后出現眼部激素相關的并發癥，如高眼壓、角膜上皮脫落等，采取相應對癥治療，同時進行激素減量，盡早停用。

3   手術后眼部及全身炎癥監測和視覺功能評估

3.1   全身炎癥監測

IRD基因治療中主要為玻璃體腔注射、視網膜下注射和脈絡膜上腔給藥三種方式，目前主要以前兩種給藥方式為主。給藥方式的選擇主要取決于轉染靶細胞的解剖位置、病毒載體特異性啟動子以及病毒在視網膜層間的穿透力。玻璃體腔注射AAV載體后病毒藥液在玻璃體腔內、前房以及視網膜內迅速彌散，容易與虹膜或者睫狀體接觸，其相對于視網膜下和脈絡膜上腔給藥，更容易引起眼前后節GTAU，需要引起臨床醫生的特別關注。視網膜下注射AAV載體主要針對光感受器細胞和視網膜色素上皮（RPE）細胞，病毒藥液可通過注射針孔反流入玻璃體腔后通過房水引流或破壞的血視網膜屏障進入體循環引起全身免疫反應，手術后1周內以體液免疫為主，手術后4～8周可導致細胞免疫激活。

患者手術后隨訪中建議定期監測全身炎癥及肝腎功能情況，手術后1周內監測內容建議：血清生化、外周血和淚液聚合酶鏈反應檢測載體擴散、血清載體相關抗原特異性反應、遞送基因表達蛋白抗體檢測；手術后4周增加外周血單核細胞細胞介導免疫應答監測^[19-20]。

3.2   眼部炎癥監測

建議手術后患者觀察內容如下：（1）裂隙燈顯微鏡下觀察內容：1）重點觀察前房及玻璃體炎癥反應，并詳細記錄炎癥程度和玻璃體混濁程度，對于玻璃體炎癥監測存在困難時，有條件者可行眼前后節OCT觀察前部及后部玻璃體細胞信號^[21-22]；2）眼底視盤和視網膜的水腫情況，對于視網膜下注射的患者手術后1～2 d注意觀察注射部位藥液吸收情況、視網膜注射針孔閉合情況；3）手術后4周以后注射部位邊界的視網膜色素改變以及邊界部位RPE細胞、視網膜及脈絡膜的萎縮情況；（2）OCT觀察內容：1）手術后1～2 d注意觀察視網膜下液及視網膜層間積液情況、注射位點視網膜狀態及有無視網膜牽拉裂孔形成，以及近視網膜部玻璃體細胞信號程度；2）手術后4～8周注意觀察黃斑中心凹和旁中心凹厚度、外核層厚度變化、RPE細胞改變情況，尤其注意視網膜層間和（或）視網膜下強反射信號點/團改變情況^{[20, 23]}；（3）B型超聲觀察內容：手術后1周進行B型超聲檢查，注意玻璃體、視網膜、脈絡膜和鞏膜的厚度變化以及炎癥情況；（4）自身熒光觀察內容：一般在手術后1～2周以后，注意觀察病灶邊界、藥物注射區域內和邊界的自身熒光變化情況，了解RPE細胞功能狀態變化。

眼部炎癥主要包括手術操作損傷引起的無菌性炎癥、基因治療病毒載體免疫相關炎癥以及感染性眼內炎等。玻璃體視網膜手術操作損傷相關炎癥反應多數發生在手術后1周以內。IRD基因治療后療效的產生和維持與眼部炎癥的程度密切相關。目前常用的AAV載體相關的免疫炎癥在不同時期所誘導的抗原成分不同。在轉導初始階段（手術后1～2周），其免疫反應抗原主要為AAV衣殼蛋白和載體DNA，后者為載體基因組的特定非編碼區域，例如反向末端重復區域的短雙鏈DNA序列、啟動子序列等可能上調先天免疫反應導致轉導失敗；在轉導后階段（手術后1～2個月），潛在的免疫原性成分是目標基因RNA和目標基因產物相關蛋白持續表達后誘導特異性T細胞活化介導轉導細胞的死亡，而且不同AAV亞型的衣殼蛋白結構的變異，可能通過影響載體的抗原特性和轉導效率，并調節免疫細胞抗衣殼和抗目標基因的反應強度。例如，相比AAV8載體，AAVrh32.33和AAV2載體能夠誘導更強烈的T細胞反應。病毒在生產中會產生大量雜質包含多種生產過程中產生的宿主細胞DNA分布及殘留、蛋白殘留、質粒DNA殘留，還有不同特定生產工藝過程的殘留物質等，雖然在生產最后環節會采用層析工藝吸附，但是由于尚無統一的檢測標準，因此殘留雜質依然會引起非特異性炎癥反應。因此，手術后監測眼部炎癥反應至少應持續至手術后8周，根據炎癥反應發生的時間監測載體相關免疫炎癥激活，及時地進行干預對于基因治療的療效維持非常關鍵。

基因治療眼內給藥后病毒載體免疫相關炎癥需要及時地與感染性眼內炎進行鑒別。由于圍手術期合并全身和局部激素的應用，全身及眼部處于相對免疫抑制狀態，發生病毒性眼內炎、細菌性眼內炎、真菌性眼內炎的潛在可能性均升高。其中，基因治療手術后病毒性后部葡萄膜炎與病毒載體免疫相關炎癥的鑒別尤其值得關注，二者均可能伴有視力下降、視野損傷、漂浮感、閃光感等癥狀，眼前節的輕度炎癥反應以及玻璃體細胞存在，但在病毒性后部葡萄膜炎急性期常存在視網膜炎癥滲出、視網膜血管炎癥以及黃斑水腫等改變，隨著病程延長出現視網膜脈絡膜瘢痕、RPE細胞增生等變化^[24-25]。病毒載體免疫相關炎癥的視網膜滲出性改變少見，通常炎癥反應輕微且持續，在視網膜下注射給藥中炎癥反應多在注射泡的邊緣，OCT上可觀察到相應位置視網膜及RPE之間強反射點增多，推測為小膠質細胞激活，隨著時間延長出現注射泡邊緣帶狀的RPE脫色素及RPE萎縮改變，并伴隨相應位置視網膜和脈絡膜萎縮變薄^[26]。

3.3   手術后視覺功能和眼底影像學檢查與評估

手術后視網膜功能逆轉情況的觀察應以手術前作為基線進行對比，對于眼球震顫明顯，無法進行完全的追蹤模式時，應盡量選取位置相近的視網膜進行比較。同類檢查在隨訪過程中均由有經驗的醫師檢查和指引患者完成，結果評估由至少兩位視網膜醫師獨立閱片。

視覺功能和眼底影像學評估建議：（1）OCT；（2）裸眼和矯正視力、驗光、裂隙燈顯微鏡、眼底照相、自身熒光；（3）視野、微視野；（4）視覺電生理；（5）低視力或極低視力、視桿功能嚴重損傷的患者視功能評估采用FST、MLMT^{[20-22, 26]}等。

4   并發癥監測和處理

4.1   手術中并發癥監測和處理

采用視網膜下注射治療，手術中常見并發癥包括：（1）周邊視網膜裂孔：手術中切割周邊玻璃體時，檢查周邊視網膜，發現視網膜裂孔或變性區，可行眼內視網膜激光光凝封閉；（2）繼發性黃斑裂孔：發生率約5%，手術中如果發現黃斑區裂孔形成，應立即剝除內界膜，必要時可翻轉覆蓋內界膜；（3）視網膜出血：發生率約5%，手術中發現視網膜出血時可適當提高眼內壓，觀察止血情況，必要時行電凝止血；（4）視網膜脫離，需采用相應視網膜脫離復位手術。

4.2   手術后并發癥監測和處理

基因治療玻璃體腔注射或視網膜下注射給藥，手術后可能存在的并發癥包括：（1）感染性眼內炎：前房及玻璃體內炎癥若考慮為細菌或真菌感染性眼內炎，應盡快取房水、玻璃體液做細菌+真菌培養，其診斷和治療推薦參考《中國眼科手術后感染性眼內炎診療專家共識（2022年）》^[27]。（2）并發性白內障：發生率約15%，手術后隨訪觀察，必要時行二期白內障摘除手術。（3）眼壓增高：發生率20%，包括一過性、持續性眼壓升高，激素使用會增高眼壓，短期可隨訪觀察，必要時眼部激素滴眼液減量，增加降眼壓藥物；如持續性眼壓增高，可考慮抗青光眼手術治療。（4）眼表炎癥反應：眼表刺激癥狀發生率約10%，包括角膜上皮脫落、結膜炎，前者考慮局部激素相關并發癥時減少局部激素給藥頻率，并給予角膜上皮修復眼膏；后者若為感染性結膜炎給予抗生素滴眼液、眼膏，隨訪觀察，必要時結膜囊細菌+真菌培養^[28]。

基因治療圍手術期管理對于包括精確基因診斷、手術前全面和仔細地評估患者視功能情況、對患者全身和眼局部手術前仔細評估，制定出合理圍手術期用藥方案，充分鑒別手術后眼部炎癥反應產生的原因從而指導合理規范用藥，密切隨訪觀察眼部的炎癥水平，及時根據炎癥程度調整用藥方案，最大限度地減少手術后炎癥反應的程度，以減少患者的視功能進一步損傷，對于維持基因治療長期療效至關重要。基因治療是新興治療手段，除了目前常用的AAV載體，還有慢病毒載體、非病毒載體等，載體相關免疫反應的潛在局部和長期風險觀察時期尚短，遠期療效常常與病毒載體相關免疫反應密切有關。隨訪中除了視功能評估外，尤其觀察前房及玻璃體腔內混濁程度，及有無細胞、程度等，在OCT上關注視網膜層間點狀強反射信號，通過自身熒光對比觀察RPE增生或萎縮狀態，關注視網膜內繼發的活動性炎癥激活或持續情況，對于維持長期療效尤為關鍵。未來，在基因治療前后對患者進行全身及眼內不同AAV抗體滴度的檢測，并開發基因治療表達蛋白的抗抗體檢測，對于評估病毒載體相關免疫反應及維持基因治療長期療效至關重要。隨著基因治療從傳統基因增補療法向基因編輯技術的在體應用，對于圍手術期和遠期全身及局部治療的脫靶效應、致畸和致瘤等風險監測提出了更大挑戰。因此，基因治療需要更長時間觀察和持續關注，積累更多臨床經驗，在嚴格監管下謹慎開展IRD等基因治療，確保患者可能受益大于潛在的風險。

聲明：本文為專家意見，為臨床醫療服務提供指導，不是在各種情況下都必須遵循的醫療標準，也不是為個別特殊個人提供的保健措施；本文內容與相關產品的生產和銷售廠商無經濟利益關系利益沖突

　

形成共識意見的專家組成員：

執筆專家

黎曉新 廈門大學附屬廈門眼科中心，北京大學人民醫院

許　迅 上海交通大學附屬第一人民醫院 國家眼部疾病臨床醫學研究中心

孫曉東 上海交通大學附屬第一人民醫院 國家眼部疾病臨床醫學研究中心

陳潔瓊 上海交通大學附屬第一人民醫院 國家眼部疾病臨床醫學研究中心

王　泓 上海交通大學附屬第一人民醫院 國家眼部疾病臨床醫學研究中心　

參與起草并達成共識的專家組成員（按姓氏拼音排序）

常　青 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院

陳　蕾 中國醫科大學附屬第一醫院

陳　松 天津眼科醫院

陳偉奇 汕頭大學·香港中文大學聯合汕頭國際眼科中心

陳曉隆 中國醫科大學盛京醫院

陳有信 北京協和醫院

崔　彥 山東大學齊魯醫院

戴　虹 北京醫院

方肖云 浙江大學附屬第二醫院

賀　濤 武漢大學人民醫院

姜春暉 復旦大學眼耳鼻喉科醫院

蔣　沁 南京醫科大學眼科醫院

柯根杰 安徽省立醫院

李秋明 鄭州大學第一附屬醫院

李甦雁 徐州市第一人民醫院

李筱榮 天津醫科大學眼科醫院

李　燕 昆明醫科大學第一附屬醫院

梁建宏 北京大學人民醫院

梁小玲 廣州中山大學中山眼科中心

劉　靜 中國中醫科學院望京醫院

劉　堃 上海交通大學附屬第一人民醫院

劉慶淮 南京醫科大學第一附屬醫院

劉鐵城 解放軍301總醫院

劉　武 首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科中心

劉曉玲 溫州醫學院附屬眼視光醫院

劉　勇 陸軍軍醫大學第一附屬醫院

劉早霞 吉林大學第二醫院眼科中心

柳　林 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院

呂　林 廣州中山大學中山眼科中心

陸　方 四川大學華西醫院

馬　翔 大連醫科大學附屬第一醫院

曲進鋒 北京大學人民醫院

佘海澄 首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科中心

沈麗君 浙江省人民醫院眼科中心

沈　璽 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院

宋艷萍 中部戰區總醫院

宋宗明 河南省立眼科醫院

蘇冠方 吉林大學第二醫院眼科醫院

睢瑞芳 北京協和醫院

孫大衛 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院

孫旭芳 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院

唐羅生 中南大學湘雅二院

萬光明 鄭州大學第一附屬醫院

魏文斌 首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科中心

王　方 同濟大學附屬第十人民醫院

王　鮮 貴州醫科大學附屬醫院

王興榮 山東中醫藥大學附屬眼科醫院

王艷玲 首都醫科大學附屬北京友誼醫院

王雨生 空軍軍醫大學西京醫院眼科/全軍眼科研究所

魏　勇 溫州醫科大學附屬眼視光醫院

文　峰 廣州中山大學中山眼科中心

肖　云 解放軍474醫院

徐國興 福建醫科大學第一臨床醫學院

徐格致 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院

徐海峰 山東第一醫科大學附屬青島眼科醫院

楊培增 重慶醫科大學附屬第一醫院

俞素勤 上海交通大學附屬第一人民醫院

喻曉兵 北京醫院

于旭輝 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院

袁容娣 陸軍軍醫大學第二附屬醫院

張　風 首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科中心

張國明 深圳市眼科醫院

張紅兵 西北大學第一附屬醫院(西安市第一醫院)

張美霞 四川大學華西醫院眼科

張　明 四川大學華西醫院

張少沖 深圳市眼科醫院

張喜梅 山西省眼科醫院

張新媛 北京市眼科研究所

張學東 重慶醫科大學附屬第一醫院

趙博軍 山東省立醫院眼科

趙培泉 上海交通大學醫學院附屬新華醫院

趙明威 北京大學人民醫院眼科

周　瓊 南昌大學第一附屬醫院

朱　丹 內蒙古醫科大學附屬醫院