早產兒視網膜病變（ROP）是引起兒童視力障礙的主要原因之一。隨著人們對ROP發病機制研究的不斷深入，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物及臨床應用使ROP的治療模式發生了轉變，因其治療便捷、療效明確的優勢，已成為ROP的一種重要治療方法。由于ROP患兒存在各器官功能發育不全，玻璃體腔注射抗VEGF藥物可進入血液循環一過性地降低血液中VEGF水平，理論上可能會對ROP患兒各器官（尤其大腦）發育造成不良影響。因此，應重視抗VEGF藥物對ROP患兒神經發育的影響，嚴格把握其適應證，規范其臨床應用，不斷提高ROP的總體療效。
引用本文： 張國明, 田婭. 重視抗血管內皮生長因子藥物對早產兒視網膜病變患兒神經發育的影響. 中華眼底病雜志, 2022, 38(7): 535-538. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220523-00319 復制
早產兒視網膜病變（ROP）是發生于早產、低出生體重兒的視網膜血管異常增生性眼病，治療不及時最終可發展至視網膜脫離乃至失明[1]。據流行病學調查顯示全球每年新增早產兒數量中有2萬例因發生ROP而失明，成為兒童終生視力喪失的主要原因[2]。隨著抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療眼科疾病的臨床療效越來越明確，使ROP治療的策略和方法發生了突破性的轉變。VEGF不僅在ROP發生發展中扮演重要角色，同時對心臟、大腦、肺臟、腎臟等重要器官的血管生成、神經保護發揮著重要作用[3]。因此，重視玻璃體腔注射抗VEGF藥物對ROP患兒神經發育的影響并規范其臨床應用極其重要。
1 ROP治療策略的轉變
VEGF已被證實在ROP的發生、演變與轉歸中發揮重要作用，經過人們對ROP的不斷深入認識和研究，ROP的治療從對無血管區視網膜進行消融冷凍轉變為視網膜激光光凝，均通過破壞產生過量VEGF的視網膜細胞而達到治療目的[4]。近年來，在ROP急性期通過玻璃體腔注射方式將抗VEGF藥物直接作用于病灶處，有效降低了ROP的致盲率。部分文獻報道，與激光光凝治療比較，抗VEGF藥物治療ROP可獲得良好的屈光狀態和解剖學結果，包括患兒發生近視、高度近視和散光的可能性較低，對患兒眼前節發育的影響和視網膜周邊結構的破壞較小，以及ROP伴隨附加病變消退較快[5-6]。同時，玻璃體腔注射抗VEGF藥物的操作過程易于掌握，在具備內眼手術室環境下經表面麻醉即可完成，降低了短時間內鎮靜或全身麻醉可能對患兒呼吸抑制、神經發育異常的風險[7]。因此，目前部分眼科醫生將其作為ROP的一線用藥甚至是唯一治療方法。
不久前，我國已陸續發布了ROP規范治療的專家共識與指南，為眼科醫生對加深ROP的認識和診療具有重要的參考意義。中華醫學會兒科學分會眼科學組在《早產兒視網膜病變治療規范專家共識》中指出，激光光凝仍是ROP治療的金標準，對于Ⅱ區非后部ROP首選激光光凝治療，對于Ⅰ區ROP、Ⅱ區后部ROP和急進型ROP首選抗VEGF藥物治療[8]。由于抗VEGF藥物治療ROP后患兒存在病情加重、病變復發的風險，半衰期較短的抗VEGF藥物病變復發的幾率可能更高[9-10]。海峽兩岸醫藥衛生交流協會眼科專業委員會小兒視網膜學組、中華醫學會眼科學分會眼底病學組在《早產兒視網膜病變玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物治療的專家共識》中指出，對于抗VEGF藥物治療后仍有未退行的視網膜新生血管或病變再活化的情況，可將激光光凝作為補充治療[11]。兩個“共識”再次肯定了“激光光凝為ROP治療金標準”的地位，明確界定抗VEGF藥物治療ROP的指征，與激光光凝治療相輔相成的關系與作用。
2 抗VEGF藥物對ROP患兒神經發育的影響
2.1 VEGF對神經系統的保護作用
神經干細胞發生處富含大量內皮細胞分泌的VEGF，對神經系統的發育過程發揮著重要作用。VEGF具有多個亞型，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盤生長因子，其神經保護作用早在一些動物實驗模型中得以驗證，與之結合的酪氨酸激酶VEGF受體-2主要參與介導血管生成和神經保護作用有關的細胞內信號傳導通路，在缺血再灌注性腦損傷模型中，缺血缺氧刺激VEGF代償性表達升高從而減輕了腦組織的損傷程度[3]。VEGF在腦內表達豐富，通過抑制細胞凋亡、促進神經再生、應激等多種途徑發揮促進神經元分化和修復受損神經元的作用從而保護神經系統，抑制VEGF的表達和活性從而降低VEGF的神經保護作用，對神經發育產生較大影響。
2.2 抗VEGF藥物對ROP患兒神經發育的潛在影響
由于VEGF是人體各重要器官的保護因子，抗VEGF藥物經玻璃體腔注射后可穿透血視網膜屏障進入全身血循環從而降低血液中VEGF水平，可能存在藥物全身吸收后帶來不良影響的情況[12]。早產兒在產前和新生兒期易發生腦損傷、神經發育障礙，玻璃體腔注射抗VEGF藥物后抑制VEGF表達及其神經保護作用，理論上可能會影響ROP患兒各類組織器官發育，進一步增加了患兒發生神經發育異常的風險，可表現為認知障礙、運動缺失、行為或感覺缺失，為患兒及家庭帶來嚴重的生活困擾和經濟負擔。因此，在ROP治療中應用抗VEGF藥物的長期系統安全性（神經發育）一直是小兒視網膜醫生非常關注和擔憂的問題。
2.3 不同抗VEGF藥物對ROP患兒的影響
關于玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP后患兒神經發育的結果已有大量回顧性短期研究進行報道，但存在不一致的研究結論。玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）最早應用于治療ROP，該藥物可抑制患兒血液中VEGF的表達水平達到2～3個月[13-14]，因此在過去的幾項回顧性研究中旨在評估IVB對ROP患兒神經發育的影響。研究結果分別表明IVB治療ROP后患兒發生嚴重神經發育障礙的風險較激光光凝治療升高3.1倍[15]，增加了患兒人際關系、社交或語言能力方面發育障礙的風險[16]，在出生胎齡＜27周的患兒中可出現較高的死亡率和較差的認知能力[17]。相反，也有研究表明，IVB治療ROP后并未觀察到患兒發生明顯神經發育障礙的結果[18-19]，也并不影響極低出生胎齡和出生體重ROP患兒的生存率和神經發育結果[20]。研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療ROP后患兒血清VEGF水平至少被抑制7 d以上[21]。在一項前瞻性隨機對照研究中，IVR 0.2 mg、0.1 mg治療ROP患兒的神經和生長發育結果與激光光凝治療相似[22]。而關于新一代的融合蛋白類VEGF抑制劑（阿柏西普、康柏西普）治療ROP后患兒的神經發育結果目前尚未見研究報道。
抗VEGF藥物的抑制作用大小和持續時間可能取決于藥物獨特的藥代動力學、藥物穿透能力和劑量大小，不同抗VEGF藥物伴隨的系統性VEGF抑制對神經發育的遠期不利影響可能存在差異。目前的研究多聚焦于IVB治療ROP后患兒幼兒時期神經功能發育，且大量研究受回顧性、非隨機、小樣本量的限制，在抗VEGF藥物的劑量選擇、神經發育障礙的定義、評估標準與方法以及對潛在混雜變量的調整和控制（如早產兒的出生胎齡、出生體重、病情嚴重程度不一致、合并新生兒并發癥）等方面也存在不足與差異，因此存在影響研究結果的局限性。
ROP患兒病情嚴重程度、多器官發育不成熟均可影響神經發育結果，盡管較難發現ROP患兒神經發育障礙與抗VEGF藥物治療之間的獨立聯系，但作為眼科醫生仍需重視抑制VEGF表達后對ROP患兒神經發育的遠期影響，慎重用藥，必要時可進行注藥后長期的神經發育評估。同時，在我國少有類似的研究結果進行報道，將來可通過開展前瞻性隨機臨床研究排除影響研究結果的混雜因素，建立多學科、多中心的長期隨訪研究來觀察ROP患兒應用不同抗VEGF藥物后的神經發育結果，從而探討抗VEGF藥物是否對ROP患兒神經發育產生影響以及是否存在潛在風險。
3 嚴格把握抗VEGF藥物治療ROP的注射指征、劑量及次數
我國已發表關于ROP規范治療的相關指南，《早產兒視網膜病變玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物治療的專家共識》指出，應嚴格把握抗VEGF藥物治療ROP的注射指征，注藥后應進行密切隨訪，嚴禁將玻璃體腔注藥作為ROP的預防性治療[11]。在考慮使用抗VEGF藥物治療ROP時，劑量選擇是一個重要的變量，合適的劑量在適當的階段有助于“中和”玻璃體和視網膜內異常升高的VEGF水平，同時允許生理性視網膜血管向周邊視網膜繼續生長以及發揮神經營養、神經保護作用。Lutty等[23]通過氧誘導視網膜病變的犬模型研究發現，較大劑量的抗VEGF藥物在抑制視網膜新生血管的同時可抑制生理性視網膜血管生成或血管重建，相比之下，低劑量的抗VEGF藥物可有效阻斷視網膜新生血管生長及促進其退化，而對正常視網膜血管生成或血管重建沒有明顯影響。在考慮全身安全性問題時，日本眼科學會《早產兒視網膜病變的抗VEGF療法臨床指南》曾結合RAINBOW試驗并推薦單眼0.2 mg IVR治療ROP，復發病例再次接受IVR治療應間隔1個月以上[24]。
在使用抗VEGF藥物治療ROP時應考慮藥物對患兒全身和眼部的潛在影響，在抑制病理性血管生成時應能潛在地保存VEGF的生理作用，因此在ROP治療藥物的選擇方面需慎重，嚴格把握注射指征，可能有助于臨床醫生向ROP患兒提供更好的治療方案。
最后值得注意，目前對ROP患兒應用抗VEGF藥物及其治療劑量測算、用藥方法等主要基于成人視網膜血管性疾病（如糖尿病視網膜病變、老年性黃斑變性）的臨床研究結果“移植”過來，鑒于ROP患兒群體的特殊性，也期待更良好、更安全的新藥物和制劑問世。
早產兒視網膜病變（ROP）是發生于早產、低出生體重兒的視網膜血管異常增生性眼病，治療不及時最終可發展至視網膜脫離乃至失明[1]。據流行病學調查顯示全球每年新增早產兒數量中有2萬例因發生ROP而失明，成為兒童終生視力喪失的主要原因[2]。隨著抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療眼科疾病的臨床療效越來越明確，使ROP治療的策略和方法發生了突破性的轉變。VEGF不僅在ROP發生發展中扮演重要角色，同時對心臟、大腦、肺臟、腎臟等重要器官的血管生成、神經保護發揮著重要作用[3]。因此，重視玻璃體腔注射抗VEGF藥物對ROP患兒神經發育的影響并規范其臨床應用極其重要。
1 ROP治療策略的轉變
VEGF已被證實在ROP的發生、演變與轉歸中發揮重要作用，經過人們對ROP的不斷深入認識和研究，ROP的治療從對無血管區視網膜進行消融冷凍轉變為視網膜激光光凝，均通過破壞產生過量VEGF的視網膜細胞而達到治療目的[4]。近年來，在ROP急性期通過玻璃體腔注射方式將抗VEGF藥物直接作用于病灶處，有效降低了ROP的致盲率。部分文獻報道，與激光光凝治療比較，抗VEGF藥物治療ROP可獲得良好的屈光狀態和解剖學結果，包括患兒發生近視、高度近視和散光的可能性較低，對患兒眼前節發育的影響和視網膜周邊結構的破壞較小，以及ROP伴隨附加病變消退較快[5-6]。同時，玻璃體腔注射抗VEGF藥物的操作過程易于掌握，在具備內眼手術室環境下經表面麻醉即可完成，降低了短時間內鎮靜或全身麻醉可能對患兒呼吸抑制、神經發育異常的風險[7]。因此，目前部分眼科醫生將其作為ROP的一線用藥甚至是唯一治療方法。
不久前，我國已陸續發布了ROP規范治療的專家共識與指南，為眼科醫生對加深ROP的認識和診療具有重要的參考意義。中華醫學會兒科學分會眼科學組在《早產兒視網膜病變治療規范專家共識》中指出，激光光凝仍是ROP治療的金標準，對于Ⅱ區非后部ROP首選激光光凝治療，對于Ⅰ區ROP、Ⅱ區后部ROP和急進型ROP首選抗VEGF藥物治療[8]。由于抗VEGF藥物治療ROP后患兒存在病情加重、病變復發的風險，半衰期較短的抗VEGF藥物病變復發的幾率可能更高[9-10]。海峽兩岸醫藥衛生交流協會眼科專業委員會小兒視網膜學組、中華醫學會眼科學分會眼底病學組在《早產兒視網膜病變玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物治療的專家共識》中指出，對于抗VEGF藥物治療后仍有未退行的視網膜新生血管或病變再活化的情況，可將激光光凝作為補充治療[11]。兩個“共識”再次肯定了“激光光凝為ROP治療金標準”的地位，明確界定抗VEGF藥物治療ROP的指征，與激光光凝治療相輔相成的關系與作用。
2 抗VEGF藥物對ROP患兒神經發育的影響
2.1 VEGF對神經系統的保護作用
神經干細胞發生處富含大量內皮細胞分泌的VEGF，對神經系統的發育過程發揮著重要作用。VEGF具有多個亞型，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盤生長因子，其神經保護作用早在一些動物實驗模型中得以驗證，與之結合的酪氨酸激酶VEGF受體-2主要參與介導血管生成和神經保護作用有關的細胞內信號傳導通路，在缺血再灌注性腦損傷模型中，缺血缺氧刺激VEGF代償性表達升高從而減輕了腦組織的損傷程度[3]。VEGF在腦內表達豐富，通過抑制細胞凋亡、促進神經再生、應激等多種途徑發揮促進神經元分化和修復受損神經元的作用從而保護神經系統，抑制VEGF的表達和活性從而降低VEGF的神經保護作用，對神經發育產生較大影響。
2.2 抗VEGF藥物對ROP患兒神經發育的潛在影響
由于VEGF是人體各重要器官的保護因子，抗VEGF藥物經玻璃體腔注射后可穿透血視網膜屏障進入全身血循環從而降低血液中VEGF水平，可能存在藥物全身吸收后帶來不良影響的情況[12]。早產兒在產前和新生兒期易發生腦損傷、神經發育障礙，玻璃體腔注射抗VEGF藥物后抑制VEGF表達及其神經保護作用，理論上可能會影響ROP患兒各類組織器官發育，進一步增加了患兒發生神經發育異常的風險，可表現為認知障礙、運動缺失、行為或感覺缺失，為患兒及家庭帶來嚴重的生活困擾和經濟負擔。因此，在ROP治療中應用抗VEGF藥物的長期系統安全性（神經發育）一直是小兒視網膜醫生非常關注和擔憂的問題。
2.3 不同抗VEGF藥物對ROP患兒的影響
關于玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP后患兒神經發育的結果已有大量回顧性短期研究進行報道，但存在不一致的研究結論。玻璃體腔注射貝伐單抗（IVB）最早應用于治療ROP，該藥物可抑制患兒血液中VEGF的表達水平達到2～3個月[13-14]，因此在過去的幾項回顧性研究中旨在評估IVB對ROP患兒神經發育的影響。研究結果分別表明IVB治療ROP后患兒發生嚴重神經發育障礙的風險較激光光凝治療升高3.1倍[15]，增加了患兒人際關系、社交或語言能力方面發育障礙的風險[16]，在出生胎齡＜27周的患兒中可出現較高的死亡率和較差的認知能力[17]。相反，也有研究表明，IVB治療ROP后并未觀察到患兒發生明顯神經發育障礙的結果[18-19]，也并不影響極低出生胎齡和出生體重ROP患兒的生存率和神經發育結果[20]。研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療ROP后患兒血清VEGF水平至少被抑制7 d以上[21]。在一項前瞻性隨機對照研究中，IVR 0.2 mg、0.1 mg治療ROP患兒的神經和生長發育結果與激光光凝治療相似[22]。而關于新一代的融合蛋白類VEGF抑制劑（阿柏西普、康柏西普）治療ROP后患兒的神經發育結果目前尚未見研究報道。
抗VEGF藥物的抑制作用大小和持續時間可能取決于藥物獨特的藥代動力學、藥物穿透能力和劑量大小，不同抗VEGF藥物伴隨的系統性VEGF抑制對神經發育的遠期不利影響可能存在差異。目前的研究多聚焦于IVB治療ROP后患兒幼兒時期神經功能發育，且大量研究受回顧性、非隨機、小樣本量的限制，在抗VEGF藥物的劑量選擇、神經發育障礙的定義、評估標準與方法以及對潛在混雜變量的調整和控制（如早產兒的出生胎齡、出生體重、病情嚴重程度不一致、合并新生兒并發癥）等方面也存在不足與差異，因此存在影響研究結果的局限性。
ROP患兒病情嚴重程度、多器官發育不成熟均可影響神經發育結果，盡管較難發現ROP患兒神經發育障礙與抗VEGF藥物治療之間的獨立聯系，但作為眼科醫生仍需重視抑制VEGF表達后對ROP患兒神經發育的遠期影響，慎重用藥，必要時可進行注藥后長期的神經發育評估。同時，在我國少有類似的研究結果進行報道，將來可通過開展前瞻性隨機臨床研究排除影響研究結果的混雜因素，建立多學科、多中心的長期隨訪研究來觀察ROP患兒應用不同抗VEGF藥物后的神經發育結果，從而探討抗VEGF藥物是否對ROP患兒神經發育產生影響以及是否存在潛在風險。
3 嚴格把握抗VEGF藥物治療ROP的注射指征、劑量及次數
我國已發表關于ROP規范治療的相關指南，《早產兒視網膜病變玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物治療的專家共識》指出，應嚴格把握抗VEGF藥物治療ROP的注射指征，注藥后應進行密切隨訪，嚴禁將玻璃體腔注藥作為ROP的預防性治療[11]。在考慮使用抗VEGF藥物治療ROP時，劑量選擇是一個重要的變量，合適的劑量在適當的階段有助于“中和”玻璃體和視網膜內異常升高的VEGF水平，同時允許生理性視網膜血管向周邊視網膜繼續生長以及發揮神經營養、神經保護作用。Lutty等[23]通過氧誘導視網膜病變的犬模型研究發現，較大劑量的抗VEGF藥物在抑制視網膜新生血管的同時可抑制生理性視網膜血管生成或血管重建，相比之下，低劑量的抗VEGF藥物可有效阻斷視網膜新生血管生長及促進其退化，而對正常視網膜血管生成或血管重建沒有明顯影響。在考慮全身安全性問題時，日本眼科學會《早產兒視網膜病變的抗VEGF療法臨床指南》曾結合RAINBOW試驗并推薦單眼0.2 mg IVR治療ROP，復發病例再次接受IVR治療應間隔1個月以上[24]。
在使用抗VEGF藥物治療ROP時應考慮藥物對患兒全身和眼部的潛在影響，在抑制病理性血管生成時應能潛在地保存VEGF的生理作用，因此在ROP治療藥物的選擇方面需慎重，嚴格把握注射指征，可能有助于臨床醫生向ROP患兒提供更好的治療方案。
最后值得注意，目前對ROP患兒應用抗VEGF藥物及其治療劑量測算、用藥方法等主要基于成人視網膜血管性疾病（如糖尿病視網膜病變、老年性黃斑變性）的臨床研究結果“移植”過來，鑒于ROP患兒群體的特殊性，也期待更良好、更安全的新藥物和制劑問世。