引用本文： 阮露, 居鈺喬, 張娟, 江晨, 楊茜, 黃欣. 玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物治療Coats病的前瞻性病例對照研究. 中華眼底病雜志, 2022, 38(7): 556-561. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220520-00314 復制
Coats病是一種病因不明的視網膜血管異常性疾病，主要表現為視網膜毛細血管擴張及動脈瘤樣改變[1-2]。本病病程緩慢，自然病程常持續發展至失明甚至眼球摘除[3-4]。Coats病治療的主要目的是消融異常血管和無灌注區，若治療成功，滲出逐漸吸收；若治療不充分，可出現滲出性視網膜脫離、新生血管性青光眼等并發癥[1-2,5]。因此，優化Coats病治療方案一直是臨床研究重點。研究表明，血管內皮生長因子（VEGF）在Coats病發生發展中起著重要作用[6-7]。本課題組既往研究證實Coats病患眼VEGF濃度升高，且隨疾病嚴重程度增加，濃度進一步提升[8]。目前已有較多小樣本臨床研究亦證實抗VEGF藥物輔助視網膜激光光凝（以下簡稱為激光）、鞏膜外放液甚至玻璃體切割手術（PPV）治療，可以提高嚴重類型Coats病的治療成功率[9-13]。本研究旨在通過前瞻性非隨機病例對照研究初步探索抗VEGF藥物在Coats病治療中的最佳介入方式、療效及安全性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性病例對照研究。本研究經復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院倫理委員會批準（批準號：2020053-1）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者及其家屬均獲知情并簽署書面知情同意書。
選取2016年12月至2019年11月于復旦大學附屬眼耳鼻科醫院眼科連續就診的Coats病患者60例60只眼納入本研究。納入標準：眼底彩色照相及熒光素眼底血管造影（FFA）檢查表現符合Coats病診斷[1-2]，且分期為2B～3A2期。排除標準：（1）其他可能引起視網膜血管性疾病的全身病史；（2）已接受治療及隨訪時間＜6個月。
參照文獻[1-2]的標準對Coats病進行分期。1期：僅有視網膜毛細血管擴張；2期：毛細血管擴張伴滲出，其中2A期為滲出位于黃斑中心凹外，2B期為滲出累及黃斑中心凹；3期：出現滲出性視網膜脫離，其中3A1期為次全視網膜脫離未累及黃斑，3A2期為次全視網膜脫離累及黃斑，3B期為視網膜全脫離；4期：視網膜全脫離合并青光眼；5期：眼球癆。
根據初始治療方案將患者分為激光組、注藥組、聯合組。激光組：初始治療為單純激光治療，根據患者年齡及配合程度，于表面麻醉裂隙燈顯微鏡下或全身麻醉雙目間接檢眼鏡下進行激光治療。表面麻醉裂隙燈顯微鏡下，532 nm波長激光，光凝時間和間隔時間200 ms，功率200～300 mW；全身麻醉雙眼間接檢眼鏡下，視網膜光凝方法同文獻[14]。前者首次激光治療后，根據治療反應，間隔4周再次激光治療；后者首次激光治療后3個月，根據治療反應，決定后續處理。注藥組：初始治療為單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物（雷珠單抗或康柏西普），每一個月1次，連續3個月，其后根據治療反應，決定后續處理。聯合組：初始治療為全身麻醉雙目間接檢眼鏡下激光聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物，或玻璃體腔注射抗VEGF藥物后1周內表面麻醉裂隙燈顯微鏡下激光治療。前者首次治療后3個月，后者首次治療后1個月，根據治療反應，決定后續處理。
治療后隨訪時間＞6個月。隨訪時均行最佳矯正視力（BCVA）、B型超聲、光相干斷層掃描、眼壓、超廣角眼底照相、FFA檢查。根據檢查結果確定后續處理。病情明顯改善定義為：異常血管明顯減少或消退，滲出及滲出性視網膜脫離明顯改善；病情略有改善或不明顯定義為：異常血管略有消退或不明顯，滲出及滲出性視網膜脫離略有改善或不明顯；病情加重定義為：異常血管增多，滲出及滲出性視網膜脫離加重；病情進展定義為：出現大量玻璃體積血、嚴重纖維膜增生、牽引性視網膜脫離伴視網膜裂孔以及并發性白內障影響后續處理者。
病情明顯改善、略有改善或不明顯、加重者分別給予密切隨訪、再次治療、改變治療方案。多次激光或抗VEGF藥物玻璃體腔注藥治療后病情仍進展或出現其他并發癥者，給予玻璃體視網膜手術（PPV），可聯合外放液或晶狀體摘除治療。病情控制有效定義為：異常血管基本或完全消退、滲出逐漸吸收。治療有效定義為：激光聯合或不聯合抗VEGF藥物治療后病情控制者，不包括PPV治療后病情控制者。視力提高定義為：BCVA從光感、手動或數指提高至0.05及以上，或視力提高1行及以上；視力下降定義為：BCVA從0.05及以上下降至光感、手動或數指，或視力下降1行及以上；視力穩定定義為：界于視力提高和下降之間。
采用STATA13.0軟件進行統計學分析。連續變量資料以均數±標準差（
）表示，三組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；分類資料以例數或百分比描述，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
60例60只眼中，男性55例，女性5例；年齡（17.1±2.0）（3～61）歲；均為單眼。2B、3A1、3A2期分別為26、23、11只眼。存在黃斑水腫者10例。
激光組、注藥組、聯合組各20例20只眼，存在黃斑水腫者分別為2、5、3例。3組患者間首診年齡比較，差異有統計學意義（P＜0.001）；性別構成比、Coats病分期、伴滲出性視網膜脫離、隨訪時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。組間兩兩比較，首診年齡：激光組和聯合組差異無統計學意義（P=0.995），注藥組和激光組、聯合組差異有統計學意義（P=0.001、0.001）；伴滲出性視網膜脫離：聯合組和激光組差異有統計學意義（P=0.030），聯合組和注藥組差異無統計學意義（P=0.190）。
表1
激光組、聯合組、注藥組患者基線資料比較
注藥組患眼初始治療后，病情略有改善或不明顯15只眼，病情加重5只眼。視網膜下液（SRF）減少4只眼（20%，4/20），其中3A2、3A1、2B期分別為1、2、1只眼；SRF增加5只眼（25%，5/20），其中3A2、3A1、2B期分別為2、1、2只眼。最終均補充其他治療方式，其中激光治療16只眼，PPV治療4只眼。補充激光治療的16只眼中，治療有效10只眼（50.0%，10/20），其中3A2、3A1、2B期分別為1（33.3%，1/3）、4（50.0%，4/8）、5（55.6%，5/9）只眼；治療過程中出現滲出性視網膜脫離2只眼（2B期）、大量玻璃體積血1只眼（3A1期）、纖維增生膜伴顳上視網膜裂孔1只眼（3A1期）、并發性白內障2只眼（2B、3A1期），均再給予PPV治療；黃斑水腫反復、持續存在分別為4、1只眼。3次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后SRF增加并接受PPV治療的4只眼，2只眼（3A2期）分別進展為3B期和4期；1只眼（3A1期）進展至3B期（圖1）；1只眼（2B期）進展為3A1期；以上4只眼經PPV治療后病情均明顯改善或有效控制。
圖1
注藥組3A1期患者治療前后超廣角彩色眼底像。患者男，33歲。連續3次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后SRF增加，病情進展至3B期。1A示治療前；1B示首次注射后1周；1C示第2次注射后1周；1D示第3次注射后1周。VEGF：血管內皮生長因子；SRF：視網膜下液
聯合組20只眼中，治療有效11只眼（55.0%，11/20），其中3A2、3A1、2B期分別為4（66.7%，4/6）、3（33.3%，3/9）、4（80.0%，4/5）只眼。治療過程中出現SRF增多、病情進展5只眼（其中3A2、3A1、2B期分別為1、3、1只眼），黃斑前增生膜伴牽引性視網膜脫離1只眼（3A1期），并發性白內障2只眼（3A1、3A2期），以上8只眼均給予PPV治療；少-中量玻璃體積血1只眼，自行吸收。黃斑水腫反復、持續存在各1只眼。
激光組20只眼中，治療有效15只眼（75.0%，15/20），其中3A1、2B期分別為4（66.7%，4/6）、11（91.7%，11/12）只眼。治療過程中異常血管消退不明顯且出現視盤前新生血管膜1只眼（2B期），大量玻璃體積血、牽引性視網膜脫離、并發性白內障分別為2（3A1、3A2期）、1（3A1期）、1（3A2期）只眼，均給予PPV治療；少-中量玻璃體積血2只眼，自行吸收。治療前存在黃斑水腫的2只眼，治療后中央視網膜厚度降低。
激光組、聯合組及注藥組并發玻璃體積血和纖維增生者分別為4、2、2只眼，差異無統計學意義（χ2=1.150，P=0.560）；并發白內障者分別為1、2、2只眼，差異無統計學意義（χ2=0.440，P=0.800）。
激光組、聯合組、注藥組患眼中，初診BCVA≤0.1者分別為16（80.0%，16/20）、18（90.0%，18/20）、14（70.0%，14/20）只眼，且聯合組患眼視力光感及手動者更多見；3組患眼BCVA分布比較，差異有統計學意義（χ2=24.290，P=0.002）（表2）。治療后，激光組、聯合組、注藥組視力提高者分別為8（40.0%，8/20）、4（20.0%，4/20）、4（20.0%，4/20）只眼，視力下降者分別為2（10.0%，2/20）、1（5.0%，1/20）、4（20.0%，4/20）只眼；3組間視力改變的分布比較，差異無統計學意義（χ2=5.030，P=0.290）（表2）。
表2
激光組、聯合組、注藥組患眼治療前后視力變化（眼）
3 討論
本研究通過前瞻性非隨機病例對照研究，探討玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療Coats病的最佳介入方式、療效及安全性。結果發現：（1）抗VEGF藥物不能直接消融Coats病的異常血管，須借助激光治療或其他消融手段；（2）抗VEGF藥物有助于SRF快速吸收，但亦可能誘導其快速增加；（3）對于2B期患者，激光治療是最有效的治療方式，輔助玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可能對提高治療有效率幫助不大；（4）對于3A2期患者，單純治療效果不佳，輔助抗VEGF藥物治療，可提高治療有效率；（5）抗VEGF藥物反復注射，纖維增生及并發性白內障的發生率均無明顯提高，但是頑固性黃斑水腫的發生率明顯提高。
本研究結果顯示，注藥組患眼玻璃體腔注射抗VEGF藥物每一個月1次，連續3次初始治療后，異常血管未能消融。Coats病治療根本是消融異常血管，這也是激光和冷凍治療有效的關鍵[1,15-16]。本研究結果與既往研究結果一致[12,17]，進一步明確了抗VEGF藥物僅能作為Coats病治療的輔助手段。 Yang等[12]發現，17例伴滲出性視網膜脫離的青少年性Coats病患者，玻璃體腔注射雷珠單抗，每一個月1次，連續3次后，所有患者均需聯合激光、冷凍或鞏膜外放液治療。
我們發現，激光組未見治療后SRF迅速增多者，而聯合組和注藥組分別有5（25.0%，5/20）、6（30.0%，6/20）只眼治療后SRF增多。推測可能的原因為：（1）聯合組和注藥組中伴滲出性視網膜脫離的患眼更多；（2）玻璃體內及視網膜下VEGF濃度與滲出性視網膜脫離程度密切相關[6]，而標準化藥物注射劑量，可能不適用于所有患者，注射劑量過高或過低都可能反誘導產生更多的SRF。本研究中亦可見抗VEGF藥物治療后，SRF迅速吸收者。這說明抗VEGF藥物對SRF的作用是一把“雙刃劍”。聯合組和注藥組比較，抗VEGF藥物的聯合方式不同，發生病情進展的風險亦不同，其中抗VEGF藥物連續3次注射治療后再聯合激光治療方案，可能風險更高。建議在抗VEGF藥物輔助治療后盡早施行有效的異常血管消融治療。
激光組治療前存在黃斑水腫2只眼，治療后黃斑水腫改善；而聯合組和注藥組分別有2、5只眼出現難治性黃斑水腫，藥物治療反應不佳或反復。Wang等[18]報道2例抗VEGF藥物治療效果不佳的Coats病伴黃斑水腫患者，房水檢測結果為低濃度的VEGF水平和高濃度的炎癥因子水平，其后行地塞米松緩釋劑玻璃體腔注射治療后黃斑水腫改善。推測在Coats病伴黃斑水腫治療中，抗VEGF藥物的應用亦是一把“雙刃劍”，治療過程中需密切關注不同患者的治療反應，及時調整治療方案，此亦為Coats病個性化治療的一部分。
既往文獻報道，應用抗VEGF藥物眼內注射治療Coats病的擔憂包括玻璃體視網膜的增生以及繼發的牽引性視網膜脫離等眼部并發癥[19-20]。本研究3種治療方案之間的眼部并發癥并無明顯差異，但因為樣本量小，后續仍需擴大樣本，進一步探索其安全性。
本研究結果顯示，激光組、聯合組和注藥組中2B期患者的治療有效率分別為91.7%、80.0%、55.6%。對于2B期患者，除治療中病情進展者外，激光治療仍是最佳選擇。其不僅作用于視網膜色素上皮，還可通過葉黃素和血管蛋白的吸收，最終達到消融異常血管、視網膜缺血或無灌注區的目的，但不同波長的激光其作用略有不同[21-22]。有學者認為，黃激光有最大的黑色素和氧合血紅蛋白吸收比率，對伴SRF者有效[21]。本課題組既往研究[14]以及既往文獻[22]亦證實，綠激光對伴或不伴滲出性視網膜脫離者治療有效。對于2B期患者，激光聯合抗VEGF藥物治療可能并不能提高治療有效率。推測其可能的原因為，玻璃體內及視網膜下VEGF濃度與滲出性視網膜脫離密切相關[8]，而2B期不伴滲出性視網膜脫離，因此與年齡相關的先天性白內障患者比較，2期患者眼內VEGF水平僅輕微升高，而3期患者眼內VEGF水平則顯著升高；因此，對于2期患者而言，聯合抗VEGF藥物治療反應欠佳。與此對應，伴大范圍滲出性視網膜脫離的3A2期患者，聯合抗VEGF藥物治療有效率更高，聯合組、注藥組和激光組的治療有效率分別為66.7%、33.3%和0.0%。該結果與既往報道一致[12,23]，說明聯合抗VEGF藥物輔助治療仍是嚴重類型Coats病較好的選擇，方案上推薦異常血管消融治療和玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療交替進行。
抗VEGF藥物輔助治療Coats病對不伴滲出性視網膜脫離的2B期患者需謹慎應用，而對伴滲出性視網膜脫離的患者可能更有益，但需注意SRF及黃斑水腫的變化情況，安全性尚可。
本研究存在的局限性：（1）因Coats病臨床發病率低，本研究納入的樣本量有限；（2）因樣本量有限及患者知情同意的實施，未實行隨機化分組，組間基線指標存在差異，可能導致分析結果存在偏倚。在今后的研究中需要繼續增加樣本量和隨訪時間，進一步驗證目前的研究結論，為臨床提供參考。
Coats病是一種病因不明的視網膜血管異常性疾病，主要表現為視網膜毛細血管擴張及動脈瘤樣改變[1-2]。本病病程緩慢，自然病程常持續發展至失明甚至眼球摘除[3-4]。Coats病治療的主要目的是消融異常血管和無灌注區，若治療成功，滲出逐漸吸收；若治療不充分，可出現滲出性視網膜脫離、新生血管性青光眼等并發癥[1-2,5]。因此，優化Coats病治療方案一直是臨床研究重點。研究表明，血管內皮生長因子（VEGF）在Coats病發生發展中起著重要作用[6-7]。本課題組既往研究證實Coats病患眼VEGF濃度升高，且隨疾病嚴重程度增加，濃度進一步提升[8]。目前已有較多小樣本臨床研究亦證實抗VEGF藥物輔助視網膜激光光凝（以下簡稱為激光）、鞏膜外放液甚至玻璃體切割手術（PPV）治療，可以提高嚴重類型Coats病的治療成功率[9-13]。本研究旨在通過前瞻性非隨機病例對照研究初步探索抗VEGF藥物在Coats病治療中的最佳介入方式、療效及安全性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性病例對照研究。本研究經復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院倫理委員會批準（批準號：2020053-1）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者及其家屬均獲知情并簽署書面知情同意書。
選取2016年12月至2019年11月于復旦大學附屬眼耳鼻科醫院眼科連續就診的Coats病患者60例60只眼納入本研究。納入標準：眼底彩色照相及熒光素眼底血管造影（FFA）檢查表現符合Coats病診斷[1-2]，且分期為2B～3A2期。排除標準：（1）其他可能引起視網膜血管性疾病的全身病史；（2）已接受治療及隨訪時間＜6個月。
參照文獻[1-2]的標準對Coats病進行分期。1期：僅有視網膜毛細血管擴張；2期：毛細血管擴張伴滲出，其中2A期為滲出位于黃斑中心凹外，2B期為滲出累及黃斑中心凹；3期：出現滲出性視網膜脫離，其中3A1期為次全視網膜脫離未累及黃斑，3A2期為次全視網膜脫離累及黃斑，3B期為視網膜全脫離；4期：視網膜全脫離合并青光眼；5期：眼球癆。
根據初始治療方案將患者分為激光組、注藥組、聯合組。激光組：初始治療為單純激光治療，根據患者年齡及配合程度，于表面麻醉裂隙燈顯微鏡下或全身麻醉雙目間接檢眼鏡下進行激光治療。表面麻醉裂隙燈顯微鏡下，532 nm波長激光，光凝時間和間隔時間200 ms，功率200～300 mW；全身麻醉雙眼間接檢眼鏡下，視網膜光凝方法同文獻[14]。前者首次激光治療后，根據治療反應，間隔4周再次激光治療；后者首次激光治療后3個月，根據治療反應，決定后續處理。注藥組：初始治療為單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物（雷珠單抗或康柏西普），每一個月1次，連續3個月，其后根據治療反應，決定后續處理。聯合組：初始治療為全身麻醉雙目間接檢眼鏡下激光聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物，或玻璃體腔注射抗VEGF藥物后1周內表面麻醉裂隙燈顯微鏡下激光治療。前者首次治療后3個月，后者首次治療后1個月，根據治療反應，決定后續處理。
治療后隨訪時間＞6個月。隨訪時均行最佳矯正視力（BCVA）、B型超聲、光相干斷層掃描、眼壓、超廣角眼底照相、FFA檢查。根據檢查結果確定后續處理。病情明顯改善定義為：異常血管明顯減少或消退，滲出及滲出性視網膜脫離明顯改善；病情略有改善或不明顯定義為：異常血管略有消退或不明顯，滲出及滲出性視網膜脫離略有改善或不明顯；病情加重定義為：異常血管增多，滲出及滲出性視網膜脫離加重；病情進展定義為：出現大量玻璃體積血、嚴重纖維膜增生、牽引性視網膜脫離伴視網膜裂孔以及并發性白內障影響后續處理者。
病情明顯改善、略有改善或不明顯、加重者分別給予密切隨訪、再次治療、改變治療方案。多次激光或抗VEGF藥物玻璃體腔注藥治療后病情仍進展或出現其他并發癥者，給予玻璃體視網膜手術（PPV），可聯合外放液或晶狀體摘除治療。病情控制有效定義為：異常血管基本或完全消退、滲出逐漸吸收。治療有效定義為：激光聯合或不聯合抗VEGF藥物治療后病情控制者，不包括PPV治療后病情控制者。視力提高定義為：BCVA從光感、手動或數指提高至0.05及以上，或視力提高1行及以上；視力下降定義為：BCVA從0.05及以上下降至光感、手動或數指，或視力下降1行及以上；視力穩定定義為：界于視力提高和下降之間。
采用STATA13.0軟件進行統計學分析。連續變量資料以均數±標準差（）表示，三組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；分類資料以例數或百分比描述，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
60例60只眼中，男性55例，女性5例；年齡（17.1±2.0）（3～61）歲；均為單眼。2B、3A1、3A2期分別為26、23、11只眼。存在黃斑水腫者10例。
激光組、注藥組、聯合組各20例20只眼，存在黃斑水腫者分別為2、5、3例。3組患者間首診年齡比較，差異有統計學意義（P＜0.001）；性別構成比、Coats病分期、伴滲出性視網膜脫離、隨訪時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。組間兩兩比較，首診年齡：激光組和聯合組差異無統計學意義（P=0.995），注藥組和激光組、聯合組差異有統計學意義（P=0.001、0.001）；伴滲出性視網膜脫離：聯合組和激光組差異有統計學意義（P=0.030），聯合組和注藥組差異無統計學意義（P=0.190）。
表1
激光組、聯合組、注藥組患者基線資料比較
注藥組患眼初始治療后，病情略有改善或不明顯15只眼，病情加重5只眼。視網膜下液（SRF）減少4只眼（20%，4/20），其中3A2、3A1、2B期分別為1、2、1只眼；SRF增加5只眼（25%，5/20），其中3A2、3A1、2B期分別為2、1、2只眼。最終均補充其他治療方式，其中激光治療16只眼，PPV治療4只眼。補充激光治療的16只眼中，治療有效10只眼（50.0%，10/20），其中3A2、3A1、2B期分別為1（33.3%，1/3）、4（50.0%，4/8）、5（55.6%，5/9）只眼；治療過程中出現滲出性視網膜脫離2只眼（2B期）、大量玻璃體積血1只眼（3A1期）、纖維增生膜伴顳上視網膜裂孔1只眼（3A1期）、并發性白內障2只眼（2B、3A1期），均再給予PPV治療；黃斑水腫反復、持續存在分別為4、1只眼。3次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后SRF增加并接受PPV治療的4只眼，2只眼（3A2期）分別進展為3B期和4期；1只眼（3A1期）進展至3B期（圖1）；1只眼（2B期）進展為3A1期；以上4只眼經PPV治療后病情均明顯改善或有效控制。
圖1
注藥組3A1期患者治療前后超廣角彩色眼底像。患者男，33歲。連續3次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后SRF增加，病情進展至3B期。1A示治療前；1B示首次注射后1周；1C示第2次注射后1周；1D示第3次注射后1周。VEGF：血管內皮生長因子；SRF：視網膜下液
聯合組20只眼中，治療有效11只眼（55.0%，11/20），其中3A2、3A1、2B期分別為4（66.7%，4/6）、3（33.3%，3/9）、4（80.0%，4/5）只眼。治療過程中出現SRF增多、病情進展5只眼（其中3A2、3A1、2B期分別為1、3、1只眼），黃斑前增生膜伴牽引性視網膜脫離1只眼（3A1期），并發性白內障2只眼（3A1、3A2期），以上8只眼均給予PPV治療；少-中量玻璃體積血1只眼，自行吸收。黃斑水腫反復、持續存在各1只眼。
激光組20只眼中，治療有效15只眼（75.0%，15/20），其中3A1、2B期分別為4（66.7%，4/6）、11（91.7%，11/12）只眼。治療過程中異常血管消退不明顯且出現視盤前新生血管膜1只眼（2B期），大量玻璃體積血、牽引性視網膜脫離、并發性白內障分別為2（3A1、3A2期）、1（3A1期）、1（3A2期）只眼，均給予PPV治療；少-中量玻璃體積血2只眼，自行吸收。治療前存在黃斑水腫的2只眼，治療后中央視網膜厚度降低。
激光組、聯合組及注藥組并發玻璃體積血和纖維增生者分別為4、2、2只眼，差異無統計學意義（χ2=1.150，P=0.560）；并發白內障者分別為1、2、2只眼，差異無統計學意義（χ2=0.440，P=0.800）。
激光組、聯合組、注藥組患眼中，初診BCVA≤0.1者分別為16（80.0%，16/20）、18（90.0%，18/20）、14（70.0%，14/20）只眼，且聯合組患眼視力光感及手動者更多見；3組患眼BCVA分布比較，差異有統計學意義（χ2=24.290，P=0.002）（表2）。治療后，激光組、聯合組、注藥組視力提高者分別為8（40.0%，8/20）、4（20.0%，4/20）、4（20.0%，4/20）只眼，視力下降者分別為2（10.0%，2/20）、1（5.0%，1/20）、4（20.0%，4/20）只眼；3組間視力改變的分布比較，差異無統計學意義（χ2=5.030，P=0.290）（表2）。
表2
激光組、聯合組、注藥組患眼治療前后視力變化（眼）
3 討論
本研究通過前瞻性非隨機病例對照研究，探討玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療Coats病的最佳介入方式、療效及安全性。結果發現：（1）抗VEGF藥物不能直接消融Coats病的異常血管，須借助激光治療或其他消融手段；（2）抗VEGF藥物有助于SRF快速吸收，但亦可能誘導其快速增加；（3）對于2B期患者，激光治療是最有效的治療方式，輔助玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可能對提高治療有效率幫助不大；（4）對于3A2期患者，單純治療效果不佳，輔助抗VEGF藥物治療，可提高治療有效率；（5）抗VEGF藥物反復注射，纖維增生及并發性白內障的發生率均無明顯提高，但是頑固性黃斑水腫的發生率明顯提高。
本研究結果顯示，注藥組患眼玻璃體腔注射抗VEGF藥物每一個月1次，連續3次初始治療后，異常血管未能消融。Coats病治療根本是消融異常血管，這也是激光和冷凍治療有效的關鍵[1,15-16]。本研究結果與既往研究結果一致[12,17]，進一步明確了抗VEGF藥物僅能作為Coats病治療的輔助手段。 Yang等[12]發現，17例伴滲出性視網膜脫離的青少年性Coats病患者，玻璃體腔注射雷珠單抗，每一個月1次，連續3次后，所有患者均需聯合激光、冷凍或鞏膜外放液治療。
我們發現，激光組未見治療后SRF迅速增多者，而聯合組和注藥組分別有5（25.0%，5/20）、6（30.0%，6/20）只眼治療后SRF增多。推測可能的原因為：（1）聯合組和注藥組中伴滲出性視網膜脫離的患眼更多；（2）玻璃體內及視網膜下VEGF濃度與滲出性視網膜脫離程度密切相關[6]，而標準化藥物注射劑量，可能不適用于所有患者，注射劑量過高或過低都可能反誘導產生更多的SRF。本研究中亦可見抗VEGF藥物治療后，SRF迅速吸收者。這說明抗VEGF藥物對SRF的作用是一把“雙刃劍”。聯合組和注藥組比較，抗VEGF藥物的聯合方式不同，發生病情進展的風險亦不同，其中抗VEGF藥物連續3次注射治療后再聯合激光治療方案，可能風險更高。建議在抗VEGF藥物輔助治療后盡早施行有效的異常血管消融治療。
激光組治療前存在黃斑水腫2只眼，治療后黃斑水腫改善；而聯合組和注藥組分別有2、5只眼出現難治性黃斑水腫，藥物治療反應不佳或反復。Wang等[18]報道2例抗VEGF藥物治療效果不佳的Coats病伴黃斑水腫患者，房水檢測結果為低濃度的VEGF水平和高濃度的炎癥因子水平，其后行地塞米松緩釋劑玻璃體腔注射治療后黃斑水腫改善。推測在Coats病伴黃斑水腫治療中，抗VEGF藥物的應用亦是一把“雙刃劍”，治療過程中需密切關注不同患者的治療反應，及時調整治療方案，此亦為Coats病個性化治療的一部分。
既往文獻報道，應用抗VEGF藥物眼內注射治療Coats病的擔憂包括玻璃體視網膜的增生以及繼發的牽引性視網膜脫離等眼部并發癥[19-20]。本研究3種治療方案之間的眼部并發癥并無明顯差異，但因為樣本量小，后續仍需擴大樣本，進一步探索其安全性。
本研究結果顯示，激光組、聯合組和注藥組中2B期患者的治療有效率分別為91.7%、80.0%、55.6%。對于2B期患者，除治療中病情進展者外，激光治療仍是最佳選擇。其不僅作用于視網膜色素上皮，還可通過葉黃素和血管蛋白的吸收，最終達到消融異常血管、視網膜缺血或無灌注區的目的，但不同波長的激光其作用略有不同[21-22]。有學者認為，黃激光有最大的黑色素和氧合血紅蛋白吸收比率，對伴SRF者有效[21]。本課題組既往研究[14]以及既往文獻[22]亦證實，綠激光對伴或不伴滲出性視網膜脫離者治療有效。對于2B期患者，激光聯合抗VEGF藥物治療可能并不能提高治療有效率。推測其可能的原因為，玻璃體內及視網膜下VEGF濃度與滲出性視網膜脫離密切相關[8]，而2B期不伴滲出性視網膜脫離，因此與年齡相關的先天性白內障患者比較，2期患者眼內VEGF水平僅輕微升高，而3期患者眼內VEGF水平則顯著升高；因此，對于2期患者而言，聯合抗VEGF藥物治療反應欠佳。與此對應，伴大范圍滲出性視網膜脫離的3A2期患者，聯合抗VEGF藥物治療有效率更高，聯合組、注藥組和激光組的治療有效率分別為66.7%、33.3%和0.0%。該結果與既往報道一致[12,23]，說明聯合抗VEGF藥物輔助治療仍是嚴重類型Coats病較好的選擇，方案上推薦異常血管消融治療和玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療交替進行。
抗VEGF藥物輔助治療Coats病對不伴滲出性視網膜脫離的2B期患者需謹慎應用，而對伴滲出性視網膜脫離的患者可能更有益，但需注意SRF及黃斑水腫的變化情況，安全性尚可。
本研究存在的局限性：（1）因Coats病臨床發病率低，本研究納入的樣本量有限；（2）因樣本量有限及患者知情同意的實施，未實行隨機化分組，組間基線指標存在差異，可能導致分析結果存在偏倚。在今后的研究中需要繼續增加樣本量和隨訪時間，進一步驗證目前的研究結論，為臨床提供參考。
