引用本文： 姚昱歐, 閆慧超, 黃旅珍, 尹虹. 家族性滲出性玻璃體視網膜病變臨床表型的相關因素分析. 中華眼底病雜志, 2023, 39(1): 11-16. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220525-00323 復制
家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）是一種以周邊部視網膜血管發育不全為特征的遺傳性疾病[1]，具有極強的臨床和遺傳異質性。其典型臨床表現為視網膜周邊無血管區及異常血管區，但也可表現為玻璃體積血或視網膜脫離。共受體低密度脂蛋白受體相關蛋白5（LRP5）、Wnt受體卷曲蛋白4（FZD4）、Norrie病（NDP）、四旋蛋白12（TSPAN12）、驅動蛋白家族成員11（KIF11）、鋅指蛋白408（ZNF408）基因已被公認為可致FEVR基因；近年，連環蛋白β1（CTNNB1）、齒狀蛋白家族1（JAG1）基因突變被認為也能導致FEVR樣眼底改變[2-3]。目前公認的FEVR致病基因突變僅僅可以解釋50%左右的FEVR患者，各研究中FEVR的臨床特點和致病基因的關系報道結果各不相同[2,4-6]。本研究回顧分析了一組FEVR患者臨床資料，旨在探索FEVR的臨床特點及與其遺傳學的關系。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會審核（批準號：2022PHB331）。嚴格遵循《赫爾辛基宣言》原則，患兒監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2012年1月至2021年12月于北京大學人民醫院眼科檢查確診的FEVR患者42例84只眼及其一級親屬68名納入本研究。患者為來自42個無血緣關系家庭的先證者。一級親屬68名中，28例患者的父母56名；9例患者的同胞兄妹12名。
納入標準：（1）FEVR分期為1～5期[7]。1期：周邊視網膜無血管區，但未出現新生血管；2期：周邊視網膜無血管伴新生血管；3期：未累及黃斑區的視網膜脫離；4期：累及黃斑區的視網膜脫離；5期：視網膜全脫離。（2）眼底檢查至少1只眼存在視網膜血管分支多、血管走行變直、周邊部血管呈“毛刷狀”、異常血管襻、視網膜內或視網膜前新生血管、周邊無血管區。排除早產兒視網膜病變（ROP）、Norrie病。
患者中，男性31例，女性11例；首診年齡（16.6±33.7）個月（3 d～13歲），中位數1個月。其中，年齡≤3、4～6、7～12個月及13個月～5歲、＞5歲分別為19（45.2%，19/42）、6（14.3%，6/42）、9（21.4%，9/42）、5（11.9%，5/42）、3（7.1%，3/42）例。因眼底篩查發現病變自外院轉診21例，年齡≤3、4、5個月分別為19、1、1例；首診本院21例。早產兒、足月兒分別為4（9.5%，4/42）、38（90.5%，38/42）例。有FEVR陽性家族史2例（4.8%，2/42）。
年齡＜5歲者，全身麻醉后行間接檢眼鏡檢查，廣角數碼兒童視網膜成像系統行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查；≥5歲者，行常規FFA檢查。68名一級親屬均行常規眼底檢查及FFA檢查，其中來自28個家系先證者的父母56名，同胞兄弟姐妹12名。行基因檢測26個家系的先證者26例及其一級親屬57名。
采用二代測序技術對已知參與FEVR的LRP5、FZD4、NDP、TSPAN12、KIF11、ZNF408、CTNNB1基因進行高通量測序和分子遺傳學分析，確定候選致病基因突變位點（北京邁基諾基因科技股份有限公司）。對其一級親屬進行Sanger驗證，通過軟件預測，結合家系共分離，參考美國醫學遺傳學和基因組學學院（ACMG）標準和指南[8]評估基因變異點可能的致病性。根據常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳的遺傳規律，確立其遺傳類型。詳細收集患者病史、家族史、臨床表現、眼部影像學檢查和基因檢測結果等臨床資料，以及家系成員的FFA檢查結果。依據患者及其父母的眼底表現進行FEVR分期。觀察患者臨床表現、FEVR分期及相關基因突變類型。
2 結果
42例先證者中，FEVR分期雙眼均為1期和（或）2期15例（35.7%，15/42）；1只眼分期≥3期、對側眼分期1期或2期20例（47.6%，20/42）；雙眼分期≥3期7例（16.7%，7/42），其中雙眼孔源性視網膜脫離1例。84只眼中，FEVR分期1期或2期、3期或4期、5期分別為50、31、3只眼。分期≥3期的34只眼中，年齡≤3、4～6、7～12個月及1～5歲、＞5歲者分別為10、7、8、5、4只眼（表1）。
表1
不同首診年齡FEVR分期
早產兒4例中，出生孕周或體重符合早產兒眼底篩查標準者2例，FEVR分期均為1只眼2期，對側眼4期；基因檢測發現致病基因1例；未行基因檢測，其父親眼底檢查可見視網膜周邊特征性血管改變確診1例。首診本院的21例中，首診癥狀為斜視或眼球震顫13例（31.0%，13/42），中位年齡12個月（6個月～5歲）；至少1只眼FEVR分期≥3期8例（19.0%，8/42）。不追物4例（9.5%，4/42），中位年齡6個月（5～12個月）。視力相關癥狀4例（9.5%，4/42），年齡＞3歲。合并高度近視6例（14.3%，6/42）。
行眼底檢查的68名先證者一級親屬中，眼底FEVR樣改變22名（32.4%，22/68）；FEVR分期均為1期或2期，未進行治療。行FFA檢查的28個家系的56名父母中，父母親均有眼底FEVR樣改變1個家系（家系1）。父母親眼底檢查均正常11個家系（家系2、4、13、15、19、22、23、27、32、36、38）。父親或母親眼底正常，另一方眼底FEVR樣改變16個家系（家系3、5、10、11、16、17、18、20、21、24～26、29、34、35、39）。同胞兄妹12名中，診斷為FEVR者4例（來自家系1、24、25），其中家系24先證者姐姐診斷為FEVR 4期。家系25先證者大姐診斷為FEVR 4期，二姐診斷為FEVR 2期。
行基因檢測的26個家系中，未見明確已知FEVR致病性基因13個家系（50%，13/26）（家系7、10、11、17、19、23、24、26～28、32、33、39）；檢出FEVR相關基因的16種變異13個家系（50%，13/26）。攜帶FEVR致病性基因突變的13個家系中，單基因突變10個家系，其中LRP5（家系2、16、30、36、41、42）、FZD4（家系21、37）、CTNNB1（家系8、38）基因突變分別為6（23.1%，6/26）、2（7.7%，2/26）、2（7.7%，2/26）個家系；來源于父母親雙方的LRP5復合雜合突變1個家系（家系1）；分別來源于父親NDP基因和母親LRP5雙基因突變1個家系（家系15）；來源于母親的LRP5和TSPAN12雙基因突變1個家系（家系35）。16種FEVR相關基因變異中，LRP5基因突變10種，最常見；CTNNB1、FZD4、NDP、TSPAN12基因突變分別為2、2、1、1種。根據ACMG指南，16種變異中，致病性或疑似致病性突變5種；意義未明突變11種。
42例先證者中，攜帶致病性FEVR基因13例（31.0%，13/42）（表2）。其中，雙眼病變程度基本一致6例（14.3%，6/42）（例序2、4、8、9、11、13）；雙眼病變程度不一致7例（16.7%，7/42）（例序1、3、5、6、7、10、12）（表3）。雙眼病變程度基本一致的6例中，FEVR分期4期2例（4.8%，2/42），CTNNB1單基因、LRP5和TSPAN12雙基因突變各1例；FEVR分期4期，合并雙眼孔源性視網膜脫離者1例（2.4%，1/42），為LRP5單基因突變；FEVR分期1期或2期者3例（7.1%，3/42），為LRP5單基因突變。
表2
13例攜帶FEVR相關致病性基因突變先證者的基因突變相關情況
表3
基因突變和臨床分期的關系（眼數）
同一家系中同一基因突變者其眼底表現不同。家系1先證者父母親及姐姐均攜帶LRP5基因突變，父親雙眼顳側周邊視網膜血管滲漏，右眼周邊無血管區（圖1A）；母親右眼顳側周邊無血管區，末端血管呈“毛刷狀”，伴少許熒光素滲漏（圖1B）；姐姐雙眼顳側周邊無血管區，右眼顳上方周邊新生血管團熒光素滲漏（圖1C）。家系39先證者及其一級親屬未檢測出FEVR相關致病性基因；其父親FFA檢查，雙眼顳側周邊視網膜血管分支增多、變直，異常血管襻（圖2）。未攜帶FEVR相關致病基因的13個家系的一級親屬中，眼底表現為FEVR相關視網膜血管特征性改變3個家系。
圖1
例序1先證者一級親屬雙眼熒光素眼底血管造影像。1A示其父親右眼，顳側周邊視網膜血管滲漏，周邊無血管區；1B示其母親右眼，顳側周邊無血管區，末端血管呈“毛刷狀”，伴少許熒光素滲漏；1C示其姐姐右眼，顳側周邊可見無血管區，右眼顳上方周邊可見新生血管團熒光素滲漏
圖2
家系39先證者父親熒光素眼底血管造影像。右眼顳側周邊視網膜血管分支增多、變直，異常血管襻
3 討論
FEVR眼底表現和ROP極為相似，其病理生理機制也主要為血管發育不良，周邊視網膜缺血，眼底均表現為周邊無血管區。但FEVR和ROP病情進展速度差異極大，ROP進展快；FEVR常呈慢性進行性改變，患兒早期癥狀及體征可不明顯。本組19例首診年齡＜3個月的患兒均為出生后常規眼底篩查發現眼底病變就診，另2例因眼底篩查確診的患兒年齡分別為4、5個月。FEVR進一步發展可并發玻璃體積血、視網膜脫離或斜視、眼球震顫等。本組患兒以斜視或眼球震顫為首診癥狀就診13例，就診中位年齡12個月，其中8例患兒至少1只眼達到3期及以上分期，這一結果提示斜視或眼球震顫是6個月齡以上患兒最常見的首診癥狀，因此對于臨床上表現為斜視或眼球震顫的患者需注意檢查眼底。因不追物就診者4例，而年齡＞3歲的患兒中僅4例因視力相關癥狀就診。盡管首診年齡＜3個月的患兒中FEVR分期3期者9例，而首診年齡＞3個月的23例患兒中，16例患兒至少1只眼病變分期為3期及以上，該結果一定程度上反映了FEVR病程進展較其他血管類疾病緩慢，如ROP，這可能和FEVR患者周邊玻璃體與視網膜粘連異常緊密，一定程度上阻礙了周邊血管生成因子的作用有關[9]。同時，患兒確診年齡越小其病情越輕，尤其是在出生3個月內，多數患兒可能仍停留在FEVR分期1期或2期，激光光凝或玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物治療即可獲得良好視力預后[10-11]。而隨著患兒年齡的增長其病變分期逐漸加重。因此，在FEVR的早發現、早診斷、早治療中，新生兒眼底篩查起到了重要的作用。
家族史是FEVR診斷的重要依據之一。但臨床實際工作中，通過問診很難獲取準確的家族史，本組患者中通過問診獲得明確家族史者僅2例（4.76%，2/42），與Kashani等[12]報告的8%較為接近。因此，FEVR診斷不能過度依賴陽性家族史，而需對患者的直系親屬進行詳細的眼底檢查，尤其是周邊部視網膜血管情況。同時，58%的無癥狀FEVR家系成員可見FEVR分期1期或2期[12]。本研究中32.4%（22/68）的家系成員眼底有FEVR樣改變，排除2例出現視網膜脫離者，29.4%家系成員眼底有FEVR改變但無臨床癥狀，均為1期或2期。既往部分研究表明，由于檢查設備的局限性，可能導致早期極周邊的輕微FEVR改變難以被識別，進而導致部分FEVR患者漏診[13-15]。Toomes等[16]研究發現，4期或5期FEVR患者的一級親屬盡管有相同的FEVR基因突變，但往往表現為輕度病變或無癥狀，與本研究結果一致。這一現象可能與遺傳修飾的保護或誘發作用有關。FEVR患者雙眼臨床嚴重程度的不對稱性也是其疾病特點，推測可能是眼胚胎發育期間雙眼之間的局部環境差異影響了視網膜血管的發生[4]。
FEVR不僅具有極強的臨床異質性，同一家系的不同成員臨床表現差異較大，還表現出明顯的遺傳異質性。不僅相同的基因突變可以導致多種臨床表型，相同的臨床表型也可由不同的基因突變所致，其原因可能與FEVR致病基因的外顯率不完全有關。目前公認的FEVR致病基因包括NDP、FZD4、LRP5、TSPAN12、ZNF408、KIF11基因，但以上基因突變大概能解釋50%左右的FEVR患者[17-20]，這意味著還存在未被發現的FEVR新致病基因。近期，CTNNB1、JAG1基因突變被認為也能導致FEVR樣眼底改變[3, 21]。本研究共收集到26個家系的基因檢測結果，檢測出FEVR相關基因的16種變異13個家系（50%，13/26）。既往研究檢測出基因突變的幾率為38.7%～67.3%[5-6, 22-23]，其中趙培泉教授團隊報道FEVR致病性基因的檢出率為46%[5]。不同基因的檢出率在不同研究中差異較大，中國FEVR相關研究約33.33%的患者具有FZD4基因突變，29.52%為LRP5基因突變[6]。但本研究中FZD4基因突變患者中僅占7.7%，而LRP5基因突變為主要的突變基因，與兩項關于中國人群的研究結果一致[2, 24]。
不同的基因突變和FEVR臨床表型關系報道結果不一致。LRP5基因編碼序列較大，含有23個外顯子，因此基因突變幾率高；LRP5基因突變被認為是臨床表型譜最廣的FEVR致病基因，表現為2～5期。LRP5和FZD4基因突變引起的臨床表現不對稱的可能性更大[22]。而NDP、TSPAN12或KIF11基因突變引起的雙眼臨床表現則相對對稱。在復合雜合變異類型中，LRP5基因突變較多見[2]。本研究家系1先證者為LRP5基因復合雜合變異，分別遺傳來自父母親雙方各一個LRP5基因突變位點。既往研究表明，超過一種突變的患者相較于僅有一種突變的患者臨床表現或分期更重，可能和兩種基因突變之間具有一定的協同作用有關[25]。陳春麗和李筱榮[4]對34個父母雙方均攜帶FEVR相關基因變異的FEVR家系研究進一步驗證了多個基因突變具有疊加表型效應這一推論。本研究中3例先證者為雙點位基因突變。其中，1例女性患者遺傳自母親來源的LPR5基因突變合并父親來源的NDP基因突變，由于NDP基因為X連鎖遺傳，而其父親眼底正常，該NDP基因突變可能并不致病，患者雙眼FEVR分期均為1期；2例患者分別為LRP5基因復合雜合變異和LRP5合并TSPAN12基因變異，患者雙眼FEVR分期均為3期以上病變。對于不同基因突變和臨床表型之間的關系，未發現固定的內在聯系，這和FEVR的高度臨床和遺傳異質性有關，也提示對于FEVR的遺傳學研究還仍需繼續深入。
本研究存在的局限性為：（1）樣本量小和回顧性研究。（2）FFA檢查并非均為廣角FFA，盡管對非廣角FFA檢查通過仔細閱讀周邊部影像以減少對研究結果的影響，但檢查設備的不一致性仍可能帶來對判讀結果的偏倚。（3）對文獻未收錄變異主要依賴軟件預測及ACMG指南評估，因家系成員缺乏及未行功能學驗證，致病性尚需后續進一步確認。
家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）是一種以周邊部視網膜血管發育不全為特征的遺傳性疾病[1]，具有極強的臨床和遺傳異質性。其典型臨床表現為視網膜周邊無血管區及異常血管區，但也可表現為玻璃體積血或視網膜脫離。共受體低密度脂蛋白受體相關蛋白5（LRP5）、Wnt受體卷曲蛋白4（FZD4）、Norrie病（NDP）、四旋蛋白12（TSPAN12）、驅動蛋白家族成員11（KIF11）、鋅指蛋白408（ZNF408）基因已被公認為可致FEVR基因；近年，連環蛋白β1（CTNNB1）、齒狀蛋白家族1（JAG1）基因突變被認為也能導致FEVR樣眼底改變[2-3]。目前公認的FEVR致病基因突變僅僅可以解釋50%左右的FEVR患者，各研究中FEVR的臨床特點和致病基因的關系報道結果各不相同[2,4-6]。本研究回顧分析了一組FEVR患者臨床資料，旨在探索FEVR的臨床特點及與其遺傳學的關系。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會審核（批準號：2022PHB331）。嚴格遵循《赫爾辛基宣言》原則，患兒監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2012年1月至2021年12月于北京大學人民醫院眼科檢查確診的FEVR患者42例84只眼及其一級親屬68名納入本研究。患者為來自42個無血緣關系家庭的先證者。一級親屬68名中，28例患者的父母56名；9例患者的同胞兄妹12名。
納入標準：（1）FEVR分期為1～5期[7]。1期：周邊視網膜無血管區，但未出現新生血管；2期：周邊視網膜無血管伴新生血管；3期：未累及黃斑區的視網膜脫離；4期：累及黃斑區的視網膜脫離；5期：視網膜全脫離。（2）眼底檢查至少1只眼存在視網膜血管分支多、血管走行變直、周邊部血管呈“毛刷狀”、異常血管襻、視網膜內或視網膜前新生血管、周邊無血管區。排除早產兒視網膜病變（ROP）、Norrie病。
患者中，男性31例，女性11例；首診年齡（16.6±33.7）個月（3 d～13歲），中位數1個月。其中，年齡≤3、4～6、7～12個月及13個月～5歲、＞5歲分別為19（45.2%，19/42）、6（14.3%，6/42）、9（21.4%，9/42）、5（11.9%，5/42）、3（7.1%，3/42）例。因眼底篩查發現病變自外院轉診21例，年齡≤3、4、5個月分別為19、1、1例；首診本院21例。早產兒、足月兒分別為4（9.5%，4/42）、38（90.5%，38/42）例。有FEVR陽性家族史2例（4.8%，2/42）。
年齡＜5歲者，全身麻醉后行間接檢眼鏡檢查，廣角數碼兒童視網膜成像系統行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查；≥5歲者，行常規FFA檢查。68名一級親屬均行常規眼底檢查及FFA檢查，其中來自28個家系先證者的父母56名，同胞兄弟姐妹12名。行基因檢測26個家系的先證者26例及其一級親屬57名。
采用二代測序技術對已知參與FEVR的LRP5、FZD4、NDP、TSPAN12、KIF11、ZNF408、CTNNB1基因進行高通量測序和分子遺傳學分析，確定候選致病基因突變位點（北京邁基諾基因科技股份有限公司）。對其一級親屬進行Sanger驗證，通過軟件預測，結合家系共分離，參考美國醫學遺傳學和基因組學學院（ACMG）標準和指南[8]評估基因變異點可能的致病性。根據常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳的遺傳規律，確立其遺傳類型。詳細收集患者病史、家族史、臨床表現、眼部影像學檢查和基因檢測結果等臨床資料，以及家系成員的FFA檢查結果。依據患者及其父母的眼底表現進行FEVR分期。觀察患者臨床表現、FEVR分期及相關基因突變類型。
2 結果
42例先證者中，FEVR分期雙眼均為1期和（或）2期15例（35.7%，15/42）；1只眼分期≥3期、對側眼分期1期或2期20例（47.6%，20/42）；雙眼分期≥3期7例（16.7%，7/42），其中雙眼孔源性視網膜脫離1例。84只眼中，FEVR分期1期或2期、3期或4期、5期分別為50、31、3只眼。分期≥3期的34只眼中，年齡≤3、4～6、7～12個月及1～5歲、＞5歲者分別為10、7、8、5、4只眼（表1）。
表1
不同首診年齡FEVR分期
早產兒4例中，出生孕周或體重符合早產兒眼底篩查標準者2例，FEVR分期均為1只眼2期，對側眼4期；基因檢測發現致病基因1例；未行基因檢測，其父親眼底檢查可見視網膜周邊特征性血管改變確診1例。首診本院的21例中，首診癥狀為斜視或眼球震顫13例（31.0%，13/42），中位年齡12個月（6個月～5歲）；至少1只眼FEVR分期≥3期8例（19.0%，8/42）。不追物4例（9.5%，4/42），中位年齡6個月（5～12個月）。視力相關癥狀4例（9.5%，4/42），年齡＞3歲。合并高度近視6例（14.3%，6/42）。
行眼底檢查的68名先證者一級親屬中，眼底FEVR樣改變22名（32.4%，22/68）；FEVR分期均為1期或2期，未進行治療。行FFA檢查的28個家系的56名父母中，父母親均有眼底FEVR樣改變1個家系（家系1）。父母親眼底檢查均正常11個家系（家系2、4、13、15、19、22、23、27、32、36、38）。父親或母親眼底正常，另一方眼底FEVR樣改變16個家系（家系3、5、10、11、16、17、18、20、21、24～26、29、34、35、39）。同胞兄妹12名中，診斷為FEVR者4例（來自家系1、24、25），其中家系24先證者姐姐診斷為FEVR 4期。家系25先證者大姐診斷為FEVR 4期，二姐診斷為FEVR 2期。
行基因檢測的26個家系中，未見明確已知FEVR致病性基因13個家系（50%，13/26）（家系7、10、11、17、19、23、24、26～28、32、33、39）；檢出FEVR相關基因的16種變異13個家系（50%，13/26）。攜帶FEVR致病性基因突變的13個家系中，單基因突變10個家系，其中LRP5（家系2、16、30、36、41、42）、FZD4（家系21、37）、CTNNB1（家系8、38）基因突變分別為6（23.1%，6/26）、2（7.7%，2/26）、2（7.7%，2/26）個家系；來源于父母親雙方的LRP5復合雜合突變1個家系（家系1）；分別來源于父親NDP基因和母親LRP5雙基因突變1個家系（家系15）；來源于母親的LRP5和TSPAN12雙基因突變1個家系（家系35）。16種FEVR相關基因變異中，LRP5基因突變10種，最常見；CTNNB1、FZD4、NDP、TSPAN12基因突變分別為2、2、1、1種。根據ACMG指南，16種變異中，致病性或疑似致病性突變5種；意義未明突變11種。
42例先證者中，攜帶致病性FEVR基因13例（31.0%，13/42）（表2）。其中，雙眼病變程度基本一致6例（14.3%，6/42）（例序2、4、8、9、11、13）；雙眼病變程度不一致7例（16.7%，7/42）（例序1、3、5、6、7、10、12）（表3）。雙眼病變程度基本一致的6例中，FEVR分期4期2例（4.8%，2/42），CTNNB1單基因、LRP5和TSPAN12雙基因突變各1例；FEVR分期4期，合并雙眼孔源性視網膜脫離者1例（2.4%，1/42），為LRP5單基因突變；FEVR分期1期或2期者3例（7.1%，3/42），為LRP5單基因突變。
表2
13例攜帶FEVR相關致病性基因突變先證者的基因突變相關情況
表3
基因突變和臨床分期的關系（眼數）
同一家系中同一基因突變者其眼底表現不同。家系1先證者父母親及姐姐均攜帶LRP5基因突變，父親雙眼顳側周邊視網膜血管滲漏，右眼周邊無血管區（圖1A）；母親右眼顳側周邊無血管區，末端血管呈“毛刷狀”，伴少許熒光素滲漏（圖1B）；姐姐雙眼顳側周邊無血管區，右眼顳上方周邊新生血管團熒光素滲漏（圖1C）。家系39先證者及其一級親屬未檢測出FEVR相關致病性基因；其父親FFA檢查，雙眼顳側周邊視網膜血管分支增多、變直，異常血管襻（圖2）。未攜帶FEVR相關致病基因的13個家系的一級親屬中，眼底表現為FEVR相關視網膜血管特征性改變3個家系。
圖1
例序1先證者一級親屬雙眼熒光素眼底血管造影像。1A示其父親右眼，顳側周邊視網膜血管滲漏，周邊無血管區；1B示其母親右眼，顳側周邊無血管區，末端血管呈“毛刷狀”，伴少許熒光素滲漏；1C示其姐姐右眼，顳側周邊可見無血管區，右眼顳上方周邊可見新生血管團熒光素滲漏
圖2
家系39先證者父親熒光素眼底血管造影像。右眼顳側周邊視網膜血管分支增多、變直，異常血管襻
3 討論
FEVR眼底表現和ROP極為相似，其病理生理機制也主要為血管發育不良，周邊視網膜缺血，眼底均表現為周邊無血管區。但FEVR和ROP病情進展速度差異極大，ROP進展快；FEVR常呈慢性進行性改變，患兒早期癥狀及體征可不明顯。本組19例首診年齡＜3個月的患兒均為出生后常規眼底篩查發現眼底病變就診，另2例因眼底篩查確診的患兒年齡分別為4、5個月。FEVR進一步發展可并發玻璃體積血、視網膜脫離或斜視、眼球震顫等。本組患兒以斜視或眼球震顫為首診癥狀就診13例，就診中位年齡12個月，其中8例患兒至少1只眼達到3期及以上分期，這一結果提示斜視或眼球震顫是6個月齡以上患兒最常見的首診癥狀，因此對于臨床上表現為斜視或眼球震顫的患者需注意檢查眼底。因不追物就診者4例，而年齡＞3歲的患兒中僅4例因視力相關癥狀就診。盡管首診年齡＜3個月的患兒中FEVR分期3期者9例，而首診年齡＞3個月的23例患兒中，16例患兒至少1只眼病變分期為3期及以上，該結果一定程度上反映了FEVR病程進展較其他血管類疾病緩慢，如ROP，這可能和FEVR患者周邊玻璃體與視網膜粘連異常緊密，一定程度上阻礙了周邊血管生成因子的作用有關[9]。同時，患兒確診年齡越小其病情越輕，尤其是在出生3個月內，多數患兒可能仍停留在FEVR分期1期或2期，激光光凝或玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物治療即可獲得良好視力預后[10-11]。而隨著患兒年齡的增長其病變分期逐漸加重。因此，在FEVR的早發現、早診斷、早治療中，新生兒眼底篩查起到了重要的作用。
家族史是FEVR診斷的重要依據之一。但臨床實際工作中，通過問診很難獲取準確的家族史，本組患者中通過問診獲得明確家族史者僅2例（4.76%，2/42），與Kashani等[12]報告的8%較為接近。因此，FEVR診斷不能過度依賴陽性家族史，而需對患者的直系親屬進行詳細的眼底檢查，尤其是周邊部視網膜血管情況。同時，58%的無癥狀FEVR家系成員可見FEVR分期1期或2期[12]。本研究中32.4%（22/68）的家系成員眼底有FEVR樣改變，排除2例出現視網膜脫離者，29.4%家系成員眼底有FEVR改變但無臨床癥狀，均為1期或2期。既往部分研究表明，由于檢查設備的局限性，可能導致早期極周邊的輕微FEVR改變難以被識別，進而導致部分FEVR患者漏診[13-15]。Toomes等[16]研究發現，4期或5期FEVR患者的一級親屬盡管有相同的FEVR基因突變，但往往表現為輕度病變或無癥狀，與本研究結果一致。這一現象可能與遺傳修飾的保護或誘發作用有關。FEVR患者雙眼臨床嚴重程度的不對稱性也是其疾病特點，推測可能是眼胚胎發育期間雙眼之間的局部環境差異影響了視網膜血管的發生[4]。
FEVR不僅具有極強的臨床異質性，同一家系的不同成員臨床表現差異較大，還表現出明顯的遺傳異質性。不僅相同的基因突變可以導致多種臨床表型，相同的臨床表型也可由不同的基因突變所致，其原因可能與FEVR致病基因的外顯率不完全有關。目前公認的FEVR致病基因包括NDP、FZD4、LRP5、TSPAN12、ZNF408、KIF11基因，但以上基因突變大概能解釋50%左右的FEVR患者[17-20]，這意味著還存在未被發現的FEVR新致病基因。近期，CTNNB1、JAG1基因突變被認為也能導致FEVR樣眼底改變[3, 21]。本研究共收集到26個家系的基因檢測結果，檢測出FEVR相關基因的16種變異13個家系（50%，13/26）。既往研究檢測出基因突變的幾率為38.7%～67.3%[5-6, 22-23]，其中趙培泉教授團隊報道FEVR致病性基因的檢出率為46%[5]。不同基因的檢出率在不同研究中差異較大，中國FEVR相關研究約33.33%的患者具有FZD4基因突變，29.52%為LRP5基因突變[6]。但本研究中FZD4基因突變患者中僅占7.7%，而LRP5基因突變為主要的突變基因，與兩項關于中國人群的研究結果一致[2, 24]。
不同的基因突變和FEVR臨床表型關系報道結果不一致。LRP5基因編碼序列較大，含有23個外顯子，因此基因突變幾率高；LRP5基因突變被認為是臨床表型譜最廣的FEVR致病基因，表現為2～5期。LRP5和FZD4基因突變引起的臨床表現不對稱的可能性更大[22]。而NDP、TSPAN12或KIF11基因突變引起的雙眼臨床表現則相對對稱。在復合雜合變異類型中，LRP5基因突變較多見[2]。本研究家系1先證者為LRP5基因復合雜合變異，分別遺傳來自父母親雙方各一個LRP5基因突變位點。既往研究表明，超過一種突變的患者相較于僅有一種突變的患者臨床表現或分期更重，可能和兩種基因突變之間具有一定的協同作用有關[25]。陳春麗和李筱榮[4]對34個父母雙方均攜帶FEVR相關基因變異的FEVR家系研究進一步驗證了多個基因突變具有疊加表型效應這一推論。本研究中3例先證者為雙點位基因突變。其中，1例女性患者遺傳自母親來源的LPR5基因突變合并父親來源的NDP基因突變，由于NDP基因為X連鎖遺傳，而其父親眼底正常，該NDP基因突變可能并不致病，患者雙眼FEVR分期均為1期；2例患者分別為LRP5基因復合雜合變異和LRP5合并TSPAN12基因變異，患者雙眼FEVR分期均為3期以上病變。對于不同基因突變和臨床表型之間的關系，未發現固定的內在聯系，這和FEVR的高度臨床和遺傳異質性有關，也提示對于FEVR的遺傳學研究還仍需繼續深入。
本研究存在的局限性為：（1）樣本量小和回顧性研究。（2）FFA檢查并非均為廣角FFA，盡管對非廣角FFA檢查通過仔細閱讀周邊部影像以減少對研究結果的影響，但檢查設備的不一致性仍可能帶來對判讀結果的偏倚。（3）對文獻未收錄變異主要依賴軟件預測及ACMG指南評估，因家系成員缺乏及未行功能學驗證，致病性尚需后續進一步確認。
