引用本文： 張自峰, 武雷, 李曼紅, 王亮, 嚴宏祥, 周毅, 樊靜, 茍凱麗, 郭長梅, 王雨生. 早產兒視網膜病變自然退行的熒光素眼底血管造影特征分析. 中華眼底病雜志, 2022, 38(7): 539-545. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220424-00243 復制
早產兒視網膜病變（ROP）是一種發生于早產兒和低出生體重兒的視網膜血管性疾病，嚴重者可發生視網膜脫離導致患兒失明。研究表明，ROP中無需治療自然退行者高達70.4%[1-2]，表現為病變的消退和視網膜無血管區的血管化。ROP自然退行過程常持續6～10周，退行后多殘留永存視網膜無血管區、血管異常、色素沉著等眼底改變，長期預后尚不清楚[3-5]。熒光素眼底血管造影（FFA）可直接客觀地觀察視網膜血管發育過程，發現血管異常，評估視網膜血管化程度[6]，呈現間接檢眼鏡、廣角數碼兒童眼底成像系統等常規檢查方法下不易發現的ROP特征，為其處置方案和隨訪計劃的合理制定提供客觀依據。目前，ROP自然退行的FFA特征及量化分析尚缺乏系統性報道[6]。為此，本研究對自然退行完成后行FFA檢查的一組ROP患兒的臨床資料進行回顧分析，探討ROP自然退行后的FFA特征和視網膜血管化情況，從而加深對ROP自然退行規律的全面深入了解，制定高效經濟的個體化治療和隨訪方案。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，并經空軍軍醫大學西京醫院倫理委員會審批（批文號：KY20202009-C-1）；所有患兒監護人均獲知情同意并簽署書面知情同意書。
2019年1月至2021年12月于空軍軍醫大學西京醫院眼科行全身麻醉下FFA檢查的自然退行ROP患兒41例82只眼納入本研究。納入標準：（1）ROP診斷明確并完成自然退行；（2）病變分區、分期及嚴重程度判斷明確；（3）按計劃完成隨訪至病變完全退行后行FFA檢查，且基本資料和影像學資料完整。排除標準：（1）ROP診斷不明或分區、分期等界定不清；（2）病變處于活動期；（3）ROP經視網膜激光光凝、抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物或手術治療后退行；（4）患兒未按要求隨訪至病變完全退行；（5）合并白內障、青光眼或其他眼部病變，導致屈光間質不清或可能影響ROP病情變化。滿足以下條件之一認為ROP自然退行完成：（1）ROP病變消退，視網膜完全血管化，即顳側距鋸齒緣小于1個視盤直徑（DD），鼻側血管已達鋸齒緣；（2）視網膜血管化達Ⅲ區，ROP退行至穩定狀態，可伴血管分支增多、視網膜色素改變等眼底異常[7]。采用國際分類標準[4]并參照《中國早產兒視網膜病變篩查指南（2014年）》[8]對ROP診斷和嚴重程度進行描述。所有患兒急性期根據ROP嚴重程度每1～4周隨診1次，行間接檢眼鏡及廣角數碼兒童視網膜成像系統眼底檢查，直至自然退行完成。其后每1～3個月隨診1次，共隨訪（14.46±5.85）（5.53～33.23）個月。末次隨訪時矯正胎齡（PMA）為（97.10±26.19）周。
41例82只眼中，男性25例50只眼，女性16例32只眼；出生孕周（GA）（30.87±2.52）（27～35）周；出生體重（BW）（1 494.80±414.34）（800～2 200）g。病變退行前急性期診斷為Ⅱ區病變22例44只眼，其中2、3期分別為19例38只眼和3例6只眼；Ⅲ區病變19例38只眼，均為2期。Ⅱ、Ⅲ區病變患兒GA和BW分別為（30.05±2.23）、（31.82±2.55）周和（1 370.23±356.67）、（1 645.53±436.06）g；Ⅱ區病變患兒GA和BW均小于Ⅲ區病變，差異有統計學意義（t=－2.378、－2.224，P=0.022、0.032）。Ⅱ、Ⅲ區病變患兒間性別構成比、胎數、生產方式比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
ROP自然退行患兒性別構成比、胎數、生產方式比較
所有患兒于ROP自然退行后在全身麻醉下行FFA檢查[9]。FFA檢查時患兒PMA為（70.70±12.25）周。Ⅱ、Ⅲ區病變患兒行FFA檢查時PMA分別為（73.01±10.42）、（69.11±13.96）周；兩者比較，差異無統計學意義（t=1.024，P=0.312）。重點觀察視網膜血管發育情況，周邊部是否存在無血管區、有無異常交通血管、血管末端分支和視網膜毛細血管情況、有無熒光素滲漏及新生血管，以及脈絡膜循環和黃斑部異常。每例患兒均選取首先拍攝眼以觀察脈絡膜循環狀況。為精確評估ROP自然退行后的視網膜血管化情況，采用視盤中央與血管化邊緣的距離（DB）和視盤中央與黃斑中心凹的距離（DF）之間的比值，即DB/DF計算視網膜血管化范圍[10]（圖1A）；鋸齒緣至視網膜血管化邊緣的距離以DD表示，記錄周邊視網膜無血管區寬度[11]（圖1B）。DB、DF、DD均通過ImageJ 1.8.0軟件進行精確測量。
圖1
ROP自然退行后視網膜血管化FFA評估示意圖。1A示DB和DF測量示意圖；1B示DD測量示意圖。ROP：早產兒視網膜病變；FFA：熒光素眼底血管造影；DB：視盤中央與血管化邊緣的距離；DF：視盤中央與黃斑中心凹的距離；DD：視盤直徑
采用SPSS26.0軟件行統計學分析。計量資料經檢驗符合正態分布，以均數±標準差（
）表示，不同ROP分區比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以頻數（百分比）表示，不同ROP分區比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 ROP自然退行完成后FFA特征
所有患兒ROP均完成自然退行，嵴樣病變逐漸變平消退，視網膜血管向周邊生長進一步血管化。患眼平均臂-視網膜循環時間（A-RCT）為（8.06±2.81）s。動脈前期脈絡膜毛細血管多呈正常小葉狀充盈，脈絡膜大血管旁無毛細血管顯影呈線狀充盈（圖2A）9例（21.95%，9/41）。存在后極部視網膜動脈紆曲（圖2B）32只眼（39.02%，32/82）。在退行開始后完成視網膜血管化區域內（初始嵴與血管化末端間區域），末梢視網膜血管分支增多，由正常錐形2分支變為3分支或4分支（圖2C）45只眼（54.88%，45/82）；視網膜末梢血管正常生理性彎曲消失，走行平直（圖2C）27只眼（32.93%，27/82）；于初始嵴位置見環狀血管（圖3A）45只眼（54.88%，45/82）；視網膜血管化終末位置動靜脈吻合形成分流（圖3B）18只眼（21.95%，18/82）；部分外周血管周圍毛細血管床丟失（圖3C）46只眼（56.10%，46/82）。造影晚期血管末梢出現點狀或線狀熒光素滲漏（圖3A，圖4A）23只眼（28.05%，23/82）。黃斑中心凹無血管區縮小、黃斑區弱熒光等黃斑異常（圖4B）28只眼（34.15%，28/82），其中視網膜血管向顳側牽拉、黃斑移位（圖4C）1只眼。退行前嵴呈切跡樣（圖5A）7只眼（8.54%，7/82），其中退行后切跡處血管化欠佳（圖5B）4只眼。
圖2
ROP自然退行完成后FFA像。2A示早期下方部分區域脈絡膜循環呈線狀充盈；2B示后極部視網膜動脈紆曲；2C示末梢視網膜血管分支增多（白箭）、走行平直（黃色線圈內）。ROP：早產兒視網膜病變；FFA：熒光素眼底血管造影
圖3
ROP自然退行完成后FFA像。3A示環狀血管（白箭），血管末梢點狀熒光素滲漏；3B示動靜脈分流（白箭）；3C示外周血管周圍毛細血管床丟失。ROP：早產兒視網膜病變；FFA：熒光素眼底血管造影
圖4
ROP自然退行完成后FFA像。4A示線狀熒光素滲漏，外周血管走行平直；4B示黃斑弱熒光；4C示視網膜血管顳側牽拉，黃斑移位。ROP：早產兒視網膜病變；FFA：熒光素眼底血管造影
圖5
ROP患兒眼部檢查像。5A示自然退行前廣角數碼兒童視網膜成像，患兒矯正胎齡40+2周，切跡樣嵴（白箭）；5B示自然退行完成后FFA像，患兒矯正胎齡70+6周，切跡處（白箭）血管化欠佳。ROP：早產兒視網膜病變；FFA：熒光素眼底血管造影
2.2 視網膜血管化范圍及無血管區測量
患眼顳側、鼻側DB/DF值分別為4.63±0.29、3.77±0.23。其中，95.0%的患兒DB/DF值顳側、鼻側分別＞4.11、3.37。顳側無血管區寬度為（1.74±1.00）DD。其中無血管區寬度＜1.0 DD者18只眼（21.95%，18/82），視網膜血管化完全；無血管區寬度＞2.0 DD者27只眼（32.93%，27/82）。
2.3 不同ROP分區FFA特征、視網膜血管化范圍及無血管區寬度比較
Ⅱ、Ⅲ區病變患眼A-RCT分別為（7.85±2.64）、（7.99±2.72）s；不同分區病變患眼A-RCT比較，差異無統計學意義（t=－0.170，P=0.866）。末梢血管分支增多、熒光素滲漏頻數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；線狀脈絡膜循環、后極部動脈紆曲、末梢血管走行平直、環狀血管、動靜脈分流、毛細血管床丟失、黃斑區異常等頻數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
不同分區ROP自然退行后FFA特征（眼，%）
Ⅱ區病變患眼顳側DB/DF值明顯小于Ⅲ區，差異有統計學意義（P＜0.05）；鼻側DB/DF值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。Ⅱ、Ⅲ區病變患眼顳側視網膜無血管區寬度比較，差異有統計學意義（P＜0.001）；顳側無血管區寬度＞2.0 DD的患眼占比，Ⅱ區病變明顯高于Ⅲ區病變，差異有統計學意義（χ2=11.873，P=0.001）（表3）。
表3
不同分區ROP自然退行后視網膜血管化范圍比較
所有患兒均順利完成全身麻醉下FFA檢查，除結膜、皮膚和尿液一過性黃染外，未出現麻醉意外和全身及眼部不良反應。
3 討論
ROP自然退行后僅部分患兒視網膜血管生長至鋸齒緣附近，較多患兒殘留各種眼底異常，并有周邊視網膜變性、裂孔甚至視網膜脫離等遠期并發癥發生風險[12]。這也是自然退行患兒長期頻繁隨診的重要原因。前期我們對ROP自然退行規律和眼底表現進行了系統性觀察[3]，但一些眼底異常的細節和視網膜血管化特征尚有待探討。本研究借助FFA進一步分析ROP自然退行完成后的特征性表現和視網膜血管化結局，以期為隨訪計劃的制定提供客觀依據。
既往研究顯示，部分1型ROP治療前存在線狀脈絡膜循環，抗VEGF藥物或激光光凝治療后其發生率有不同程度降低[13]。本研究發現ROP自然退行后部分患兒脈絡膜循環仍呈線狀充盈。表明脈絡膜循環異常在ROP治療和自然退行前后均可出現，并可能伴隨ROP的病程長期存在[14]。視網膜后極部血管紆曲擴張的減輕是ROP退行的早期改變。Mansukhani等[15]報道ROP自然退行完成后31.3%的患眼仍見后極部血管紆曲。本組39.02%的患眼可見，結果與其類似。FFA特征性的后極部視網膜血管紆曲主要表現為視網膜動脈的輕中度紆曲，而靜脈未見明顯紆曲或擴張。急性期ROP后極部視網膜血管紆曲與VEGF升高直接相關[16]，VEGF的累積可能會導致治療后ROP的晚期復活[17]，自然退行后視網膜動脈紆曲是否與VEGF低水平積累有關，其臨床意義及與附加病變的關系均有待進一步研究。
研究發現，完成自然退行的ROP患眼常存在視網膜血管分支增加、環狀血管和動靜脈分流等異常表現，也可見輕度熒光素滲漏[18-19]。本研究結果顯示，視網膜血管分支、形態、走行和毛細血管床等異常通常出現在退行開始后完成視網膜血管化的區域。推測眼底異常血管可能起源于急性期ROP，并在退行開始后沿初始嵴的位置繼續向外周發展，即這些血管異常是由ROP本身引起。本組23只眼（28.05%，23/82）存在輕度熒光素滲漏，與Mansukhani等[15]報道的自然退行眼中熒光素滲漏情況相近。血管滲漏可能與視網膜血管持續發育或血管內皮細胞功能障礙相關[18]。雖然ROP退行后仍存在熒光素滲漏，但病變多處于穩定狀態，不需要治療干預。此外，2021年更新的ROP國際分類法中首次提出“切跡”這一術語[4]。本組存在切跡的患兒，ROP自然退行后原切跡處視網膜血管化欠佳，無血管區位置更靠后，提示切跡處病變更重，退行效果更差。
一般認為視網膜血管發育顳側至鋸齒緣小于1.0 DD，鼻側達鋸齒緣為視網膜完全血管化[7]。Blair等[11]提出兒童周邊視網膜無血管區大于2.0 DD視為異常。本組僅18只眼（21.95%，18/82）顳側視網膜無血管區小于1.0 DD，表明多數ROP自然退行后并不能實現完全血管化。視網膜血管化欠佳的問題在于視網膜循環系統和神經感覺層不匹配，可導致視網膜缺血、新生血管，甚至誘發病變復活或產生視網膜裂孔和視網膜脫離等遠期并發癥[12]。本組27只眼（32.93%，27/82）視網膜無血管區大于2.0 DD，經長期隨訪期觀察，包括這些患兒在內的所有患眼均未出現ROP復活或相關并發癥，提示這部分患眼的隨診頻度可適當降低。由于在FFA中精確識別鋸齒緣存在一定難度，且臨床上每例患兒都觀察鋸齒緣以判斷無血管區范圍可操作性不強，因此推薦以DB/DF值評估ROP的視網膜血管化范圍。Lorenz等[10]推薦1型ROP抗VEGF藥物治療后，DB/DF值顳側大于4，鼻側大于3即可認為視網膜血管化完成。本研究中95.0%的患兒DB/DF值顳側大于4.11，鼻側大于3.37，提示自然退行ROP較抗VEGF藥物治療后視網膜血管化程度略高。視網膜血管化程度與ROP嚴重程度有一定關系，而ROP自然退行中安全的視網膜血管化范圍有待大樣本長期隨訪觀察結果證實。
既往有關ROP自然退行FFA特征的報道，僅作為抗VEGF藥物治療的對照分析[15, 18, 20]，國內的專門研究也主要是對小樣本病例自然退行FFA特征的描述性觀察[19]。本研究除對大樣本自然退行ROP患兒FFA特征和血管化情況進行系統性量化總結外，還對比了Ⅱ、Ⅲ區病變退行后的差異，發現Ⅱ區病變退行完成后視網膜血管分支增多、熒光素滲漏的發生率高于Ⅲ區病變，且Ⅱ區病變顳側視網膜血管化范圍更小、無血管區寬度更大。這表明相對于Ⅲ區病變，Ⅱ區病變在退行后血管化程度較低，異常改變較多。因此對未達治療標準Ⅱ區病變的隨診更應謹慎，遠期結局也有待長期觀察。
本研究存在的不足是單中心回顧性總結，存在不良預后退行病例納入較少等偏倚。自然退行完成后眼底血管異常和周邊無血管區的長期預后，以及安全的視網膜血管化范圍的認定，均有待于ROP自然退行病例的長期隨訪和前瞻性研究。
早產兒視網膜病變（ROP）是一種發生于早產兒和低出生體重兒的視網膜血管性疾病，嚴重者可發生視網膜脫離導致患兒失明。研究表明，ROP中無需治療自然退行者高達70.4%[1-2]，表現為病變的消退和視網膜無血管區的血管化。ROP自然退行過程常持續6～10周，退行后多殘留永存視網膜無血管區、血管異常、色素沉著等眼底改變，長期預后尚不清楚[3-5]。熒光素眼底血管造影（FFA）可直接客觀地觀察視網膜血管發育過程，發現血管異常，評估視網膜血管化程度[6]，呈現間接檢眼鏡、廣角數碼兒童眼底成像系統等常規檢查方法下不易發現的ROP特征，為其處置方案和隨訪計劃的合理制定提供客觀依據。目前，ROP自然退行的FFA特征及量化分析尚缺乏系統性報道[6]。為此，本研究對自然退行完成后行FFA檢查的一組ROP患兒的臨床資料進行回顧分析，探討ROP自然退行后的FFA特征和視網膜血管化情況，從而加深對ROP自然退行規律的全面深入了解，制定高效經濟的個體化治療和隨訪方案。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，并經空軍軍醫大學西京醫院倫理委員會審批（批文號：KY20202009-C-1）；所有患兒監護人均獲知情同意并簽署書面知情同意書。
2019年1月至2021年12月于空軍軍醫大學西京醫院眼科行全身麻醉下FFA檢查的自然退行ROP患兒41例82只眼納入本研究。納入標準：（1）ROP診斷明確并完成自然退行；（2）病變分區、分期及嚴重程度判斷明確；（3）按計劃完成隨訪至病變完全退行后行FFA檢查，且基本資料和影像學資料完整。排除標準：（1）ROP診斷不明或分區、分期等界定不清；（2）病變處于活動期；（3）ROP經視網膜激光光凝、抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物或手術治療后退行；（4）患兒未按要求隨訪至病變完全退行；（5）合并白內障、青光眼或其他眼部病變，導致屈光間質不清或可能影響ROP病情變化。滿足以下條件之一認為ROP自然退行完成：（1）ROP病變消退，視網膜完全血管化，即顳側距鋸齒緣小于1個視盤直徑（DD），鼻側血管已達鋸齒緣；（2）視網膜血管化達Ⅲ區，ROP退行至穩定狀態，可伴血管分支增多、視網膜色素改變等眼底異常[7]。采用國際分類標準[4]并參照《中國早產兒視網膜病變篩查指南（2014年）》[8]對ROP診斷和嚴重程度進行描述。所有患兒急性期根據ROP嚴重程度每1～4周隨診1次，行間接檢眼鏡及廣角數碼兒童視網膜成像系統眼底檢查，直至自然退行完成。其后每1～3個月隨診1次，共隨訪（14.46±5.85）（5.53～33.23）個月。末次隨訪時矯正胎齡（PMA）為（97.10±26.19）周。
41例82只眼中，男性25例50只眼，女性16例32只眼；出生孕周（GA）（30.87±2.52）（27～35）周；出生體重（BW）（1 494.80±414.34）（800～2 200）g。病變退行前急性期診斷為Ⅱ區病變22例44只眼，其中2、3期分別為19例38只眼和3例6只眼；Ⅲ區病變19例38只眼，均為2期。Ⅱ、Ⅲ區病變患兒GA和BW分別為（30.05±2.23）、（31.82±2.55）周和（1 370.23±356.67）、（1 645.53±436.06）g；Ⅱ區病變患兒GA和BW均小于Ⅲ區病變，差異有統計學意義（t=－2.378、－2.224，P=0.022、0.032）。Ⅱ、Ⅲ區病變患兒間性別構成比、胎數、生產方式比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
ROP自然退行患兒性別構成比、胎數、生產方式比較
所有患兒于ROP自然退行后在全身麻醉下行FFA檢查[9]。FFA檢查時患兒PMA為（70.70±12.25）周。Ⅱ、Ⅲ區病變患兒行FFA檢查時PMA分別為（73.01±10.42）、（69.11±13.96）周；兩者比較，差異無統計學意義（t=1.024，P=0.312）。重點觀察視網膜血管發育情況，周邊部是否存在無血管區、有無異常交通血管、血管末端分支和視網膜毛細血管情況、有無熒光素滲漏及新生血管，以及脈絡膜循環和黃斑部異常。每例患兒均選取首先拍攝眼以觀察脈絡膜循環狀況。為精確評估ROP自然退行后的視網膜血管化情況，采用視盤中央與血管化邊緣的距離（DB）和視盤中央與黃斑中心凹的距離（DF）之間的比值，即DB/DF計算視網膜血管化范圍[10]（圖1A）；鋸齒緣至視網膜血管化邊緣的距離以DD表示，記錄周邊視網膜無血管區寬度[11]（圖1B）。DB、DF、DD均通過ImageJ 1.8.0軟件進行精確測量。
圖1
ROP自然退行后視網膜血管化FFA評估示意圖。1A示DB和DF測量示意圖；1B示DD測量示意圖。ROP：早產兒視網膜病變；FFA：熒光素眼底血管造影；DB：視盤中央與血管化邊緣的距離；DF：視盤中央與黃斑中心凹的距離；DD：視盤直徑
采用SPSS26.0軟件行統計學分析。計量資料經檢驗符合正態分布，以均數±標準差（）表示，不同ROP分區比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以頻數（百分比）表示，不同ROP分區比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 ROP自然退行完成后FFA特征
所有患兒ROP均完成自然退行，嵴樣病變逐漸變平消退，視網膜血管向周邊生長進一步血管化。患眼平均臂-視網膜循環時間（A-RCT）為（8.06±2.81）s。動脈前期脈絡膜毛細血管多呈正常小葉狀充盈，脈絡膜大血管旁無毛細血管顯影呈線狀充盈（圖2A）9例（21.95%，9/41）。存在后極部視網膜動脈紆曲（圖2B）32只眼（39.02%，32/82）。在退行開始后完成視網膜血管化區域內（初始嵴與血管化末端間區域），末梢視網膜血管分支增多，由正常錐形2分支變為3分支或4分支（圖2C）45只眼（54.88%，45/82）；視網膜末梢血管正常生理性彎曲消失，走行平直（圖2C）27只眼（32.93%，27/82）；于初始嵴位置見環狀血管（圖3A）45只眼（54.88%，45/82）；視網膜血管化終末位置動靜脈吻合形成分流（圖3B）18只眼（21.95%，18/82）；部分外周血管周圍毛細血管床丟失（圖3C）46只眼（56.10%，46/82）。造影晚期血管末梢出現點狀或線狀熒光素滲漏（圖3A，圖4A）23只眼（28.05%，23/82）。黃斑中心凹無血管區縮小、黃斑區弱熒光等黃斑異常（圖4B）28只眼（34.15%，28/82），其中視網膜血管向顳側牽拉、黃斑移位（圖4C）1只眼。退行前嵴呈切跡樣（圖5A）7只眼（8.54%，7/82），其中退行后切跡處血管化欠佳（圖5B）4只眼。
圖2
ROP自然退行完成后FFA像。2A示早期下方部分區域脈絡膜循環呈線狀充盈；2B示后極部視網膜動脈紆曲；2C示末梢視網膜血管分支增多（白箭）、走行平直（黃色線圈內）。ROP：早產兒視網膜病變；FFA：熒光素眼底血管造影
圖3
ROP自然退行完成后FFA像。3A示環狀血管（白箭），血管末梢點狀熒光素滲漏；3B示動靜脈分流（白箭）；3C示外周血管周圍毛細血管床丟失。ROP：早產兒視網膜病變；FFA：熒光素眼底血管造影
圖4
ROP自然退行完成后FFA像。4A示線狀熒光素滲漏，外周血管走行平直；4B示黃斑弱熒光；4C示視網膜血管顳側牽拉，黃斑移位。ROP：早產兒視網膜病變；FFA：熒光素眼底血管造影
圖5
ROP患兒眼部檢查像。5A示自然退行前廣角數碼兒童視網膜成像，患兒矯正胎齡40+2周，切跡樣嵴（白箭）；5B示自然退行完成后FFA像，患兒矯正胎齡70+6周，切跡處（白箭）血管化欠佳。ROP：早產兒視網膜病變；FFA：熒光素眼底血管造影
2.2 視網膜血管化范圍及無血管區測量
患眼顳側、鼻側DB/DF值分別為4.63±0.29、3.77±0.23。其中，95.0%的患兒DB/DF值顳側、鼻側分別＞4.11、3.37。顳側無血管區寬度為（1.74±1.00）DD。其中無血管區寬度＜1.0 DD者18只眼（21.95%，18/82），視網膜血管化完全；無血管區寬度＞2.0 DD者27只眼（32.93%，27/82）。
2.3 不同ROP分區FFA特征、視網膜血管化范圍及無血管區寬度比較
Ⅱ、Ⅲ區病變患眼A-RCT分別為（7.85±2.64）、（7.99±2.72）s；不同分區病變患眼A-RCT比較，差異無統計學意義（t=－0.170，P=0.866）。末梢血管分支增多、熒光素滲漏頻數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；線狀脈絡膜循環、后極部動脈紆曲、末梢血管走行平直、環狀血管、動靜脈分流、毛細血管床丟失、黃斑區異常等頻數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
不同分區ROP自然退行后FFA特征（眼，%）
Ⅱ區病變患眼顳側DB/DF值明顯小于Ⅲ區，差異有統計學意義（P＜0.05）；鼻側DB/DF值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。Ⅱ、Ⅲ區病變患眼顳側視網膜無血管區寬度比較，差異有統計學意義（P＜0.001）；顳側無血管區寬度＞2.0 DD的患眼占比，Ⅱ區病變明顯高于Ⅲ區病變，差異有統計學意義（χ2=11.873，P=0.001）（表3）。
表3
不同分區ROP自然退行后視網膜血管化范圍比較
所有患兒均順利完成全身麻醉下FFA檢查，除結膜、皮膚和尿液一過性黃染外，未出現麻醉意外和全身及眼部不良反應。
3 討論
ROP自然退行后僅部分患兒視網膜血管生長至鋸齒緣附近，較多患兒殘留各種眼底異常，并有周邊視網膜變性、裂孔甚至視網膜脫離等遠期并發癥發生風險[12]。這也是自然退行患兒長期頻繁隨診的重要原因。前期我們對ROP自然退行規律和眼底表現進行了系統性觀察[3]，但一些眼底異常的細節和視網膜血管化特征尚有待探討。本研究借助FFA進一步分析ROP自然退行完成后的特征性表現和視網膜血管化結局，以期為隨訪計劃的制定提供客觀依據。
既往研究顯示，部分1型ROP治療前存在線狀脈絡膜循環，抗VEGF藥物或激光光凝治療后其發生率有不同程度降低[13]。本研究發現ROP自然退行后部分患兒脈絡膜循環仍呈線狀充盈。表明脈絡膜循環異常在ROP治療和自然退行前后均可出現，并可能伴隨ROP的病程長期存在[14]。視網膜后極部血管紆曲擴張的減輕是ROP退行的早期改變。Mansukhani等[15]報道ROP自然退行完成后31.3%的患眼仍見后極部血管紆曲。本組39.02%的患眼可見，結果與其類似。FFA特征性的后極部視網膜血管紆曲主要表現為視網膜動脈的輕中度紆曲，而靜脈未見明顯紆曲或擴張。急性期ROP后極部視網膜血管紆曲與VEGF升高直接相關[16]，VEGF的累積可能會導致治療后ROP的晚期復活[17]，自然退行后視網膜動脈紆曲是否與VEGF低水平積累有關，其臨床意義及與附加病變的關系均有待進一步研究。
研究發現，完成自然退行的ROP患眼常存在視網膜血管分支增加、環狀血管和動靜脈分流等異常表現，也可見輕度熒光素滲漏[18-19]。本研究結果顯示，視網膜血管分支、形態、走行和毛細血管床等異常通常出現在退行開始后完成視網膜血管化的區域。推測眼底異常血管可能起源于急性期ROP，并在退行開始后沿初始嵴的位置繼續向外周發展，即這些血管異常是由ROP本身引起。本組23只眼（28.05%，23/82）存在輕度熒光素滲漏，與Mansukhani等[15]報道的自然退行眼中熒光素滲漏情況相近。血管滲漏可能與視網膜血管持續發育或血管內皮細胞功能障礙相關[18]。雖然ROP退行后仍存在熒光素滲漏，但病變多處于穩定狀態，不需要治療干預。此外，2021年更新的ROP國際分類法中首次提出“切跡”這一術語[4]。本組存在切跡的患兒，ROP自然退行后原切跡處視網膜血管化欠佳，無血管區位置更靠后，提示切跡處病變更重，退行效果更差。
一般認為視網膜血管發育顳側至鋸齒緣小于1.0 DD，鼻側達鋸齒緣為視網膜完全血管化[7]。Blair等[11]提出兒童周邊視網膜無血管區大于2.0 DD視為異常。本組僅18只眼（21.95%，18/82）顳側視網膜無血管區小于1.0 DD，表明多數ROP自然退行后并不能實現完全血管化。視網膜血管化欠佳的問題在于視網膜循環系統和神經感覺層不匹配，可導致視網膜缺血、新生血管，甚至誘發病變復活或產生視網膜裂孔和視網膜脫離等遠期并發癥[12]。本組27只眼（32.93%，27/82）視網膜無血管區大于2.0 DD，經長期隨訪期觀察，包括這些患兒在內的所有患眼均未出現ROP復活或相關并發癥，提示這部分患眼的隨診頻度可適當降低。由于在FFA中精確識別鋸齒緣存在一定難度，且臨床上每例患兒都觀察鋸齒緣以判斷無血管區范圍可操作性不強，因此推薦以DB/DF值評估ROP的視網膜血管化范圍。Lorenz等[10]推薦1型ROP抗VEGF藥物治療后，DB/DF值顳側大于4，鼻側大于3即可認為視網膜血管化完成。本研究中95.0%的患兒DB/DF值顳側大于4.11，鼻側大于3.37，提示自然退行ROP較抗VEGF藥物治療后視網膜血管化程度略高。視網膜血管化程度與ROP嚴重程度有一定關系，而ROP自然退行中安全的視網膜血管化范圍有待大樣本長期隨訪觀察結果證實。
既往有關ROP自然退行FFA特征的報道，僅作為抗VEGF藥物治療的對照分析[15, 18, 20]，國內的專門研究也主要是對小樣本病例自然退行FFA特征的描述性觀察[19]。本研究除對大樣本自然退行ROP患兒FFA特征和血管化情況進行系統性量化總結外，還對比了Ⅱ、Ⅲ區病變退行后的差異，發現Ⅱ區病變退行完成后視網膜血管分支增多、熒光素滲漏的發生率高于Ⅲ區病變，且Ⅱ區病變顳側視網膜血管化范圍更小、無血管區寬度更大。這表明相對于Ⅲ區病變，Ⅱ區病變在退行后血管化程度較低，異常改變較多。因此對未達治療標準Ⅱ區病變的隨診更應謹慎，遠期結局也有待長期觀察。
本研究存在的不足是單中心回顧性總結，存在不良預后退行病例納入較少等偏倚。自然退行完成后眼底血管異常和周邊無血管區的長期預后，以及安全的視網膜血管化范圍的認定，均有待于ROP自然退行病例的長期隨訪和前瞻性研究。
