引用本文： 金恩忠, 尹虹, 王宗沂, 姚璐, 趙明威. 抗血管內皮生長因子藥物與激光光凝治療早產兒視網膜病變長期隨訪的眼底結構與視功能預后比較. 中華眼底病雜志, 2022, 38(7): 546-550. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220505-00261 復制
早產兒視網膜病變（ROP）是發生于早產兒和低出生體重兒未成熟視網膜的血管異常增生性疾病，也是最常見的兒童致盲性眼病之一[1]。血管內皮生長因子（VEGF）在ROP發生與進展中發揮重要作用，通過破壞周邊視網膜以降低眼內VEGF水平的激光光凝（以下簡稱為激光）治療一直以來被認為是ROP治療的金標準[2-3]。盡管激光治療可以有效控制ROP進展，但其可能導致周邊視野損害和高度近視的發生[4]。隨著抗VEGF藥物在其他眼底血管性疾病中的廣泛應用，其安全性和有效性得到論證，近年來也被逐步應用于ROP的治療并獲得良好療效[5]。激光和抗VEGF藥物治療ROP的安全性和有效性多有報道，但缺乏較大樣本長期隨訪的眼底結構和功能預后的研究[6]。本研究回顧分析了一組接受抗VEGF藥物治療或激光治療后隨訪時間5年的ROP患兒臨床資料，對其眼底結構和視功能預后情況進行了對比觀察。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例對照研究。遵守《赫爾辛基宣言》原則；所有患兒監護人均知情并簽署書面知情同意書。
2010年1月至2021年12月于北京大學人民醫院眼科首診且隨訪時間≥5年的ROP患兒35例63只眼納入本研究。其中，男性21例36只眼，女性14例27只眼；出生胎齡（GA）（29.30±1.77）（25.29～32.00）周；出生體重（BW）（1 280.59±290.90）（850～1800）g。急進型ROP（A-ROP）12只眼；閾值前1型ROP 51只眼。
納入標準：（1）符合ROP國際分類標準及ROP早期治療研究組制定的閾值前1型ROP或A-ROP診斷標準[7-8]；（2）隨訪時間≥5年，且隨訪期間僅接受單一激光或抗VEGF藥物治療；（3）既往未接受過其他治療；（4）未發生視網膜脫離，不需要接受玻璃體切割手術或鞏膜外加壓等手術治療。排除標準：（1）存在其他可能影響視功能的眼部疾病，包括但不限于先天性白內障、青光眼、角膜病變、視神經病變、黃斑病變等；（2）既往有眼部手術史。
患兒明確診斷后均接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物或激光治療，并據此分為抗VEGF治療組、激光治療組，分別為20例35只眼、15例28只眼。治療后定期復查，對于病變未消退或復發的患兒，采用與初次治療完全相同的方案再次給予相同治療。檢查和治療均在全身麻醉下進行。抗VEGF治療組，根據患兒年齡注射進針點選擇角膜緣后1.0～1.5 mm，注射劑量為雷珠單抗0.250 mg/0.025 ml，貝伐單抗0.625 mg/0.025 ml。激光治療組，鞏膜壓迫器輔助下使用810 nm IridisSlx激光機（法國Quantel Medical公司）的間接檢眼鏡激光對嵴前周邊視網膜無血管區至鋸齒緣行激光治療。激光能量150～500 mW，時間300～400 ms；Ⅱ級光斑，間隔0.5～1.0個光斑。所有玻璃體腔注射及視網膜激光治療操作均由經驗豐富的小兒眼底病專家操作完成。
抗VEGF治療組、激光治療組患兒GA、BW、首次接受治療時矯正胎齡、多次治療眼數、平均治療次數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；A-ROP、閾值前1型ROP眼數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。
表1
治療后5年抗VEGF治療組、激光治療組患兒基線資料比較
治療后隨訪時間≥5年。隨訪期間行最佳矯正視力（BCVA）、屈光狀態、視野、光相干斷層掃描（OCT）、熒光素眼底血管造影（FFA）檢查。BCVA檢查采用國際標準小數視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。屈光度以等效球鏡度（SE）表示，SE=球鏡+1/2柱鏡。采用瑞士 HAAG-STREIT公司Octopus 101型全自動視野計行視野檢查，若存在屈光不正，矯正后進行檢查。由于患兒視野損害多為周邊，采用D1程序進行60°視野檢查，以平均缺損（MD）值評價視野檢查結果；MD值只保留可信度＞15%的數據。采用美國Optovue公司OCT儀測量患眼黃斑中心凹視網膜厚度（CFT）、中心凹下脈絡膜厚度（SFCT）。采用英國Optos 200Tx成像系統行FFA檢查，記錄患眼周邊視網膜無血管區大小及熒光素滲漏情況。治療后5年時，抗VEGF治療組、激光治療組患兒年齡分別為（5.99±0.97）、（8.87±2.55）歲。對比觀察兩組患兒BCVA、SE、視野MD值、CFT、SFCT、周邊視網膜無血管區及熒光素滲漏情況等。
采取SPSS22.0軟件行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（
）表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）[M（QL，QU）]表示，兩組間比較采用非參數檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后5年時，抗VEGF治療組患眼周邊視網膜可見無血管區，大小為（2.32±1.84）個視盤直徑，其中周邊無血管區交界處存在熒光素滲漏1只眼；激光治療組患眼周邊視網膜可見陳舊光凝斑，未見熒光素滲漏。
兩組患眼logMAR BCVA、CFT、SFCT及熒光素滲漏眼數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；抗VEGF治療組患眼視野MD值明顯低于激光治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。激光治療組患眼SE的下四分位數、柱鏡度數明顯高于抗VEGF治療組，但SE的中位數差異無統計學意義（P＞0.05），柱鏡度數差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患眼球鏡度數比較，差異無統計學意義（P=0.872）（表2）。
表2
治療后5年抗VEGF治療組、激光治療組患眼視功能和眼底特征比較
3 討論
近年來，抗VEGF藥物與激光治療ROP的預后比較備受關注[ 9-13]。本研究對一組分別行抗VEGF藥物和激光治療的ROP患兒進行了長達5年的（至學齡時期）隨訪，對比觀察其視力、屈光狀態、視野缺損、黃斑發育、周邊視網膜血管異常等情況，以期為抗VEGF藥物和激光治療ROP的中長期預后提供臨床證據。
本研究結果顯示，激光治療組患眼視野MD值大于抗VEGF治療組，差異有統計學意義。從絕對值上看，兩組患兒平均視野MD值都不大，且多數視野缺損范圍局限于鼻側，提示ROP患兒無論接受何種治療，最終仍能保留較大的周邊視野。激光治療對周邊視網膜的破壞可能導致周邊視野缺損已成為共識，有文獻報道以正常兒童為對照的激光治療后ROP患兒的視野缺損情況[14]，但尚無研究對抗VEGF藥物和激光治療ROP學齡期兒童的視野缺損情況進行直接對比。本研究對ROP患兒行60°視野檢查，能夠較好地反映周邊視野情況，對于這一問題提供了較好的臨床證據。但仍需注意的是，視野檢查存在主觀因素，對于學齡期兒童視野檢查結果可作為一個參考指標而非絕對指標。
大量ROP治療研究聚焦于早期治療的安全性、有效性、復發率等，因嬰幼兒無法獲得有效的視力檢查數據，無法對其視功能進行定量判斷[15]。目前針對ROP患兒的長期隨訪報道尚少，對于學齡期兒童的報道多集中于黃斑結構、視網膜電圖等視功能研究[16-17]。本研究結果顯示，抗VEGF治療組和激光治療組患眼治療后logMAR BCVA可達0.10～0.15，且兩組間差異無統計學意義。這提示多數早期ROP患兒在及時接受抗VEGF藥物或激光治療后，均可保留大致正常的視功能。本研究納入患兒均未出現視網膜脫離，是患兒能保持較好視力預后的重要原因。對于發生視網膜脫離的ROP患兒，其視功能預后可能會受到更大影響。
激光治療可能會增加ROP患兒近視和高度近視的發生風險，但不同研究所提供的屈光狀態檢查時間點各不相同，且差異較大，無法實現精準比較。一項平均隨訪時間為3年的ROP治療研究，接受激光和雷珠單抗治療者分別為161、153只眼，隨訪終點時兩者的SE分別為（－1.09±3.68）、（+0.11±3.58）D ，接受激光治療的患兒存在更高的近視屈光度[4]。而在另一項僅納入54只眼的研究中，玻璃體腔注射貝伐單抗組患兒2年隨訪SE為－2.4 D，而激光治療組3年隨訪SE為－5.3 D，其中I區患兒隨訪SE分別為－3.7、－10.1 D[5]。盡管隨訪年齡各不相同，SE差異較大，但多數學者認同激光治療增加近視和高度近視發生風險的觀點，且在I區病變中差異可能更為顯著。本研究結果顯示，抗VEGF治療組和激光治療組患兒SE分別為0.50（－1.25，1.31）、0.38（－4.25，1.75）D。盡管組間差異并無統計學意義，但從下四分位數看，激光治療組存在更大的近視趨勢。
近年不少研究者聚焦于黃斑結構和功能檢查[16-17]，認為ROP患兒黃斑CFT較正常兒童增厚，并可能影響最終視力預后。本研究結果顯示，抗VEGF治療組、激光治療組患兒黃斑CFT、SFCT差異均無統計學意義，這與兩組患兒良好的視力預后相匹配。結果提示，經過及時治療病情穩定的早期ROP，在接受抗VEGF藥物或激光治療后均可保持較為正常的黃斑中心凹結構，不會對視力預后造成明顯影響。
本研究存在的局限性是樣本量較小，可能對統計學分析的可靠性存在一定影響。此外，更長時間的隨訪，隨著患兒年齡增長可以獲得更加穩定的視力和視野檢查結果，后續的追蹤隨訪會進一步提高結果的可靠性。
早產兒視網膜病變（ROP）是發生于早產兒和低出生體重兒未成熟視網膜的血管異常增生性疾病，也是最常見的兒童致盲性眼病之一[1]。血管內皮生長因子（VEGF）在ROP發生與進展中發揮重要作用，通過破壞周邊視網膜以降低眼內VEGF水平的激光光凝（以下簡稱為激光）治療一直以來被認為是ROP治療的金標準[2-3]。盡管激光治療可以有效控制ROP進展，但其可能導致周邊視野損害和高度近視的發生[4]。隨著抗VEGF藥物在其他眼底血管性疾病中的廣泛應用，其安全性和有效性得到論證，近年來也被逐步應用于ROP的治療并獲得良好療效[5]。激光和抗VEGF藥物治療ROP的安全性和有效性多有報道，但缺乏較大樣本長期隨訪的眼底結構和功能預后的研究[6]。本研究回顧分析了一組接受抗VEGF藥物治療或激光治療后隨訪時間5年的ROP患兒臨床資料，對其眼底結構和視功能預后情況進行了對比觀察。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例對照研究。遵守《赫爾辛基宣言》原則；所有患兒監護人均知情并簽署書面知情同意書。
2010年1月至2021年12月于北京大學人民醫院眼科首診且隨訪時間≥5年的ROP患兒35例63只眼納入本研究。其中，男性21例36只眼，女性14例27只眼；出生胎齡（GA）（29.30±1.77）（25.29～32.00）周；出生體重（BW）（1 280.59±290.90）（850～1800）g。急進型ROP（A-ROP）12只眼；閾值前1型ROP 51只眼。
納入標準：（1）符合ROP國際分類標準及ROP早期治療研究組制定的閾值前1型ROP或A-ROP診斷標準[7-8]；（2）隨訪時間≥5年，且隨訪期間僅接受單一激光或抗VEGF藥物治療；（3）既往未接受過其他治療；（4）未發生視網膜脫離，不需要接受玻璃體切割手術或鞏膜外加壓等手術治療。排除標準：（1）存在其他可能影響視功能的眼部疾病，包括但不限于先天性白內障、青光眼、角膜病變、視神經病變、黃斑病變等；（2）既往有眼部手術史。
患兒明確診斷后均接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物或激光治療，并據此分為抗VEGF治療組、激光治療組，分別為20例35只眼、15例28只眼。治療后定期復查，對于病變未消退或復發的患兒，采用與初次治療完全相同的方案再次給予相同治療。檢查和治療均在全身麻醉下進行。抗VEGF治療組，根據患兒年齡注射進針點選擇角膜緣后1.0～1.5 mm，注射劑量為雷珠單抗0.250 mg/0.025 ml，貝伐單抗0.625 mg/0.025 ml。激光治療組，鞏膜壓迫器輔助下使用810 nm IridisSlx激光機（法國Quantel Medical公司）的間接檢眼鏡激光對嵴前周邊視網膜無血管區至鋸齒緣行激光治療。激光能量150～500 mW，時間300～400 ms；Ⅱ級光斑，間隔0.5～1.0個光斑。所有玻璃體腔注射及視網膜激光治療操作均由經驗豐富的小兒眼底病專家操作完成。
抗VEGF治療組、激光治療組患兒GA、BW、首次接受治療時矯正胎齡、多次治療眼數、平均治療次數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；A-ROP、閾值前1型ROP眼數比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。
表1
治療后5年抗VEGF治療組、激光治療組患兒基線資料比較
治療后隨訪時間≥5年。隨訪期間行最佳矯正視力（BCVA）、屈光狀態、視野、光相干斷層掃描（OCT）、熒光素眼底血管造影（FFA）檢查。BCVA檢查采用國際標準小數視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。屈光度以等效球鏡度（SE）表示，SE=球鏡+1/2柱鏡。采用瑞士 HAAG-STREIT公司Octopus 101型全自動視野計行視野檢查，若存在屈光不正，矯正后進行檢查。由于患兒視野損害多為周邊，采用D1程序進行60°視野檢查，以平均缺損（MD）值評價視野檢查結果；MD值只保留可信度＞15%的數據。采用美國Optovue公司OCT儀測量患眼黃斑中心凹視網膜厚度（CFT）、中心凹下脈絡膜厚度（SFCT）。采用英國Optos 200Tx成像系統行FFA檢查，記錄患眼周邊視網膜無血管區大小及熒光素滲漏情況。治療后5年時，抗VEGF治療組、激光治療組患兒年齡分別為（5.99±0.97）、（8.87±2.55）歲。對比觀察兩組患兒BCVA、SE、視野MD值、CFT、SFCT、周邊視網膜無血管區及熒光素滲漏情況等。
采取SPSS22.0軟件行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）[M（QL，QU）]表示，兩組間比較采用非參數檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后5年時，抗VEGF治療組患眼周邊視網膜可見無血管區，大小為（2.32±1.84）個視盤直徑，其中周邊無血管區交界處存在熒光素滲漏1只眼；激光治療組患眼周邊視網膜可見陳舊光凝斑，未見熒光素滲漏。
兩組患眼logMAR BCVA、CFT、SFCT及熒光素滲漏眼數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；抗VEGF治療組患眼視野MD值明顯低于激光治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。激光治療組患眼SE的下四分位數、柱鏡度數明顯高于抗VEGF治療組，但SE的中位數差異無統計學意義（P＞0.05），柱鏡度數差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患眼球鏡度數比較，差異無統計學意義（P=0.872）（表2）。
表2
治療后5年抗VEGF治療組、激光治療組患眼視功能和眼底特征比較
3 討論
近年來，抗VEGF藥物與激光治療ROP的預后比較備受關注[ 9-13]。本研究對一組分別行抗VEGF藥物和激光治療的ROP患兒進行了長達5年的（至學齡時期）隨訪，對比觀察其視力、屈光狀態、視野缺損、黃斑發育、周邊視網膜血管異常等情況，以期為抗VEGF藥物和激光治療ROP的中長期預后提供臨床證據。
本研究結果顯示，激光治療組患眼視野MD值大于抗VEGF治療組，差異有統計學意義。從絕對值上看，兩組患兒平均視野MD值都不大，且多數視野缺損范圍局限于鼻側，提示ROP患兒無論接受何種治療，最終仍能保留較大的周邊視野。激光治療對周邊視網膜的破壞可能導致周邊視野缺損已成為共識，有文獻報道以正常兒童為對照的激光治療后ROP患兒的視野缺損情況[14]，但尚無研究對抗VEGF藥物和激光治療ROP學齡期兒童的視野缺損情況進行直接對比。本研究對ROP患兒行60°視野檢查，能夠較好地反映周邊視野情況，對于這一問題提供了較好的臨床證據。但仍需注意的是，視野檢查存在主觀因素，對于學齡期兒童視野檢查結果可作為一個參考指標而非絕對指標。
大量ROP治療研究聚焦于早期治療的安全性、有效性、復發率等，因嬰幼兒無法獲得有效的視力檢查數據，無法對其視功能進行定量判斷[15]。目前針對ROP患兒的長期隨訪報道尚少，對于學齡期兒童的報道多集中于黃斑結構、視網膜電圖等視功能研究[16-17]。本研究結果顯示，抗VEGF治療組和激光治療組患眼治療后logMAR BCVA可達0.10～0.15，且兩組間差異無統計學意義。這提示多數早期ROP患兒在及時接受抗VEGF藥物或激光治療后，均可保留大致正常的視功能。本研究納入患兒均未出現視網膜脫離，是患兒能保持較好視力預后的重要原因。對于發生視網膜脫離的ROP患兒，其視功能預后可能會受到更大影響。
激光治療可能會增加ROP患兒近視和高度近視的發生風險，但不同研究所提供的屈光狀態檢查時間點各不相同，且差異較大，無法實現精準比較。一項平均隨訪時間為3年的ROP治療研究，接受激光和雷珠單抗治療者分別為161、153只眼，隨訪終點時兩者的SE分別為（－1.09±3.68）、（+0.11±3.58）D ，接受激光治療的患兒存在更高的近視屈光度[4]。而在另一項僅納入54只眼的研究中，玻璃體腔注射貝伐單抗組患兒2年隨訪SE為－2.4 D，而激光治療組3年隨訪SE為－5.3 D，其中I區患兒隨訪SE分別為－3.7、－10.1 D[5]。盡管隨訪年齡各不相同，SE差異較大，但多數學者認同激光治療增加近視和高度近視發生風險的觀點，且在I區病變中差異可能更為顯著。本研究結果顯示，抗VEGF治療組和激光治療組患兒SE分別為0.50（－1.25，1.31）、0.38（－4.25，1.75）D。盡管組間差異并無統計學意義，但從下四分位數看，激光治療組存在更大的近視趨勢。
近年不少研究者聚焦于黃斑結構和功能檢查[16-17]，認為ROP患兒黃斑CFT較正常兒童增厚，并可能影響最終視力預后。本研究結果顯示，抗VEGF治療組、激光治療組患兒黃斑CFT、SFCT差異均無統計學意義，這與兩組患兒良好的視力預后相匹配。結果提示，經過及時治療病情穩定的早期ROP，在接受抗VEGF藥物或激光治療后均可保持較為正常的黃斑中心凹結構，不會對視力預后造成明顯影響。
本研究存在的局限性是樣本量較小，可能對統計學分析的可靠性存在一定影響。此外，更長時間的隨訪，隨著患兒年齡增長可以獲得更加穩定的視力和視野檢查結果，后續的追蹤隨訪會進一步提高結果的可靠性。
