引用本文： 劉艷, 王秀華, 明帥, 雷博, 尹衛靖. 新型冠狀病毒肺炎疫情眼科相關研究熱點分析. 中華眼底病雜志, 2022, 38(7): 593-600. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220317-00152 復制
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是一種由嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）引起的全球大流行性感染疾病，可累及人體多個器官并有多個感染途徑[1]。由于眼表直接暴露于外界、鼻淚管與呼吸道黏膜直接相連、葡萄膜組織血供豐富以及部分眼組織與腦組織直接關聯等解剖基礎，暴發性的病毒感染與眼部感染和眼前后節多種疾病的發生關系密切[2]。COVID-19疫情暴發早期的研究結果顯示，部分患者以眼部病變為首發癥狀或出現眼部并發癥狀[3-4]。但SARS-CoV-2感染眼部的具體機制、COVID-19發生發展過程中眼組織受累及轉歸等情況仍不完全清楚。為此，本研究采用文獻計量學方法對COVID-19疫情眼科相關研究熱點進行了較為全面地分析，現將結果報道如下。
1 資料和方法
1.1 文獻檢索策略
以美國國立醫學圖書館PubMed數據庫為數據源，檢索2020年1月1日至2022年2月22日美國醫學索引Medline收錄的COVID-19疫情眼科相關文獻；檢索詞設定為“SARS-CoV-2、SARS-CoV-2 variants、COVID-19”與“Eye、Eye Diseases、Ophthalmology和Vision，Ocular”，均檢索主題詞；語言類型限定為英文和中文；共檢索到相關文獻1 592篇。通過閱讀文獻標題及摘要，逐條審核文獻內容，排除會議通知、編者按等類型文獻及內容關聯性不強文獻，最終納入文獻1 547 篇。將檢索到的文獻保存為“PubMed”文本格式，以獲取納入文獻的各類詳細信息。
1.2 數據處理
采用書目共現分析系統BICOMB 2.02軟件統計主要主題詞/副主題詞（主題詞+副主題詞）和去除副主題詞后主要主題詞出現頻次，并統計各期刊COVID-19疫情眼科相關研究發文量，結果導入Excel表格中，記錄發文量前十的期刊名稱、相關研究發文量及所占總納入文獻量的百分比。
1.3 合作者網絡及主要主題詞聚類分析
采用VosViewer 1.6.18軟件進行合作者網絡聚類分析，統計并記錄COVID-19疫情眼科相關研究活躍作者發文情況及國家或地區，分布并繪制關系網圖，最少合作次數閾值設置為1。對涉及“SARS-CoV-2或SARS-CoV-2 variants或COVID-19”與“Eye或Eye Diseases或Ophthalmology或Vision，Ocular”主要主題詞進行聚類分析，評估COVID-19與眼科不同疾病發生的關系、SARS-CoV-2在相關眼科疾病發生中的可能感染途徑和作用，以及COVID-19疫情眼科相關研究的變化趨勢。因納入文獻數量較大且涉及面廣，部分信息比較分散，僅選取主要主題詞頻次≥5的數據進行分析并繪制聚類分析圖。
2 結果
1 547篇文獻中，相關研究活躍作者主要來自印度、意大利、新加坡、西班牙和中國香港地區等（表1，圖1）。反映了全球公共衛生防控研究人員和眼科研究者對COVID-19疫情眼科相關研究的高度關注。
表1
COVID-19疫情眼科相關研究活躍作者發文情況（總聯系強度≥8.0）
圖1
COVID-19疫情眼科相關研究活躍作者聚類圖。節點大小代表作者活躍程度，節點越大代表該作者越活躍。COVID-19：新型冠狀病毒肺炎
納入的1 547篇文獻來自352本期刊，其中發文量前十的期刊總計發文量617篇（39.88%，617/1 547）（表2）。617篇文獻中，Indian J Ophthalmol 279篇；Ocul Immunol Inflamm、JAMA Ophthalmol、Eye（Lond）、Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 41～60篇；Eur J Ophthalmol、Ophthalmology、Cornea、Acta Ophthalmol、BMJ Case Rep 24～37篇。
表2
COVID-19疫情眼科相關研究發文量前十的期刊
高頻主要主題詞/副主題詞主要包括COVID-19、病毒性肺炎、冠狀病毒感染的流行病學、并發癥、防控、診斷、病毒學研究，大流行、傳染性疾病、傳染性疾病醫患傳播的防控，SARS-CoV-2、β冠狀病毒的分離與純化，眼病的流行病學、治療、診斷，眼科教育、組織與管理，遠程醫療方法，毛霉菌病的診斷，衛生保健的組織與管理等，主要反映了眼科相關COVID-19的流行病學特征和診療、防控方法（表3）。
表3
COVID-19疫情眼科相關研究高頻主要主題詞/副主題詞（頻次≥20）
去除副主題詞后，除上述高頻主要主題詞外，還包括結膜炎、眼眶疾病、視網膜疾病、視神經脊髓炎、視網膜靜脈阻塞、近視、視力障礙、眼部真菌感染、角膜疾病、青光眼、糖尿病視網膜病變、干眼、白內障、視神經炎、視網膜脫離、眼內炎、眼外傷、視網膜動脈阻塞等多種眼部疾病，多發性硬化、米勒費雪癥候群等系統性疾病，以及羥基氯喹、血管生成抑制劑、病毒RNA、淚液、疫苗接種等，反映了COVID-19發生發展和防治過程中眼組織受累情況，尤其是與罹患眼前后節多種疾病的密切關系（表4，圖2）。對相關文獻中涉及的不同眼組織疾病分析發現，與COVID-19有關的受累組織主要為眼表（包括結膜、角膜和淚液）、視網膜、視神經、眼部血管和葡萄膜。
圖2
COVID-19疫情眼科相關研究高頻主要主題詞聚類分析。節點大小代表主要主題詞出現的頻率，節點越大，主要主題詞出現的頻率越高。COVID-19：新型冠狀病毒肺炎；SARS-CoV-2：嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型
表4
COVID-19疫情眼科相關研究高頻主要主題詞（頻次≥15）
經查詢高頻主要主題詞/副主題詞表，羥基氯喹相關副主題詞主要包括不良反應、治療用法和藥物毒性；疫苗接種相關副主題詞主要為不良反應。
3 討論
本研究結果顯示，2020年和2021年國際上COVID-19疫情眼科相關文獻呈暴發式增長，與COVID-19全球大流行趨勢一致，反映了眼部感染與COVID-19的較密切關聯以及眼科醫生和研究者對COVID-19疫情的廣泛關注。截至2022年3月25日，世界衛生組織官方網站（https://covid19.who.int/table）顯示全球COVID-19累計病例印度為43 014 687例，居全球第2位；意大利14 070 450例，西班牙11 410 841例，分別居全球第9、10位。本研究結果同樣顯示印度作者較活躍，Indian J Ophthalmol發文量大且相關研究數量占同期該期刊總發文量的比例高，可能與印度疫情狀況嚴重、各眼科機構和該期刊對COVID-19疫情的關注以及該期刊的出版策略等有關。相關研究發文量前十的期刊在全球眼科研究領域具有很強的代表性，提示全球眼科期刊對COVID-19疫情眼科相關研究的普遍關注。
本研究結果顯示，COVID-19疫情眼科相關研究主要集中于COVID-19的流行病學、并發癥、防控、診斷、病毒學研究以及眼部疾病的流行病學、治療、診斷等方面。另外，由于各種原因導致眼科醫護人員暴露在高危傳播環境下，傳染性疾病醫患傳播的防控也是研究者關注的重點之一[5]，疫情傳播特殊環境下眼科教育、眼科組織與管理方式發生明顯轉變[6-8]，衛生保健的組織與管理方式轉變促進了基于人工智能和大數據的遠程醫療的快速發展[5]，國內也有學者在COVID-19疫情暴發早期即關注到以上問題[9-12]。
病毒學研究是揭示COVID-19疫情眼科相關疾病發病機制和疾病診斷的重要方法，SARS-CoV-2的分離與純化研究對于確定病原體、研究其在眼部的分布及其對眼部的影響具有重要意義。SARS-CoV-2的易感受體血管緊張素轉換酶2（ACE2）在人角膜、結膜、房水及視網膜細胞中均有分布，表明SARS-CoV-2可能通過眼部侵入機體的可能，同時可引發眼前后節多個組織患病[13]。研究證實，SARS-CoV-2可經恒河猴結膜途徑感染并轉移到呼吸道黏膜和其他組織，鼻咽拭子和結膜拭子雙陽性的患者肺功能損害嚴重，表明SARS-CoV-2眼部感染與呼吸道等感染密切相關[14-15]。SARS-CoV-2 RNA被證實存在于中重度COVID-19患者淚液，以及COVID-19死亡供體的結膜、角膜以及玻璃體中[16-17]。SARS-CoV-2病毒顆粒還被證實存在于人玻璃體液和視網膜各層[18-19]。SARS-CoV-2存在于眼部已有諸多證據，但眼部如何有效檢測SARS-CoV-2仍未達成共識[20]，值得進一步研究。
COVID-19與眼底疾病關系密切。如前所述，SARS-CoV-2及其易感受體ACE2廣泛表達于多個器官，包括視網膜[13, 19]。動物模型研究發現，COVID-19相關眼部病變可能包括視網膜炎和視神經炎[21]。Marinho等[22]于2020年首次報道COVID-19患者光相干斷層掃描（OCT）檢查結果，發現神經節細胞和內叢狀層的強反射可能與COVID-19神經事件中描述的中樞神經系統表現有關。Sen等[23]薈萃分析結果顯示，SARS-CoV-2感染患者最常見不影響視力的表現主要為視網膜出血和棉絨斑，最常見威脅視力的表現為視網膜靜脈阻塞伴黃斑水腫；極少數情況下，患者還可能出現視網膜動脈阻塞和眼部炎癥。SARS-CoV-2對眼后節的致病性可能主要與脈絡膜血管細胞中存在SARS-CoV-2進入相關的2個關鍵基因ACE2和Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2）的表達有關，這可能使人眼后節的血管系統成為COVID-19患者全身血管閉塞的體內生物標志物[24]。Cennamo等[25]研究表明，OCT血管成像（OCTA）可顯示COVID-19完全康復患者的視網膜血管改變，OCTA檢查可作為SARS-CoV-2感染后早期血管功能障礙有效、無創的生物標志物。COVID-19還可能伴發神經眼科疾病，表現為復視、視力減退、眼球轉動痛、步態異常或其他神經功能缺損的癥狀，這些肺外表現往往是嚴重感染的征象[26]。
本研究結果顯示，COVID-19疫情眼科相關研究熱點還包括結膜炎、眼眶疾病等多種眼部疾病，以及多發性硬化、米勒費雪癥候群等可能影響眼部的系統性疾病，可能與SARS-CoV-2在COVID-19患者眼組織中廣泛分布有關；近視、干眼等除與結膜炎、淚液穩定性改變等眼部病理因素有關外，還可能與隔離措施以及用眼方式、心理狀態改變等有關[27-28]。COVID-19大流行期間，任何眼部疾病均應考慮到與COVID-19的關聯[1]。
COVID-19可導致眼部毛霉菌病高發。本研究結果顯示，COVID-19相關毛霉菌病研究較多，且主要分布在印度，主要涉及毛霉菌病的診斷、流行病學、藥物治療、并發癥和影像學診斷。鼻-眶-腦毛霉菌病是一種危及生命的機會性侵襲性真菌感染疾病，多繼發于免疫力低下者，國內多為個案報道[29]。研究顯示，印度COVID-19相關的鼻-眶-腦毛霉菌病發病率急劇上升，其總體發生風險約為1/400，可能與COVID-19相關的免疫抑制/失調、失控的高血糖以及大劑量或不規范使用糖皮質激素和其他免疫抑制藥物有關[30-31]。這提示臨床，在COVID-19大流行期間應重視與全身免疫相關的罕見病的預防、診斷和治療。
COVID-19與羥基氯喹的應用研究主要涉及藥物用法及不良反應。研究表明，SARS-CoV-2的感染依賴于刺突蛋白與宿主細胞受體ACE2、TMPRSS2和神經菌毛蛋白1（NRP1）的結合[32-33]。Yao等[34]多中心研究結果顯示，羥基氯喹可降低人原發性翼狀胬肉和結膜成纖維細胞中ACE2和NRP1的表達，但隨著TMPRSS2表達、氧化應激的增加，細胞活力降低，因此應用羥基氯喹治療COVID-19應仔細考慮其潛在的不良反應，并與TMPRSS2抑制劑聯合使用。Nicolò等[35]也指出，盡管尚無一致的證據表明羥基氯喹/氯喹對COVID-19患者的視網膜毒性，但這些可能的藥物相關視網膜不良事件可能是一個主要的安全問題，未來應用羥基氯喹/氯喹治療COVID-19患者的臨床前景可能在于眼科醫生監測羥基氯喹/氯喹相關性視網膜毒性的風險與治療COVID-19感染的醫生之間的多學科合作。
本研究結果顯示，COVID-19疫苗接種相關可能的眼部不良反應也是眼科研究者關注的問題之一。既往研究表明，視網膜色素上皮蛋白與SARS CoV-2蛋白之間可能存在自身免疫交叉反應[36]。Eleiwa等[37]總結了COVID-19疫苗接種后眼部不良反應，發現主要為移植排斥、黃斑視神經視網膜病變、多灶性脈絡膜炎、急性葡萄膜炎、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、前部缺血性視神經病變和急性帶狀隱匿性外層視網膜病變等，作者認為最有可能的原因是患者出現了與疫苗引發的中樞神經系統疾病相關的視覺癥狀，但需要確切的檢查證據以及眼病理學客觀證據支持。Jampol等[38]則指出由于疫苗不涉及完整的病毒，分子擬態和自體抗原可能是導致疫苗相關視網膜疾病的發病機制。對疫苗接種后不良事件的監測在臨床試驗中是必需的，但應審慎評價COVID-19、COVID-19疫苗接種和相關的視網膜異常是因果關系還是巧合。如果疫苗反應的病理生理學與病理符合，可以懷疑因果關系，但腺病毒疫苗與眼部疾病的確切關聯仍需進一步研究。
本研究僅納入PubMed網站中Medline收錄文獻，可能存在選擇偏倚，缺少對國內中文期刊COVID-19疫情眼科相關研究熱點的分析，事實上COVID-19疫情暴發早期國內即第一時間在我國新冠疫情學術交流平臺上網絡預發表了以眼科疾病為首發或伴發癥狀、眼科防護要點等一系列研究，為全球疫情的防控及眼部相關研究提供了第一手的寶貴資料[2-3,10-11]，相關研究內容在本研究熱點分析中也均有一定體現；另外，本研究僅對高頻主要主題詞/副主題詞進行分析，一些新興研究熱點可能因文獻量不夠未納入分析。
本研究采用文獻計量學方法對COVID-19疫情眼科相關研究熱點進行了全面梳理，結果顯示相關研究在全球范圍內受到普遍關注，涉及眼前后節多種眼病；此外，COVID-19相關毛霉菌病、羥基氯喹與可能的視網膜毒性、疫苗接種后可能的眼部不良反應等研究也值得關注。本研究結果為疫情防控策略的完善和COVID-19等大型流行性病毒感染疾病眼科相關研究提供了有益的參考。
新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是一種由嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）引起的全球大流行性感染疾病，可累及人體多個器官并有多個感染途徑[1]。由于眼表直接暴露于外界、鼻淚管與呼吸道黏膜直接相連、葡萄膜組織血供豐富以及部分眼組織與腦組織直接關聯等解剖基礎，暴發性的病毒感染與眼部感染和眼前后節多種疾病的發生關系密切[2]。COVID-19疫情暴發早期的研究結果顯示，部分患者以眼部病變為首發癥狀或出現眼部并發癥狀[3-4]。但SARS-CoV-2感染眼部的具體機制、COVID-19發生發展過程中眼組織受累及轉歸等情況仍不完全清楚。為此，本研究采用文獻計量學方法對COVID-19疫情眼科相關研究熱點進行了較為全面地分析，現將結果報道如下。
1 資料和方法
1.1 文獻檢索策略
以美國國立醫學圖書館PubMed數據庫為數據源，檢索2020年1月1日至2022年2月22日美國醫學索引Medline收錄的COVID-19疫情眼科相關文獻；檢索詞設定為“SARS-CoV-2、SARS-CoV-2 variants、COVID-19”與“Eye、Eye Diseases、Ophthalmology和Vision，Ocular”，均檢索主題詞；語言類型限定為英文和中文；共檢索到相關文獻1 592篇。通過閱讀文獻標題及摘要，逐條審核文獻內容，排除會議通知、編者按等類型文獻及內容關聯性不強文獻，最終納入文獻1 547 篇。將檢索到的文獻保存為“PubMed”文本格式，以獲取納入文獻的各類詳細信息。
1.2 數據處理
采用書目共現分析系統BICOMB 2.02軟件統計主要主題詞/副主題詞（主題詞+副主題詞）和去除副主題詞后主要主題詞出現頻次，并統計各期刊COVID-19疫情眼科相關研究發文量，結果導入Excel表格中，記錄發文量前十的期刊名稱、相關研究發文量及所占總納入文獻量的百分比。
1.3 合作者網絡及主要主題詞聚類分析
采用VosViewer 1.6.18軟件進行合作者網絡聚類分析，統計并記錄COVID-19疫情眼科相關研究活躍作者發文情況及國家或地區，分布并繪制關系網圖，最少合作次數閾值設置為1。對涉及“SARS-CoV-2或SARS-CoV-2 variants或COVID-19”與“Eye或Eye Diseases或Ophthalmology或Vision，Ocular”主要主題詞進行聚類分析，評估COVID-19與眼科不同疾病發生的關系、SARS-CoV-2在相關眼科疾病發生中的可能感染途徑和作用，以及COVID-19疫情眼科相關研究的變化趨勢。因納入文獻數量較大且涉及面廣，部分信息比較分散，僅選取主要主題詞頻次≥5的數據進行分析并繪制聚類分析圖。
2 結果
1 547篇文獻中，相關研究活躍作者主要來自印度、意大利、新加坡、西班牙和中國香港地區等（表1，圖1）。反映了全球公共衛生防控研究人員和眼科研究者對COVID-19疫情眼科相關研究的高度關注。
表1
COVID-19疫情眼科相關研究活躍作者發文情況（總聯系強度≥8.0）
圖1
COVID-19疫情眼科相關研究活躍作者聚類圖。節點大小代表作者活躍程度，節點越大代表該作者越活躍。COVID-19：新型冠狀病毒肺炎
納入的1 547篇文獻來自352本期刊，其中發文量前十的期刊總計發文量617篇（39.88%，617/1 547）（表2）。617篇文獻中，Indian J Ophthalmol 279篇；Ocul Immunol Inflamm、JAMA Ophthalmol、Eye（Lond）、Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 41～60篇；Eur J Ophthalmol、Ophthalmology、Cornea、Acta Ophthalmol、BMJ Case Rep 24～37篇。
表2
COVID-19疫情眼科相關研究發文量前十的期刊
高頻主要主題詞/副主題詞主要包括COVID-19、病毒性肺炎、冠狀病毒感染的流行病學、并發癥、防控、診斷、病毒學研究，大流行、傳染性疾病、傳染性疾病醫患傳播的防控，SARS-CoV-2、β冠狀病毒的分離與純化，眼病的流行病學、治療、診斷，眼科教育、組織與管理，遠程醫療方法，毛霉菌病的診斷，衛生保健的組織與管理等，主要反映了眼科相關COVID-19的流行病學特征和診療、防控方法（表3）。
表3
COVID-19疫情眼科相關研究高頻主要主題詞/副主題詞（頻次≥20）
去除副主題詞后，除上述高頻主要主題詞外，還包括結膜炎、眼眶疾病、視網膜疾病、視神經脊髓炎、視網膜靜脈阻塞、近視、視力障礙、眼部真菌感染、角膜疾病、青光眼、糖尿病視網膜病變、干眼、白內障、視神經炎、視網膜脫離、眼內炎、眼外傷、視網膜動脈阻塞等多種眼部疾病，多發性硬化、米勒費雪癥候群等系統性疾病，以及羥基氯喹、血管生成抑制劑、病毒RNA、淚液、疫苗接種等，反映了COVID-19發生發展和防治過程中眼組織受累情況，尤其是與罹患眼前后節多種疾病的密切關系（表4，圖2）。對相關文獻中涉及的不同眼組織疾病分析發現，與COVID-19有關的受累組織主要為眼表（包括結膜、角膜和淚液）、視網膜、視神經、眼部血管和葡萄膜。
圖2
COVID-19疫情眼科相關研究高頻主要主題詞聚類分析。節點大小代表主要主題詞出現的頻率，節點越大，主要主題詞出現的頻率越高。COVID-19：新型冠狀病毒肺炎；SARS-CoV-2：嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型
表4
COVID-19疫情眼科相關研究高頻主要主題詞（頻次≥15）
經查詢高頻主要主題詞/副主題詞表，羥基氯喹相關副主題詞主要包括不良反應、治療用法和藥物毒性；疫苗接種相關副主題詞主要為不良反應。
3 討論
本研究結果顯示，2020年和2021年國際上COVID-19疫情眼科相關文獻呈暴發式增長，與COVID-19全球大流行趨勢一致，反映了眼部感染與COVID-19的較密切關聯以及眼科醫生和研究者對COVID-19疫情的廣泛關注。截至2022年3月25日，世界衛生組織官方網站（https://covid19.who.int/table）顯示全球COVID-19累計病例印度為43 014 687例，居全球第2位；意大利14 070 450例，西班牙11 410 841例，分別居全球第9、10位。本研究結果同樣顯示印度作者較活躍，Indian J Ophthalmol發文量大且相關研究數量占同期該期刊總發文量的比例高，可能與印度疫情狀況嚴重、各眼科機構和該期刊對COVID-19疫情的關注以及該期刊的出版策略等有關。相關研究發文量前十的期刊在全球眼科研究領域具有很強的代表性，提示全球眼科期刊對COVID-19疫情眼科相關研究的普遍關注。
本研究結果顯示，COVID-19疫情眼科相關研究主要集中于COVID-19的流行病學、并發癥、防控、診斷、病毒學研究以及眼部疾病的流行病學、治療、診斷等方面。另外，由于各種原因導致眼科醫護人員暴露在高危傳播環境下，傳染性疾病醫患傳播的防控也是研究者關注的重點之一[5]，疫情傳播特殊環境下眼科教育、眼科組織與管理方式發生明顯轉變[6-8]，衛生保健的組織與管理方式轉變促進了基于人工智能和大數據的遠程醫療的快速發展[5]，國內也有學者在COVID-19疫情暴發早期即關注到以上問題[9-12]。
病毒學研究是揭示COVID-19疫情眼科相關疾病發病機制和疾病診斷的重要方法，SARS-CoV-2的分離與純化研究對于確定病原體、研究其在眼部的分布及其對眼部的影響具有重要意義。SARS-CoV-2的易感受體血管緊張素轉換酶2（ACE2）在人角膜、結膜、房水及視網膜細胞中均有分布，表明SARS-CoV-2可能通過眼部侵入機體的可能，同時可引發眼前后節多個組織患病[13]。研究證實，SARS-CoV-2可經恒河猴結膜途徑感染并轉移到呼吸道黏膜和其他組織，鼻咽拭子和結膜拭子雙陽性的患者肺功能損害嚴重，表明SARS-CoV-2眼部感染與呼吸道等感染密切相關[14-15]。SARS-CoV-2 RNA被證實存在于中重度COVID-19患者淚液，以及COVID-19死亡供體的結膜、角膜以及玻璃體中[16-17]。SARS-CoV-2病毒顆粒還被證實存在于人玻璃體液和視網膜各層[18-19]。SARS-CoV-2存在于眼部已有諸多證據，但眼部如何有效檢測SARS-CoV-2仍未達成共識[20]，值得進一步研究。
COVID-19與眼底疾病關系密切。如前所述，SARS-CoV-2及其易感受體ACE2廣泛表達于多個器官，包括視網膜[13, 19]。動物模型研究發現，COVID-19相關眼部病變可能包括視網膜炎和視神經炎[21]。Marinho等[22]于2020年首次報道COVID-19患者光相干斷層掃描（OCT）檢查結果，發現神經節細胞和內叢狀層的強反射可能與COVID-19神經事件中描述的中樞神經系統表現有關。Sen等[23]薈萃分析結果顯示，SARS-CoV-2感染患者最常見不影響視力的表現主要為視網膜出血和棉絨斑，最常見威脅視力的表現為視網膜靜脈阻塞伴黃斑水腫；極少數情況下，患者還可能出現視網膜動脈阻塞和眼部炎癥。SARS-CoV-2對眼后節的致病性可能主要與脈絡膜血管細胞中存在SARS-CoV-2進入相關的2個關鍵基因ACE2和Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2）的表達有關，這可能使人眼后節的血管系統成為COVID-19患者全身血管閉塞的體內生物標志物[24]。Cennamo等[25]研究表明，OCT血管成像（OCTA）可顯示COVID-19完全康復患者的視網膜血管改變，OCTA檢查可作為SARS-CoV-2感染后早期血管功能障礙有效、無創的生物標志物。COVID-19還可能伴發神經眼科疾病，表現為復視、視力減退、眼球轉動痛、步態異常或其他神經功能缺損的癥狀，這些肺外表現往往是嚴重感染的征象[26]。
本研究結果顯示，COVID-19疫情眼科相關研究熱點還包括結膜炎、眼眶疾病等多種眼部疾病，以及多發性硬化、米勒費雪癥候群等可能影響眼部的系統性疾病，可能與SARS-CoV-2在COVID-19患者眼組織中廣泛分布有關；近視、干眼等除與結膜炎、淚液穩定性改變等眼部病理因素有關外，還可能與隔離措施以及用眼方式、心理狀態改變等有關[27-28]。COVID-19大流行期間，任何眼部疾病均應考慮到與COVID-19的關聯[1]。
COVID-19可導致眼部毛霉菌病高發。本研究結果顯示，COVID-19相關毛霉菌病研究較多，且主要分布在印度，主要涉及毛霉菌病的診斷、流行病學、藥物治療、并發癥和影像學診斷。鼻-眶-腦毛霉菌病是一種危及生命的機會性侵襲性真菌感染疾病，多繼發于免疫力低下者，國內多為個案報道[29]。研究顯示，印度COVID-19相關的鼻-眶-腦毛霉菌病發病率急劇上升，其總體發生風險約為1/400，可能與COVID-19相關的免疫抑制/失調、失控的高血糖以及大劑量或不規范使用糖皮質激素和其他免疫抑制藥物有關[30-31]。這提示臨床，在COVID-19大流行期間應重視與全身免疫相關的罕見病的預防、診斷和治療。
COVID-19與羥基氯喹的應用研究主要涉及藥物用法及不良反應。研究表明，SARS-CoV-2的感染依賴于刺突蛋白與宿主細胞受體ACE2、TMPRSS2和神經菌毛蛋白1（NRP1）的結合[32-33]。Yao等[34]多中心研究結果顯示，羥基氯喹可降低人原發性翼狀胬肉和結膜成纖維細胞中ACE2和NRP1的表達，但隨著TMPRSS2表達、氧化應激的增加，細胞活力降低，因此應用羥基氯喹治療COVID-19應仔細考慮其潛在的不良反應，并與TMPRSS2抑制劑聯合使用。Nicolò等[35]也指出，盡管尚無一致的證據表明羥基氯喹/氯喹對COVID-19患者的視網膜毒性，但這些可能的藥物相關視網膜不良事件可能是一個主要的安全問題，未來應用羥基氯喹/氯喹治療COVID-19患者的臨床前景可能在于眼科醫生監測羥基氯喹/氯喹相關性視網膜毒性的風險與治療COVID-19感染的醫生之間的多學科合作。
本研究結果顯示，COVID-19疫苗接種相關可能的眼部不良反應也是眼科研究者關注的問題之一。既往研究表明，視網膜色素上皮蛋白與SARS CoV-2蛋白之間可能存在自身免疫交叉反應[36]。Eleiwa等[37]總結了COVID-19疫苗接種后眼部不良反應，發現主要為移植排斥、黃斑視神經視網膜病變、多灶性脈絡膜炎、急性葡萄膜炎、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、前部缺血性視神經病變和急性帶狀隱匿性外層視網膜病變等，作者認為最有可能的原因是患者出現了與疫苗引發的中樞神經系統疾病相關的視覺癥狀，但需要確切的檢查證據以及眼病理學客觀證據支持。Jampol等[38]則指出由于疫苗不涉及完整的病毒，分子擬態和自體抗原可能是導致疫苗相關視網膜疾病的發病機制。對疫苗接種后不良事件的監測在臨床試驗中是必需的，但應審慎評價COVID-19、COVID-19疫苗接種和相關的視網膜異常是因果關系還是巧合。如果疫苗反應的病理生理學與病理符合，可以懷疑因果關系，但腺病毒疫苗與眼部疾病的確切關聯仍需進一步研究。
本研究僅納入PubMed網站中Medline收錄文獻，可能存在選擇偏倚，缺少對國內中文期刊COVID-19疫情眼科相關研究熱點的分析，事實上COVID-19疫情暴發早期國內即第一時間在我國新冠疫情學術交流平臺上網絡預發表了以眼科疾病為首發或伴發癥狀、眼科防護要點等一系列研究，為全球疫情的防控及眼部相關研究提供了第一手的寶貴資料[2-3,10-11]，相關研究內容在本研究熱點分析中也均有一定體現；另外，本研究僅對高頻主要主題詞/副主題詞進行分析，一些新興研究熱點可能因文獻量不夠未納入分析。
本研究采用文獻計量學方法對COVID-19疫情眼科相關研究熱點進行了全面梳理，結果顯示相關研究在全球范圍內受到普遍關注，涉及眼前后節多種眼病；此外，COVID-19相關毛霉菌病、羥基氯喹與可能的視網膜毒性、疫苗接種后可能的眼部不良反應等研究也值得關注。本研究結果為疫情防控策略的完善和COVID-19等大型流行性病毒感染疾病眼科相關研究提供了有益的參考。
