引用本文： 鄧洵, 程湧, 朱雪梅, 令狐丹丹, 趙明威, 梁建宏. 雙眼視網膜母細胞瘤不同治療方法與高危病理因素的關系分析. 中華眼底病雜志, 2022, 38(7): 568-572. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220414-00215 復制
視網膜母細胞瘤（RB）中遺傳型約為45%，其中雙眼患者約占80%，通常發病年齡較小，中位年齡為1歲[1-2]。雙眼RB患兒為保存視力，通常會優先采取以局部治療聯合化學藥物治療（以下簡稱為化療）為主的保守治療，隨訪過程中根據治療的有效性制定下一步治療計劃。為進一步探討雙眼RB的病理特征和不同治療措施對病理結果的影響，我們回顧分析了一組雙眼RB患兒的臨床資料，觀察不同治療方式與高危病理因素（HHF）的關系。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會審批（批準號：2020PHE021-01）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患兒監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
1999年1月1日至2018年12月31日于北京大學人民醫院眼科中心暨眼科研究所經病理學檢查確診的雙眼RB患兒的73例73只眼納入本研究。其中，男性50例（68.5%，50/73），女性23例（31.5%，23/73）。有家族遺傳史11例（15.1%，11/73）。首次確診年齡（14.8±15.6）個月；首次確診至接受首次治療的時間，即首次干預時間為（3.97±4.74）個月。首次就診本院時，臨床已確診雙眼RB 71例（97.3%，71/73）；單眼RB 2例（2.7%，2/73），對側眼隨訪期間發病診斷為RB。按照眼內RB國際分期分級標準[3]對本組RB患眼進行分期，73只眼中，C、D、E期分別為2（2.7%，2/73）、15（20.5%，15/73）、56（76.7%，56/73）只眼。
全身麻醉下應用廣角數碼兒童視網膜成像系統行雙眼檢查，其他影像學檢查包括眼部B型超聲、核磁共振成像。根據臨床表現、檢查結果和腫瘤分期按以下原則進行治療：（1）局部治療。腫瘤3～6 mm及以下（A、B期），赤道部及其后部腫瘤行視網膜激光光凝治療，赤道部及鄰近部行鞏膜外冷凍治療；月齡＞3個月且體重＞5 kg的患兒行眼動脈內化療（IAC），化療藥物包括馬法蘭、卡鉑、拓普替康，2～4次治療；玻璃體腔內注射化療藥物可以控制玻璃體腔內腫瘤種植；放射治療適用于整個眼球受累的患者及保留眼球或治療眼眶外、中樞神經系統及其他部位轉移性病變。（2）全身化療，包括化學減容及輔助化療。C、D期，全身化療聯合局部治療，部分E期患兒行全身化療及局部治療保眼。單雙眼者均可行化學減容治療；眼球摘除（以下簡稱為眼摘）后病理學檢查提示伴HHF時行輔助化療。化療藥物包括長春新堿[0.05 mg/（kg·d]，卡鉑[年齡＜3歲，18.6 mg/（kg·次）；≥3歲，560.0 mg/（m2·次）]，足葉乙甙[年齡＜3歲：5 mg/（kg·次）；≥3歲，150 mg/（m2·次）]。2種或3種藥物聯合，3～6周期，根據瘤體變化情況決定是否進一步化療。（3）眼摘。腫瘤較大充滿玻璃體腔；侵及前房或出現新生血管性青光眼。影像學檢查存在可疑視神經侵犯征象時考慮行眼摘手術。D、E期無論是否存在臨床高危因素均行眼摘手術。治療后常規間隔3～4周復查；3次檢查無活性腫瘤后間隔6～8周復查至3歲；間隔4～6個月復查至10歲。
RB患兒首只眼的眼摘手術均于本院完成。摘除眼球標本制作成角膜、視神經、腫瘤平面切片，視神經切除斷端制作成橫斷面切片。由眼病理醫生閱片并評判是否存在HHF。HHF包括腫瘤侵犯篩板后、視神經斷端存在腫瘤組織、腫瘤侵犯大范圍脈絡膜（侵犯范圍≥3 mm）、虹膜睫狀體侵犯、虹膜新生血管、鞏膜及鞏膜外受累和前房受累。
采用SPSS22.0軟件行統計學分析。連續變量符合正態分布，以均數±標準差（
）表示，變量間比較采用t檢驗。不同治療方式HHF發生率及其他分類變量比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
73只眼中，首次治療為眼摘者21只眼（28.8%，21/73）；非眼摘的其他治療者52只眼（71.2%，52/73）。隨訪期間，復發轉移9例（12.3%，9/73），其中腦、眼眶、眼眶伴視交叉、眼眶伴視神經、延視神經轉移分別為3、1、1、1、3例；死亡7例（9.6%，7/73），其中明確與腫瘤復發轉移相關2例。無復發轉移者64例（87.7%，64/73）。有復發轉移者、無復發轉移者首次干預時間分別為（7.4±7.3）、（3.5±4.1）個月；復發轉移者首次干預時間晚于無復發轉移者，差異無統計學意義（t=－1.561，P=0.154）。
其他治療者52只眼，均行全身化療，治療中位數4（1，18）次。其中，單純全身化療22只眼；全身化療聯合IAC、1種局部治療、IAC及1種或以上局部治療、2種或以上局部治療分別為 1、8、5、16只眼（表1）。聯合IAC的6只眼，化療藥物為馬法蘭，其中接受4次治療1只眼，1～2次治療5只眼。
表1
首次治療非眼球摘除者治療情況（n=73）
73只眼中，有HHF者26只眼（35.6%，26/73），其中篩板后侵犯、脈絡膜侵犯、鞏膜及鞏膜外受累、侵犯視神經斷端分別為14（19.2%，14/73）、6（8.2%，6/73）、4（5.5%，4/73）、4（5.5%，4/73）只眼；無HHF者47只眼（64.4%，47/73）。有HHF者26只眼中，D、E期分別為4（26.7%，4/15）、22（39.3%，22/56）只眼；不同分期腫瘤的HHF發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.824，P=0.177）。首次干預時間分別為（4.4±5.6）、（3.7±4.2）個月，有HHF者首次干預時間晚于無HHF者，但差異無統計學意義（t=－0.616，P=0.540）。
存在HHF的26只眼中，聯合、未聯合IAC分別為5（83.3%，5/6）、21（31.3%，21/67）只眼；聯合、未聯合IAC的HHF發生率比較，差異有統計學意義（χ2=4.422，P=0.035）。首次治療眼摘與非眼摘、玻璃體腔注射化療藥物與非玻璃體腔注射化療藥物、冷凍與非冷凍、激光光凝與非激光光凝、經瞳孔溫熱療法（TTT）與非TTT、放療與非放療者HHF發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
眼球摘除前不同治療方式對HHF的影響（眼，%）
3 討論
本研究結果顯示，首次確診距離首次干預治療時間越長，眼摘后出現HHF風險增加，復發轉移風險越高。26.7%的D期患眼病理檢查提示存在HHF，而E期患眼HHF發生率高達39.3%。眼摘前接受其他治療，包括化療、玻璃體腔注射化療藥物、冷凍、激光光凝、TTT、放療，眼摘后HHF發生率均低于未接受相應治療者，但差異無統計學意義。眼摘前接受IAC保眼治療失敗者，HHF發生率顯著高于未接受IAC者，差異有統計學意義。
以眼摘作為首次治療的患兒中，不同國家地區報道的HHF發生率不盡相同，美國約為23%[4]，印度為35%[4]，國內約為38.2%～48.5%[5-6]。本組雙眼RB眼摘患眼，整體HHF發生率約為35.0%，以眼摘為首次治療的患眼HHF發生率高達47.2%，與文獻報道結果相近。國內RB患兒眼摘前通常腫瘤分期較晚，本組病例中E期患兒占76.7%（56/73），因此HHF發生率高于其他國家。
研究發現，以眼摘作為首次治療的RB患兒中HHF發生率與年齡相關，年齡＜1歲者發生率最低約為24%；其次為2～3歲者，HHF發生率為34%；1～2歲及3歲以上患兒HHF發生率則高達42%～48%[7]。本組雙眼RB患兒，年齡1～2歲，HHF發生率為47.2%。因此，對于1～2歲RB患兒，需充分考慮其出現HHF風險較高，綜合考慮以制定治療方案。
D期RB是否可以進行保眼治療通常也是治療過程中需要進行充分權衡的要點。Fabian等[8]研究發現，D期患者HHF發生率約為16%，其中行保眼治療后眼摘的患者HHF發生率相對較高約為21%，且多數患者病理檢查提示前方結構受累。本組4例D期患兒的HHF發生率為26.7%，其中3例患兒出現鞏膜、脈絡膜以及眼外結構的侵犯。多數D期患兒眼摘前進行保眼治療，但最終因控制欠佳行眼摘。因此，保眼治療期間腫瘤仍可能發生和進展，保眼相關的臨床檢查以及眼摘后病理檢查中，應更加關注眼外、前房以及脈絡膜是否受累，以指導制定治療方案。
本研究結果顯示，除IAC外，眼摘前接受其他治療對HHF均無顯著影響。針對新輔助化療的相關研究也有類似發現[9-10]。而針對首次治療即進行眼摘的研究發現，這類患者篩板后侵犯和脈絡膜侵犯比例高于保眼治療患者[7,9,11]。視神經和脈絡膜具有較豐富的血管網絡，進行全身化療時化療藥物更靶向針對視神經和脈絡膜結構。而局部激光光凝或冷凍治療通常針對腫瘤及其周圍的脈絡膜結構，一旦腫瘤出現局部復發或玻璃體腔種植，腫瘤極有可能直接進入鞏膜內層[9]。因此這也就解釋了上述差異，當腫瘤復發保眼治療失敗時腫瘤更傾向于侵犯鞏膜、虹膜睫狀體及其他眼外結構。IAC是化療的一種方式，靶向針對眼動脈進行給藥，主要用于無基因突變控制良好的RB、原位腫瘤復發的二線治療、視網膜下種植及玻璃體腔種植[12]。Dikkaya等[13]研究同樣發現，IAC后行眼摘患者的HHF發生率較高，其原因可能與全身化療靶向針對血供豐富的結構相關。因此，在進行介入動脈化療過程中，一旦發現腫瘤難以控制及脈絡膜、鞏膜、虹膜睫狀體及其他眼外結構，應更積極地行眼摘手術，以改善患者預后。
本研究也存在一定混雜因素，本組6例IAC患兒的干預時間較長，為（5.01±5.53）個月，全身化療聯合或不聯合其他局部治療后治療效果不佳，再行IAC，因此可能是腫瘤進展而非IAC本身對HHF的影響。后續研究需收集更多病例，減小混雜因素的干擾，進一步明確不同治療方式對HHF的影響。
視網膜母細胞瘤（RB）中遺傳型約為45%，其中雙眼患者約占80%，通常發病年齡較小，中位年齡為1歲[1-2]。雙眼RB患兒為保存視力，通常會優先采取以局部治療聯合化學藥物治療（以下簡稱為化療）為主的保守治療，隨訪過程中根據治療的有效性制定下一步治療計劃。為進一步探討雙眼RB的病理特征和不同治療措施對病理結果的影響，我們回顧分析了一組雙眼RB患兒的臨床資料，觀察不同治療方式與高危病理因素（HHF）的關系。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。本研究經北京大學人民醫院倫理委員會審批（批準號：2020PHE021-01）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患兒監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
1999年1月1日至2018年12月31日于北京大學人民醫院眼科中心暨眼科研究所經病理學檢查確診的雙眼RB患兒的73例73只眼納入本研究。其中，男性50例（68.5%，50/73），女性23例（31.5%，23/73）。有家族遺傳史11例（15.1%，11/73）。首次確診年齡（14.8±15.6）個月；首次確診至接受首次治療的時間，即首次干預時間為（3.97±4.74）個月。首次就診本院時，臨床已確診雙眼RB 71例（97.3%，71/73）；單眼RB 2例（2.7%，2/73），對側眼隨訪期間發病診斷為RB。按照眼內RB國際分期分級標準[3]對本組RB患眼進行分期，73只眼中，C、D、E期分別為2（2.7%，2/73）、15（20.5%，15/73）、56（76.7%，56/73）只眼。
全身麻醉下應用廣角數碼兒童視網膜成像系統行雙眼檢查，其他影像學檢查包括眼部B型超聲、核磁共振成像。根據臨床表現、檢查結果和腫瘤分期按以下原則進行治療：（1）局部治療。腫瘤3～6 mm及以下（A、B期），赤道部及其后部腫瘤行視網膜激光光凝治療，赤道部及鄰近部行鞏膜外冷凍治療；月齡＞3個月且體重＞5 kg的患兒行眼動脈內化療（IAC），化療藥物包括馬法蘭、卡鉑、拓普替康，2～4次治療；玻璃體腔內注射化療藥物可以控制玻璃體腔內腫瘤種植；放射治療適用于整個眼球受累的患者及保留眼球或治療眼眶外、中樞神經系統及其他部位轉移性病變。（2）全身化療，包括化學減容及輔助化療。C、D期，全身化療聯合局部治療，部分E期患兒行全身化療及局部治療保眼。單雙眼者均可行化學減容治療；眼球摘除（以下簡稱為眼摘）后病理學檢查提示伴HHF時行輔助化療。化療藥物包括長春新堿[0.05 mg/（kg·d]，卡鉑[年齡＜3歲，18.6 mg/（kg·次）；≥3歲，560.0 mg/（m2·次）]，足葉乙甙[年齡＜3歲：5 mg/（kg·次）；≥3歲，150 mg/（m2·次）]。2種或3種藥物聯合，3～6周期，根據瘤體變化情況決定是否進一步化療。（3）眼摘。腫瘤較大充滿玻璃體腔；侵及前房或出現新生血管性青光眼。影像學檢查存在可疑視神經侵犯征象時考慮行眼摘手術。D、E期無論是否存在臨床高危因素均行眼摘手術。治療后常規間隔3～4周復查；3次檢查無活性腫瘤后間隔6～8周復查至3歲；間隔4～6個月復查至10歲。
RB患兒首只眼的眼摘手術均于本院完成。摘除眼球標本制作成角膜、視神經、腫瘤平面切片，視神經切除斷端制作成橫斷面切片。由眼病理醫生閱片并評判是否存在HHF。HHF包括腫瘤侵犯篩板后、視神經斷端存在腫瘤組織、腫瘤侵犯大范圍脈絡膜（侵犯范圍≥3 mm）、虹膜睫狀體侵犯、虹膜新生血管、鞏膜及鞏膜外受累和前房受累。
采用SPSS22.0軟件行統計學分析。連續變量符合正態分布，以均數±標準差（）表示，變量間比較采用t檢驗。不同治療方式HHF發生率及其他分類變量比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
73只眼中，首次治療為眼摘者21只眼（28.8%，21/73）；非眼摘的其他治療者52只眼（71.2%，52/73）。隨訪期間，復發轉移9例（12.3%，9/73），其中腦、眼眶、眼眶伴視交叉、眼眶伴視神經、延視神經轉移分別為3、1、1、1、3例；死亡7例（9.6%，7/73），其中明確與腫瘤復發轉移相關2例。無復發轉移者64例（87.7%，64/73）。有復發轉移者、無復發轉移者首次干預時間分別為（7.4±7.3）、（3.5±4.1）個月；復發轉移者首次干預時間晚于無復發轉移者，差異無統計學意義（t=－1.561，P=0.154）。
其他治療者52只眼，均行全身化療，治療中位數4（1，18）次。其中，單純全身化療22只眼；全身化療聯合IAC、1種局部治療、IAC及1種或以上局部治療、2種或以上局部治療分別為 1、8、5、16只眼（表1）。聯合IAC的6只眼，化療藥物為馬法蘭，其中接受4次治療1只眼，1～2次治療5只眼。
表1
首次治療非眼球摘除者治療情況（n=73）
73只眼中，有HHF者26只眼（35.6%，26/73），其中篩板后侵犯、脈絡膜侵犯、鞏膜及鞏膜外受累、侵犯視神經斷端分別為14（19.2%，14/73）、6（8.2%，6/73）、4（5.5%，4/73）、4（5.5%，4/73）只眼；無HHF者47只眼（64.4%，47/73）。有HHF者26只眼中，D、E期分別為4（26.7%，4/15）、22（39.3%，22/56）只眼；不同分期腫瘤的HHF發生率比較，差異無統計學意義（χ2=1.824，P=0.177）。首次干預時間分別為（4.4±5.6）、（3.7±4.2）個月，有HHF者首次干預時間晚于無HHF者，但差異無統計學意義（t=－0.616，P=0.540）。
存在HHF的26只眼中，聯合、未聯合IAC分別為5（83.3%，5/6）、21（31.3%，21/67）只眼；聯合、未聯合IAC的HHF發生率比較，差異有統計學意義（χ2=4.422，P=0.035）。首次治療眼摘與非眼摘、玻璃體腔注射化療藥物與非玻璃體腔注射化療藥物、冷凍與非冷凍、激光光凝與非激光光凝、經瞳孔溫熱療法（TTT）與非TTT、放療與非放療者HHF發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
眼球摘除前不同治療方式對HHF的影響（眼，%）
3 討論
本研究結果顯示，首次確診距離首次干預治療時間越長，眼摘后出現HHF風險增加，復發轉移風險越高。26.7%的D期患眼病理檢查提示存在HHF，而E期患眼HHF發生率高達39.3%。眼摘前接受其他治療，包括化療、玻璃體腔注射化療藥物、冷凍、激光光凝、TTT、放療，眼摘后HHF發生率均低于未接受相應治療者，但差異無統計學意義。眼摘前接受IAC保眼治療失敗者，HHF發生率顯著高于未接受IAC者，差異有統計學意義。
以眼摘作為首次治療的患兒中，不同國家地區報道的HHF發生率不盡相同，美國約為23%[4]，印度為35%[4]，國內約為38.2%～48.5%[5-6]。本組雙眼RB眼摘患眼，整體HHF發生率約為35.0%，以眼摘為首次治療的患眼HHF發生率高達47.2%，與文獻報道結果相近。國內RB患兒眼摘前通常腫瘤分期較晚，本組病例中E期患兒占76.7%（56/73），因此HHF發生率高于其他國家。
研究發現，以眼摘作為首次治療的RB患兒中HHF發生率與年齡相關，年齡＜1歲者發生率最低約為24%；其次為2～3歲者，HHF發生率為34%；1～2歲及3歲以上患兒HHF發生率則高達42%～48%[7]。本組雙眼RB患兒，年齡1～2歲，HHF發生率為47.2%。因此，對于1～2歲RB患兒，需充分考慮其出現HHF風險較高，綜合考慮以制定治療方案。
D期RB是否可以進行保眼治療通常也是治療過程中需要進行充分權衡的要點。Fabian等[8]研究發現，D期患者HHF發生率約為16%，其中行保眼治療后眼摘的患者HHF發生率相對較高約為21%，且多數患者病理檢查提示前方結構受累。本組4例D期患兒的HHF發生率為26.7%，其中3例患兒出現鞏膜、脈絡膜以及眼外結構的侵犯。多數D期患兒眼摘前進行保眼治療，但最終因控制欠佳行眼摘。因此，保眼治療期間腫瘤仍可能發生和進展，保眼相關的臨床檢查以及眼摘后病理檢查中，應更加關注眼外、前房以及脈絡膜是否受累，以指導制定治療方案。
本研究結果顯示，除IAC外，眼摘前接受其他治療對HHF均無顯著影響。針對新輔助化療的相關研究也有類似發現[9-10]。而針對首次治療即進行眼摘的研究發現，這類患者篩板后侵犯和脈絡膜侵犯比例高于保眼治療患者[7,9,11]。視神經和脈絡膜具有較豐富的血管網絡，進行全身化療時化療藥物更靶向針對視神經和脈絡膜結構。而局部激光光凝或冷凍治療通常針對腫瘤及其周圍的脈絡膜結構，一旦腫瘤出現局部復發或玻璃體腔種植，腫瘤極有可能直接進入鞏膜內層[9]。因此這也就解釋了上述差異，當腫瘤復發保眼治療失敗時腫瘤更傾向于侵犯鞏膜、虹膜睫狀體及其他眼外結構。IAC是化療的一種方式，靶向針對眼動脈進行給藥，主要用于無基因突變控制良好的RB、原位腫瘤復發的二線治療、視網膜下種植及玻璃體腔種植[12]。Dikkaya等[13]研究同樣發現，IAC后行眼摘患者的HHF發生率較高，其原因可能與全身化療靶向針對血供豐富的結構相關。因此，在進行介入動脈化療過程中，一旦發現腫瘤難以控制及脈絡膜、鞏膜、虹膜睫狀體及其他眼外結構，應更積極地行眼摘手術，以改善患者預后。
本研究也存在一定混雜因素，本組6例IAC患兒的干預時間較長，為（5.01±5.53）個月，全身化療聯合或不聯合其他局部治療后治療效果不佳，再行IAC，因此可能是腫瘤進展而非IAC本身對HHF的影響。后續研究需收集更多病例，減小混雜因素的干擾，進一步明確不同治療方式對HHF的影響。
