引用本文： 張娟, 阮露, 江晨, 楊茜, 居鈺喬, 常青, 黃欣. Coats病伴中心凹下纖維結節患眼的黃斑微血管異常觀察. 中華眼底病雜志, 2022, 38(11): 880-884. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220520-00311 復制
Coats病是一種病因不明的視網膜血管異常性疾病，視網膜毛細血管異常和視網膜內或視網膜下滲出是其顯著臨床特征[1-5]。本病常累及黃斑包括黃斑水腫、滲出和纖維化結節（fibrotic nodule）等[6-9]。有學者認為黃斑區水腫、滲出可能與周邊部的異常血管相關 [1,10-11]。本研究團隊前期采用光相干斷層掃描（OCT）血管成像（OCTA）觀察了一組Coats病患眼的黃斑區毛細血管異常情況，發現合并黃斑水腫或滲出的患眼多伴有黃斑區毛細血管的紆曲擴張和毛細血管丟失，且黃斑區毛細血管丟失與頑固性黃斑水腫或滲出密切相關[12]。這說明OCTA可作為了解黃斑區毛細血管異常發病機制的一種技術手段。Daruich等[8]發現，Coats病中心凹下纖維結節表面存在血管樣結構，提示中心凹下纖維化形成時可能存在異常血管增生。有學者認為這些異常血管屬于3型脈絡膜新生血管（CNV）[13-14]，但Ong等[15]病理檢查未發現視網膜色素上皮（RPE）下出血或Bruch膜斷裂。目前對于中心凹下纖維結節中異常血管的形態和來源尚不明確。本研究對一組伴或不伴中心凹下纖維結節的Coats病患眼進行了OCTA檢查，觀察中心凹下纖維結節中異常血管的形態特征。現將結果報道如下。
1 對象和方法
橫斷面研究。本研究通過復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院倫理審查委員會審核（批準號：2020053-1）；符合《赫爾辛基宣言》原則，所有患者或監護人均知情并簽署書面知情同意書。
2018年1月1日至2021年7月30日于復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院檢查確診的Coats病伴或不伴中心凹下纖維化結節患者45例45只眼納入本研究。其中，男性40例40只眼，女性5例5只眼；年齡均＜21歲。既往曾行視網膜激光光凝（LP）、玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）、LP聯合IVR治療分別為21、9、8只眼。
Coats病診斷標準[7]：視網膜毛細血管擴張伴或不伴視網膜內或視網膜下滲出。排除標準：（1）既往有眼內手術（玻璃體切割手術或硅油填充）史；（2）視網膜脫離累及黃斑；（3）合并其他全身或眼部疾病史；（4）屈光間質明顯混濁影響眼底觀察和OCTA成像。參照文獻[7]對Coats病進行分期。45只眼中，Coats病分期2B、3A期分別為32、13只眼。
所有患者均行裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、超廣角眼底成像（UWFI）、OCT、OCTA檢查。同時行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查4只眼，均為合并中心凹下纖維結節患眼。采用英國Optos公司Optos 200TX激光掃描檢眼鏡行UWFI檢查。采用德國Heidelberg公司Spectralis OCT儀行OCT檢查。黃斑水腫定義為黃斑層間弱反射囊腔樣結構；中心凹下纖維化結節定義為與UWFI中灰白色隆起結構相對應的強反射、位于中心凹下的結節狀結構；黃斑滲出表現為視網膜層間及視網膜下強反射點呈散在或聚集。
采用美國Optovue公司的RTVue XR型OCTA儀對患者雙眼進行OCTA檢查。掃描范圍：以黃斑中心凹為中心3 mm×3 mm或6 mm×6 mm。配合度較高的患者，采用美國Carl Zeiss公司PLEX Elite 9000掃頻光源OCTA儀進一步行廣角血管檢測，掃描范圍15 mm×9 mm。無中心凹下纖維結節患眼，設備自帶軟件自動處理圖像后提供視網膜淺層毛細血管層（SCP）、深層毛細血管層（DCP）、脈絡膜毛細血管層的橫斷面（en-face）像和B掃描（B-scan）像，若自動分割不準確，則手動調整；有中心凹下纖維結節患眼，因黃斑微觀結構紊亂，手動及自動分層均不理想，對整個視網膜層進行分析。觀察SCP、DCP中心凹無血管區（FAZ）是否存在FAZ邊緣吻合血管拱環斷裂（dFAZ）、異常微血管分支（AMB）；脈絡膜毛細血管層是否存在新生血管。SCP為內界膜（ILM）至內叢狀層（IPL）上15 μm；DCP為IPL上15 μm至外叢狀層下10 μm；FAZ定義為中心凹內無毛細血管區域。眼底檢查和OCTA圖像均由三名經驗豐富的眼科醫生獨立操作完成和分析。
根據是否存在中心凹下纖維結節，將患者分為伴中心凹下纖維結節、不伴中心凹下纖維結節（黃斑水腫或滲出），并據此分為纖維化組、非纖維化組，分別為26例26只眼、19例19只眼。兩組患者年齡、性別構成比、Coats病分期、既往治療史比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
Coats病是否伴中心凹下纖維結節患者基線資料
采用SPSS20.0軟件行統計學分析。呈正態分布的連續性變量以均數±標準差（
）表示，組間比較采用非配對t檢驗；計數資料比較采用Fisher精確概率檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
纖維化組26只眼均可見累及中心凹的灰白色、結節狀隆起，表面可見較粗大的血管樣結構（圖1）；OCTA檢查發現纖維化組患眼（100.00%）均存在dFAZ，呈交錯纏繞狀、紆曲擴張的AMB自中心凹旁視網膜毛細血管網發出長入并破壞FAZ（圖2A，2B）；B-scan像可見中心凹下纖維結節內血流信號，其中血流信號橫貫于內層視網膜和纖維結節之間23只眼（88.46%，23/26），AMB自視網膜毛細血管網發出并侵入FAZ（圖2C，2D）。行FFA檢查的4只眼，纖維化結節早期無明顯熒光素滲漏，晚期呈強熒光著染，AMB形態顯示不清（圖3）。非纖維化組患眼血管異常均表現為毛細血管紆曲擴張及缺損，未見dFAZ、AMB（圖4）。纖維化組、非纖維化組患眼脈絡膜毛細血管層均未見異常新生血管結構；B-scan像亦未發現新生血管信號。
圖1
Coats病伴中心凹下纖維結節患眼超廣角彩色眼底像。中心凹灰白色、結節樣隆起，表面隱約可見較粗大的血管樣結構（白箭）
圖2
Coats病伴中心凹下纖維結節患眼SCP OCTA像。2A、2B示分別示較小、較大的纖維結節，上圖為OCTA像，下圖為B-san像。FAZ邊緣的吻合血管環完整性被破壞，粗大紆曲的異常AMB自中心凹旁血管網發出，長入FAZ（黃箭）；其中較大的纖維結節中AMB呈交錯紊亂的團塊狀，FAZ已不可見（2B）。B-scan像可見血流信號橫貫于內層視網膜至纖維結節內（黃箭）。OCTA：光相干斷層掃描血管成像；SCP：視網膜淺層毛細血管層；FAZ：中心凹無血管區；AMB：異常毛細血管分支
圖3
Coats病伴中心凹下纖維結節患眼（圖1A患眼）晚期FFA像。3 min 36 s，纖維化結節呈中強熒光著染，AMB形態顯示不清。FFA：熒光素眼底血管造影；AMB：異常毛細血管分支
圖4
Coats病不伴中心凹下纖維結節（僅黃斑水腫及滲出）患眼OCTA像。4A示SCP，黃斑區毛細血管紆曲擴張（黃箭）；4B示DCP，毛細血管顯著缺損（黃色星），FAZ存在；4C示OCT像，中心凹旁層間囊腔樣改變，視網膜外層或視網膜下強反射滲出。OCT：光相干斷層掃描；OCTA：OCT血管成像；SCP：視網膜淺層毛細血管層；DCP：視網膜深層毛細血管層；FAZ：中心凹無血管區
3 討論
既往研究發現，中心凹下纖維結節內可探及異常血管結構[8,15]，但其形態特征及可能來源不明。OCTA是一種通過探測血流信號變化來重建毛細血管網的成像技術，可探及既往未曾檢測到的視網膜血管異常，為更深入理解Coats病的血管異常提供了可能。本組患眼均為Coats病伴或不伴中心凹下纖維結節，其中以黃斑滲出或水腫作為無纖維化對照，觀察Coats伴中心凹下纖維結節的黃斑區血管異常發生情況及形態學特征，伴中心凹下纖維結節的4只眼同時行FFA檢查，以輔助評判異常血管的屏障功能。
Daruich等[8]發現，Coats病伴中心凹下纖維結節患眼的纖維結節表面有血管結構。本研究結果顯示，Coats病伴中心凹下纖維結節中異常血管表現為自中心凹旁的血管網發出的粗大紆曲的AMB并侵入FAZ，導致FAZ邊緣吻合血管拱環完整性破壞及FAZ消失，且所有合并中心凹下纖維結節的患眼均可探及類似異常血管。因此，OCTA可更精確地檢測Coats病患眼中的血管異常，且其無創，而Coats病多發于兒童，提示OCTA對于Coats病患兒來說，是一種更為安全且更精準的視網膜血管檢測手段。
本研究結果顯示，本組伴中心凹纖維結節的患眼均檢測到纖維結節內含有縱向血流信號，其中88.46%的患眼異常血流信號橫跨內層視網膜和纖維結節內，結果與Ong等[15]組織病理學結果一致。值得注意的是，無纖維化組（黃斑滲出或水腫）患眼均不存在AMB，我們既往的相關研究亦證實此點[12]。因此，我們推測當中心凹下纖維化結節形成時，AMB從中心凹旁血管網發出并生長延伸，突破FAZ邊緣的吻合血管環并向下長入纖維化結節。但纖維結節的形成與AMB發生之間的因果關系暫不明確，僅能得出兩者是密切相伴同時發生的關系，進一步的縱向研究，觀察中心凹下纖維結節形成過程中異常血管的發展，可能會找到答案。同時，也提示Coats病的中心凹下纖維結節可能是一種血管纖維化組織。
本研究結果顯示，伴中心凹下纖維結節且行FFA檢查的4只眼，其纖維化結節早期無明顯熒光素滲漏，晚期為強熒光著染，這與既往研究結果一致[8,10]。這提示交錯紊亂且紆曲擴張的AMB亦可能存在屏障功能缺陷。既往有研究者認為纖維結節中的異常血管為視網膜血管瘤樣增生（RAP）和（或）3型CNV[14-15]。但這些研究缺乏吲哚青綠血管造影的證實，其推斷的證據不充分。此外，近期有研究者認為RAP 和（或）3型CNV起源于DCP，生長穿破RPE層長入脈絡膜[16]。本研究結果顯示，雖然由于纖維結節導致黃斑區微結構紊亂，但所有中心凹下纖維結節內的AMB團塊中，至少部分分支起源于中心凹旁血管網，且脈絡膜毛細血管層未見異常新生血管信號，B-scan圖像中未見CNV，FFA早期中心凹下纖維結節亦無明顯熒光素滲漏。因此，Coats病伴中心凹下纖維結節內的AMB可能與RAP/3型CNV不同。然而，脈絡膜毛細血管層的血流信號有可能被纖維結節遮蔽而造成缺損偽影，因此這些AMB是否貫穿至脈絡膜，本研究尚不能得出確切結論。
本研究存在的局限性：（1）橫斷面研究，進一步對黃斑病變相關異常血管的發展和改變進行縱向分析將可能揭示更多信息；（2）由于伴中心凹下纖維結節患眼的中心凹微結構紊亂，毛細血管層自動和手動分割均不準確，只能采用全層視網膜毛細血管網進行分析；（3）由于脈絡膜毛細血管層血流信號因為纖維結節遮蔽可能存在缺損偽影，對CNV存在與否的準確判斷存在局限；（4）受限于Coats病患者多為兒童，行FFA檢查具有較大全身風險，僅有4例纖維化組患眼行FFA檢查。盡管如此，本研究納入的Coats病伴中心凹下纖維結節對象為目前最大樣本量，對該病理狀態下黃斑區血管異常進行觀察，較確切地證實了中心凹下結節中異常血管的存在及形態特征。
Coats病是一種病因不明的視網膜血管異常性疾病，視網膜毛細血管異常和視網膜內或視網膜下滲出是其顯著臨床特征[1-5]。本病常累及黃斑包括黃斑水腫、滲出和纖維化結節（fibrotic nodule）等[6-9]。有學者認為黃斑區水腫、滲出可能與周邊部的異常血管相關 [1,10-11]。本研究團隊前期采用光相干斷層掃描（OCT）血管成像（OCTA）觀察了一組Coats病患眼的黃斑區毛細血管異常情況，發現合并黃斑水腫或滲出的患眼多伴有黃斑區毛細血管的紆曲擴張和毛細血管丟失，且黃斑區毛細血管丟失與頑固性黃斑水腫或滲出密切相關[12]。這說明OCTA可作為了解黃斑區毛細血管異常發病機制的一種技術手段。Daruich等[8]發現，Coats病中心凹下纖維結節表面存在血管樣結構，提示中心凹下纖維化形成時可能存在異常血管增生。有學者認為這些異常血管屬于3型脈絡膜新生血管（CNV）[13-14]，但Ong等[15]病理檢查未發現視網膜色素上皮（RPE）下出血或Bruch膜斷裂。目前對于中心凹下纖維結節中異常血管的形態和來源尚不明確。本研究對一組伴或不伴中心凹下纖維結節的Coats病患眼進行了OCTA檢查，觀察中心凹下纖維結節中異常血管的形態特征。現將結果報道如下。
1 對象和方法
橫斷面研究。本研究通過復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院倫理審查委員會審核（批準號：2020053-1）；符合《赫爾辛基宣言》原則，所有患者或監護人均知情并簽署書面知情同意書。
2018年1月1日至2021年7月30日于復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院檢查確診的Coats病伴或不伴中心凹下纖維化結節患者45例45只眼納入本研究。其中，男性40例40只眼，女性5例5只眼；年齡均＜21歲。既往曾行視網膜激光光凝（LP）、玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）、LP聯合IVR治療分別為21、9、8只眼。
Coats病診斷標準[7]：視網膜毛細血管擴張伴或不伴視網膜內或視網膜下滲出。排除標準：（1）既往有眼內手術（玻璃體切割手術或硅油填充）史；（2）視網膜脫離累及黃斑；（3）合并其他全身或眼部疾病史；（4）屈光間質明顯混濁影響眼底觀察和OCTA成像。參照文獻[7]對Coats病進行分期。45只眼中，Coats病分期2B、3A期分別為32、13只眼。
所有患者均行裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、超廣角眼底成像（UWFI）、OCT、OCTA檢查。同時行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查4只眼，均為合并中心凹下纖維結節患眼。采用英國Optos公司Optos 200TX激光掃描檢眼鏡行UWFI檢查。采用德國Heidelberg公司Spectralis OCT儀行OCT檢查。黃斑水腫定義為黃斑層間弱反射囊腔樣結構；中心凹下纖維化結節定義為與UWFI中灰白色隆起結構相對應的強反射、位于中心凹下的結節狀結構；黃斑滲出表現為視網膜層間及視網膜下強反射點呈散在或聚集。
采用美國Optovue公司的RTVue XR型OCTA儀對患者雙眼進行OCTA檢查。掃描范圍：以黃斑中心凹為中心3 mm×3 mm或6 mm×6 mm。配合度較高的患者，采用美國Carl Zeiss公司PLEX Elite 9000掃頻光源OCTA儀進一步行廣角血管檢測，掃描范圍15 mm×9 mm。無中心凹下纖維結節患眼，設備自帶軟件自動處理圖像后提供視網膜淺層毛細血管層（SCP）、深層毛細血管層（DCP）、脈絡膜毛細血管層的橫斷面（en-face）像和B掃描（B-scan）像，若自動分割不準確，則手動調整；有中心凹下纖維結節患眼，因黃斑微觀結構紊亂，手動及自動分層均不理想，對整個視網膜層進行分析。觀察SCP、DCP中心凹無血管區（FAZ）是否存在FAZ邊緣吻合血管拱環斷裂（dFAZ）、異常微血管分支（AMB）；脈絡膜毛細血管層是否存在新生血管。SCP為內界膜（ILM）至內叢狀層（IPL）上15 μm；DCP為IPL上15 μm至外叢狀層下10 μm；FAZ定義為中心凹內無毛細血管區域。眼底檢查和OCTA圖像均由三名經驗豐富的眼科醫生獨立操作完成和分析。
根據是否存在中心凹下纖維結節，將患者分為伴中心凹下纖維結節、不伴中心凹下纖維結節（黃斑水腫或滲出），并據此分為纖維化組、非纖維化組，分別為26例26只眼、19例19只眼。兩組患者年齡、性別構成比、Coats病分期、既往治療史比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
Coats病是否伴中心凹下纖維結節患者基線資料
采用SPSS20.0軟件行統計學分析。呈正態分布的連續性變量以均數±標準差（）表示，組間比較采用非配對t檢驗；計數資料比較采用Fisher精確概率檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
纖維化組26只眼均可見累及中心凹的灰白色、結節狀隆起，表面可見較粗大的血管樣結構（圖1）；OCTA檢查發現纖維化組患眼（100.00%）均存在dFAZ，呈交錯纏繞狀、紆曲擴張的AMB自中心凹旁視網膜毛細血管網發出長入并破壞FAZ（圖2A，2B）；B-scan像可見中心凹下纖維結節內血流信號，其中血流信號橫貫于內層視網膜和纖維結節之間23只眼（88.46%，23/26），AMB自視網膜毛細血管網發出并侵入FAZ（圖2C，2D）。行FFA檢查的4只眼，纖維化結節早期無明顯熒光素滲漏，晚期呈強熒光著染，AMB形態顯示不清（圖3）。非纖維化組患眼血管異常均表現為毛細血管紆曲擴張及缺損，未見dFAZ、AMB（圖4）。纖維化組、非纖維化組患眼脈絡膜毛細血管層均未見異常新生血管結構；B-scan像亦未發現新生血管信號。
圖1
Coats病伴中心凹下纖維結節患眼超廣角彩色眼底像。中心凹灰白色、結節樣隆起，表面隱約可見較粗大的血管樣結構（白箭）
圖2
Coats病伴中心凹下纖維結節患眼SCP OCTA像。2A、2B示分別示較小、較大的纖維結節，上圖為OCTA像，下圖為B-san像。FAZ邊緣的吻合血管環完整性被破壞，粗大紆曲的異常AMB自中心凹旁血管網發出，長入FAZ（黃箭）；其中較大的纖維結節中AMB呈交錯紊亂的團塊狀，FAZ已不可見（2B）。B-scan像可見血流信號橫貫于內層視網膜至纖維結節內（黃箭）。OCTA：光相干斷層掃描血管成像；SCP：視網膜淺層毛細血管層；FAZ：中心凹無血管區；AMB：異常毛細血管分支
圖3
Coats病伴中心凹下纖維結節患眼（圖1A患眼）晚期FFA像。3 min 36 s，纖維化結節呈中強熒光著染，AMB形態顯示不清。FFA：熒光素眼底血管造影；AMB：異常毛細血管分支
圖4
Coats病不伴中心凹下纖維結節（僅黃斑水腫及滲出）患眼OCTA像。4A示SCP，黃斑區毛細血管紆曲擴張（黃箭）；4B示DCP，毛細血管顯著缺損（黃色星），FAZ存在；4C示OCT像，中心凹旁層間囊腔樣改變，視網膜外層或視網膜下強反射滲出。OCT：光相干斷層掃描；OCTA：OCT血管成像；SCP：視網膜淺層毛細血管層；DCP：視網膜深層毛細血管層；FAZ：中心凹無血管區
3 討論
既往研究發現，中心凹下纖維結節內可探及異常血管結構[8,15]，但其形態特征及可能來源不明。OCTA是一種通過探測血流信號變化來重建毛細血管網的成像技術，可探及既往未曾檢測到的視網膜血管異常，為更深入理解Coats病的血管異常提供了可能。本組患眼均為Coats病伴或不伴中心凹下纖維結節，其中以黃斑滲出或水腫作為無纖維化對照，觀察Coats伴中心凹下纖維結節的黃斑區血管異常發生情況及形態學特征，伴中心凹下纖維結節的4只眼同時行FFA檢查，以輔助評判異常血管的屏障功能。
Daruich等[8]發現，Coats病伴中心凹下纖維結節患眼的纖維結節表面有血管結構。本研究結果顯示，Coats病伴中心凹下纖維結節中異常血管表現為自中心凹旁的血管網發出的粗大紆曲的AMB并侵入FAZ，導致FAZ邊緣吻合血管拱環完整性破壞及FAZ消失，且所有合并中心凹下纖維結節的患眼均可探及類似異常血管。因此，OCTA可更精確地檢測Coats病患眼中的血管異常，且其無創，而Coats病多發于兒童，提示OCTA對于Coats病患兒來說，是一種更為安全且更精準的視網膜血管檢測手段。
本研究結果顯示，本組伴中心凹纖維結節的患眼均檢測到纖維結節內含有縱向血流信號，其中88.46%的患眼異常血流信號橫跨內層視網膜和纖維結節內，結果與Ong等[15]組織病理學結果一致。值得注意的是，無纖維化組（黃斑滲出或水腫）患眼均不存在AMB，我們既往的相關研究亦證實此點[12]。因此，我們推測當中心凹下纖維化結節形成時，AMB從中心凹旁血管網發出并生長延伸，突破FAZ邊緣的吻合血管環并向下長入纖維化結節。但纖維結節的形成與AMB發生之間的因果關系暫不明確，僅能得出兩者是密切相伴同時發生的關系，進一步的縱向研究，觀察中心凹下纖維結節形成過程中異常血管的發展，可能會找到答案。同時，也提示Coats病的中心凹下纖維結節可能是一種血管纖維化組織。
本研究結果顯示，伴中心凹下纖維結節且行FFA檢查的4只眼，其纖維化結節早期無明顯熒光素滲漏，晚期為強熒光著染，這與既往研究結果一致[8,10]。這提示交錯紊亂且紆曲擴張的AMB亦可能存在屏障功能缺陷。既往有研究者認為纖維結節中的異常血管為視網膜血管瘤樣增生（RAP）和（或）3型CNV[14-15]。但這些研究缺乏吲哚青綠血管造影的證實，其推斷的證據不充分。此外，近期有研究者認為RAP 和（或）3型CNV起源于DCP，生長穿破RPE層長入脈絡膜[16]。本研究結果顯示，雖然由于纖維結節導致黃斑區微結構紊亂，但所有中心凹下纖維結節內的AMB團塊中，至少部分分支起源于中心凹旁血管網，且脈絡膜毛細血管層未見異常新生血管信號，B-scan圖像中未見CNV，FFA早期中心凹下纖維結節亦無明顯熒光素滲漏。因此，Coats病伴中心凹下纖維結節內的AMB可能與RAP/3型CNV不同。然而，脈絡膜毛細血管層的血流信號有可能被纖維結節遮蔽而造成缺損偽影，因此這些AMB是否貫穿至脈絡膜，本研究尚不能得出確切結論。
本研究存在的局限性：（1）橫斷面研究，進一步對黃斑病變相關異常血管的發展和改變進行縱向分析將可能揭示更多信息；（2）由于伴中心凹下纖維結節患眼的中心凹微結構紊亂，毛細血管層自動和手動分割均不準確，只能采用全層視網膜毛細血管網進行分析；（3）由于脈絡膜毛細血管層血流信號因為纖維結節遮蔽可能存在缺損偽影，對CNV存在與否的準確判斷存在局限；（4）受限于Coats病患者多為兒童，行FFA檢查具有較大全身風險，僅有4例纖維化組患眼行FFA檢查。盡管如此，本研究納入的Coats病伴中心凹下纖維結節對象為目前最大樣本量，對該病理狀態下黃斑區血管異常進行觀察，較確切地證實了中心凹下結節中異常血管的存在及形態特征。
