引用本文： 朱婕, 李喆, 徐敏, 李姍姍, 陳放. 原發于中樞神經系統淋巴瘤的眼內淋巴瘤1例. 中華眼底病雜志, 2022, 38(7): 601-603. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210824-00458 復制
患者男，50歲。因右眼視物不見5個月伴眼痛10 d，于2019年10月2日就診于揚州大學附屬蘇北人民醫院眼科。患者于2018年5月在我院血液科確診為原發于中樞神經系統的彌漫性大B細胞淋巴瘤，經多次化學藥物治療（化療），自訴目前病情穩定。眼部檢查：右眼最佳矯正視力（BCVA）光感，左眼BCVA 1.0。右眼、左眼眼壓分別為22、13 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右眼角膜清，前房細胞（++），晶狀體輕度混濁，玻璃體混濁明顯；左眼眼前節未見明顯異常。眼底檢查，右眼隱約見后極部及顳側視網膜大片黃白色病灶及出血灶，呈“奶酪番茄醬樣”改變（圖1A）；左眼黃斑區黃色環形病灶（圖1B）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，左眼黃斑中心凹顳側小片視網膜色素上皮（RPE）隆起（圖1C）。熒光素眼底血管造影（FFA）檢查，右眼視網膜動靜脈管壁均有熒光素著染，周邊視網膜大片無灌注區（圖1D）；左眼黃斑區多個點狀強熒光。雙眼房水檢測，右眼巨細胞病毒（CMV）免疫球蛋白（IgG）值86.15 U/ml（參考值范圍＜9 U/ml），但CMV、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒等病毒核酸拷貝數均為0；雙眼白細胞介素（IL）-10/IL-6比值正常（參考值范圍＜1.0）。我院血液科會診認為無其他臟器淋巴瘤復發表現。結合患者病史，眼科診斷：右眼CMV性視網膜炎（CMVR）。因患者病程已有5個月，試予全身靜脈滴注阿昔洛韋、右眼玻璃體腔注射更昔洛韋治療。患者自述右眼疼痛好轉，視力無變化。2個月后再次行右眼房水檢測，提示CMV-IgG濃度為13.61 U/ml，較入院時下降。2020年4月復查，患者右眼視力手動，左眼視力1.0。右眼玻璃體混濁明顯好轉，原病變區視網膜萎縮呈灰色；左眼較前無明顯變化。
圖1
原發于中樞神經系統淋巴瘤的眼內淋巴瘤患者2019年10月2日初診時眼部檢查像。1A、1B分別示右眼、左眼彩色眼底像，右眼隱見視網膜大片黃白色病灶及出血灶；左眼黃斑區可見黃色環形病灶。1C示左眼光相干斷層掃描像，黃斑顳側可見數個小視網膜色素上皮隆起。1D示右眼熒光素眼底血管造影像，視網膜動靜脈管壁均有熒光素著染，周邊視網膜大片無灌注區
2020年10月11日，患者因左眼視力下降4 d于我院復查。右眼BCVA無光感，左眼BCVA 0.6。右眼、左眼眼壓分別為14、12 mm Hg。雙眼玻璃體混濁（+）。眼底檢查，右眼視網膜可見陳舊性病灶（圖2A）；左眼鼻下象限視網膜見片狀灰白色病灶，夾雜少量出血灶，顳上及后極部視網膜可見視網膜下呈簇狀分布的點狀白色病灶（圖2B）。眼底自身熒光檢查，左眼后極部視網膜呈“豹斑樣”熒光改變（圖2C）；右眼全視網膜散在大量點片狀弱熒光。FFA檢查，左眼鼻下方視網膜血管壁見熒光素滲漏，后極部視網膜呈“豹斑樣”改變（圖2D，2E）。進一步OCT掃描左眼后極部白色點狀病灶處，可見RPE上下多個結節樣強反射病灶（圖2F）。左眼房水檢測，IL-10值顯著升高至248.9 pg/ml（參考值范圍0.0～5.0 pg/ml）、IL-10/IL-6比值升高至3.62，CMV等病毒的核酸拷貝數為0，IgG正常。我院血液科會診行骨髓穿刺、頭顱、腹部CT等檢查后，未發現其他臟器淋巴瘤復發表現。經多科會診，結合患者病史，診斷：原發于中樞神經系統的彌漫性大B細胞淋巴瘤左眼眼內復發，即眼內淋巴瘤（IOL）。血液科認為無需全身化療。遂給予左眼玻璃體腔注射甲氨蝶呤治療，共9次。2021年2月復查，患者全身情況穩定。左眼視力1.0；左眼鼻下及顳上視網膜病灶均明顯消退（圖3A）；OCT檢查，左眼后極部視網膜強反射病灶基本消退（圖3B）。2021年9月隨訪，患者病情未復發。
圖2
原發于中樞神經系統淋巴瘤的眼內淋巴瘤患者2020年10月11日二次就診時眼部檢查像。2A、2B分別示右眼、左眼彩色眼底像。右眼陳舊性黃白色病灶及片狀出血；左眼鼻下象限視網膜灰白色病灶，夾雜少量出血灶，顳上及后極部視網膜可見視網膜下呈簇狀分布的點狀白色病灶（白箭）。2C示左眼眼底自身熒光像，后極部視網膜呈“豹斑樣”熒光改變。2D、2E示左眼熒光素眼底血管造影像，鼻下方視網膜血管壁熒光素滲漏（2D），后極部視網膜呈“豹斑樣”改變（2E）。2F示左眼光相干斷層掃描像，視網膜色素上皮上下多個結節樣強反射病灶，對應彩色眼底像上的白色斑點
圖3
原發于中樞神經系統淋巴瘤的眼內淋巴瘤患者2021年2月復查左眼檢查像。3A示彩色眼底像，鼻下及顳上視網膜病灶均明顯消退（白箭）；3B示光相干斷層掃描像，后極部視網膜強反射病灶基本消退
討論 IOL臨床表現變化多端，無特異性。本例患者確診為原發于中樞神經系統的淋巴瘤，因長期化療導致免疫功能低下，右眼眼底表現為典型的“奶酪番茄醬樣”改變，雖然房水檢測僅提示右眼CMV-IgG增高，病毒DNA拷貝數為0，但結合患者的免疫低下狀態，雙眼IL-10/IL-6比值正常，考慮可能為右眼CMVR。經過全身和玻璃體腔抗病毒治療后，患者眼底病灶未進展，病變區視網膜逐步萎縮，復查CMV-IgG濃度降低。1年后再次就診時，患者左眼視力下降，其鼻下方視網膜有出血及黃白色病灶，FFA示左眼血管炎樣改變，結合患者病史，不能排除CMVR可能；但其左眼顳上方視網膜有簇狀分布的白點狀病灶，位于視網膜下，眼底自身熒光及FFA呈“豹斑樣”熒光改變，OCT表現為RPE上下多個結節樣強反射病灶，這些病灶又高度提示淋巴瘤細胞浸潤不除外。研究表明，OCT對IOL的診斷陽性預測值達88.9%[1]，RPE層及RPE之上可觀察到增大的結節狀強反射病灶，可有Bruch膜與RPE層分離，形成與息肉樣脈絡膜血管病變類似的雙層征樣改變[2]。于是進一步行左眼房水檢測，提示IL-10/IL-6比值＞1，而病毒DNA拷貝數及抗體均不高，結合患者原發性中樞神經系統淋巴瘤病史，考慮患者左眼為IOL浸潤。經左眼連續玻璃體腔注射甲氨蝶呤治療后，患者左眼視力提升，顳上方視網膜下病灶消退，鼻下方類似視網膜血管炎表現的病灶亦消退，驗證了之前的診斷。
IOL可表現為玻璃體混濁及視網膜下浸潤等[3-4]，以視網膜血管炎為主要表現的報道并不多見[5]。本例患者左眼有視網膜血管炎表現，但后極部視網膜的黃白色病灶引起了我們的警惕。左眼經玻璃體腔注射甲氨蝶呤治療后病灶均明顯消退，遂考慮為淋巴瘤偽裝成視網膜血管炎而非CMVR。細胞因子分析在IOL的診斷中也存在著重要作用，在該類患者中，IL-10表達量遠超過IL-6，即IL-10/IL-6比值升高并＞1[6]。但同時，IOL并不都表現出IL-10或者IL-10/IL-6比值增高，該指標僅可輔助IOL診斷[7]。如果能夠抽取該患者的玻璃體液進行細胞病理學檢查[8-9]，對該患者的診斷更有幫助。在本例患者的診斷過程中，我們通過多模式影像學檢查，臨床有了初步擬診，眼內液的檢測起到了重要的輔助作用，為臨床提供了眼內局部抗原和免疫反應信息，有助于快速診斷及精準治療[10]。
56%～90%的原發性IOL患者或將出現中樞神經系統的淋巴瘤表現，而15%～25%的原發性中樞神經系統淋巴瘤患者可發生眼部淋巴瘤表現[11]。根據國際原發性中樞神經系統淋巴瘤協作小組研討會上發布的報告，IOL的診斷可通過腦組織活檢確診淋巴瘤、磁共振成像或腦脊液檢查、眼內組織細胞學或免疫組織化學檢查（IL-10/IL-6輔助）[12]。本例患者有明確的原發性中樞神經系統淋巴瘤病史，因考慮視網膜屬于視覺中樞神經系統起始處，且其他臟器未見淋巴瘤改變，與血液科會診討論，認為該患者第2次就診時左眼的眼部病變為原發于中樞神經系統的彌漫性大B細胞淋巴瘤的眼內復發，而不建議診斷為淋巴瘤眼內轉移。
目前對于IOL的治療，國際上尚無標準統一的治療方案，目前臨床常用的包括全身化療藥物的使用、局部眼球放射治療及玻璃體腔注射甲氨蝶呤[13]。甲氨蝶呤可以穿透血腦屏障及血眼屏障，其治療IOL的有效性及安全性也得到了證實，連續玻璃體腔注射甲氨蝶呤可控制IOL的發展，減少腫瘤復發的可能，甚至提高患者視力[14]。本例患者經血液科評估后，未使用全身化療，單純連續玻璃體腔注射甲氨蝶呤后，病情好轉并且穩定。目前大部分學者認為IOL雖然具有較高的放化療敏感性，但獲得的緩解也僅僅較低的短期總體生存率[15]，有效控制該病的遠期復發及中樞神經系統擴散仍然面臨很大挑戰，故本例患者仍需長期隨訪觀察。
淋巴瘤患者的眼部病變變化多端，需要結合臨床表現、眼部多模式影像學檢查、免疫學檢測、細胞學檢查、分子生物學的檢測結果綜合判斷，并建立一個以眼科醫師、神經腫瘤醫師及血液腫瘤學醫師、病理學專家的多學科聯盟，以優化患者的治療方案，改善患者的預后。
患者男，50歲。因右眼視物不見5個月伴眼痛10 d，于2019年10月2日就診于揚州大學附屬蘇北人民醫院眼科。患者于2018年5月在我院血液科確診為原發于中樞神經系統的彌漫性大B細胞淋巴瘤，經多次化學藥物治療（化療），自訴目前病情穩定。眼部檢查：右眼最佳矯正視力（BCVA）光感，左眼BCVA 1.0。右眼、左眼眼壓分別為22、13 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右眼角膜清，前房細胞（++），晶狀體輕度混濁，玻璃體混濁明顯；左眼眼前節未見明顯異常。眼底檢查，右眼隱約見后極部及顳側視網膜大片黃白色病灶及出血灶，呈“奶酪番茄醬樣”改變（圖1A）；左眼黃斑區黃色環形病灶（圖1B）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，左眼黃斑中心凹顳側小片視網膜色素上皮（RPE）隆起（圖1C）。熒光素眼底血管造影（FFA）檢查，右眼視網膜動靜脈管壁均有熒光素著染，周邊視網膜大片無灌注區（圖1D）；左眼黃斑區多個點狀強熒光。雙眼房水檢測，右眼巨細胞病毒（CMV）免疫球蛋白（IgG）值86.15 U/ml（參考值范圍＜9 U/ml），但CMV、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒等病毒核酸拷貝數均為0；雙眼白細胞介素（IL）-10/IL-6比值正常（參考值范圍＜1.0）。我院血液科會診認為無其他臟器淋巴瘤復發表現。結合患者病史，眼科診斷：右眼CMV性視網膜炎（CMVR）。因患者病程已有5個月，試予全身靜脈滴注阿昔洛韋、右眼玻璃體腔注射更昔洛韋治療。患者自述右眼疼痛好轉，視力無變化。2個月后再次行右眼房水檢測，提示CMV-IgG濃度為13.61 U/ml，較入院時下降。2020年4月復查，患者右眼視力手動，左眼視力1.0。右眼玻璃體混濁明顯好轉，原病變區視網膜萎縮呈灰色；左眼較前無明顯變化。
圖1
原發于中樞神經系統淋巴瘤的眼內淋巴瘤患者2019年10月2日初診時眼部檢查像。1A、1B分別示右眼、左眼彩色眼底像，右眼隱見視網膜大片黃白色病灶及出血灶；左眼黃斑區可見黃色環形病灶。1C示左眼光相干斷層掃描像，黃斑顳側可見數個小視網膜色素上皮隆起。1D示右眼熒光素眼底血管造影像，視網膜動靜脈管壁均有熒光素著染，周邊視網膜大片無灌注區
2020年10月11日，患者因左眼視力下降4 d于我院復查。右眼BCVA無光感，左眼BCVA 0.6。右眼、左眼眼壓分別為14、12 mm Hg。雙眼玻璃體混濁（+）。眼底檢查，右眼視網膜可見陳舊性病灶（圖2A）；左眼鼻下象限視網膜見片狀灰白色病灶，夾雜少量出血灶，顳上及后極部視網膜可見視網膜下呈簇狀分布的點狀白色病灶（圖2B）。眼底自身熒光檢查，左眼后極部視網膜呈“豹斑樣”熒光改變（圖2C）；右眼全視網膜散在大量點片狀弱熒光。FFA檢查，左眼鼻下方視網膜血管壁見熒光素滲漏，后極部視網膜呈“豹斑樣”改變（圖2D，2E）。進一步OCT掃描左眼后極部白色點狀病灶處，可見RPE上下多個結節樣強反射病灶（圖2F）。左眼房水檢測，IL-10值顯著升高至248.9 pg/ml（參考值范圍0.0～5.0 pg/ml）、IL-10/IL-6比值升高至3.62，CMV等病毒的核酸拷貝數為0，IgG正常。我院血液科會診行骨髓穿刺、頭顱、腹部CT等檢查后，未發現其他臟器淋巴瘤復發表現。經多科會診，結合患者病史，診斷：原發于中樞神經系統的彌漫性大B細胞淋巴瘤左眼眼內復發，即眼內淋巴瘤（IOL）。血液科認為無需全身化療。遂給予左眼玻璃體腔注射甲氨蝶呤治療，共9次。2021年2月復查，患者全身情況穩定。左眼視力1.0；左眼鼻下及顳上視網膜病灶均明顯消退（圖3A）；OCT檢查，左眼后極部視網膜強反射病灶基本消退（圖3B）。2021年9月隨訪，患者病情未復發。
圖2
原發于中樞神經系統淋巴瘤的眼內淋巴瘤患者2020年10月11日二次就診時眼部檢查像。2A、2B分別示右眼、左眼彩色眼底像。右眼陳舊性黃白色病灶及片狀出血；左眼鼻下象限視網膜灰白色病灶，夾雜少量出血灶，顳上及后極部視網膜可見視網膜下呈簇狀分布的點狀白色病灶（白箭）。2C示左眼眼底自身熒光像，后極部視網膜呈“豹斑樣”熒光改變。2D、2E示左眼熒光素眼底血管造影像，鼻下方視網膜血管壁熒光素滲漏（2D），后極部視網膜呈“豹斑樣”改變（2E）。2F示左眼光相干斷層掃描像，視網膜色素上皮上下多個結節樣強反射病灶，對應彩色眼底像上的白色斑點
圖3
原發于中樞神經系統淋巴瘤的眼內淋巴瘤患者2021年2月復查左眼檢查像。3A示彩色眼底像，鼻下及顳上視網膜病灶均明顯消退（白箭）；3B示光相干斷層掃描像，后極部視網膜強反射病灶基本消退
討論 IOL臨床表現變化多端，無特異性。本例患者確診為原發于中樞神經系統的淋巴瘤，因長期化療導致免疫功能低下，右眼眼底表現為典型的“奶酪番茄醬樣”改變，雖然房水檢測僅提示右眼CMV-IgG增高，病毒DNA拷貝數為0，但結合患者的免疫低下狀態，雙眼IL-10/IL-6比值正常，考慮可能為右眼CMVR。經過全身和玻璃體腔抗病毒治療后，患者眼底病灶未進展，病變區視網膜逐步萎縮，復查CMV-IgG濃度降低。1年后再次就診時，患者左眼視力下降，其鼻下方視網膜有出血及黃白色病灶，FFA示左眼血管炎樣改變，結合患者病史，不能排除CMVR可能；但其左眼顳上方視網膜有簇狀分布的白點狀病灶，位于視網膜下，眼底自身熒光及FFA呈“豹斑樣”熒光改變，OCT表現為RPE上下多個結節樣強反射病灶，這些病灶又高度提示淋巴瘤細胞浸潤不除外。研究表明，OCT對IOL的診斷陽性預測值達88.9%[1]，RPE層及RPE之上可觀察到增大的結節狀強反射病灶，可有Bruch膜與RPE層分離，形成與息肉樣脈絡膜血管病變類似的雙層征樣改變[2]。于是進一步行左眼房水檢測，提示IL-10/IL-6比值＞1，而病毒DNA拷貝數及抗體均不高，結合患者原發性中樞神經系統淋巴瘤病史，考慮患者左眼為IOL浸潤。經左眼連續玻璃體腔注射甲氨蝶呤治療后，患者左眼視力提升，顳上方視網膜下病灶消退，鼻下方類似視網膜血管炎表現的病灶亦消退，驗證了之前的診斷。
IOL可表現為玻璃體混濁及視網膜下浸潤等[3-4]，以視網膜血管炎為主要表現的報道并不多見[5]。本例患者左眼有視網膜血管炎表現，但后極部視網膜的黃白色病灶引起了我們的警惕。左眼經玻璃體腔注射甲氨蝶呤治療后病灶均明顯消退，遂考慮為淋巴瘤偽裝成視網膜血管炎而非CMVR。細胞因子分析在IOL的診斷中也存在著重要作用，在該類患者中，IL-10表達量遠超過IL-6，即IL-10/IL-6比值升高并＞1[6]。但同時，IOL并不都表現出IL-10或者IL-10/IL-6比值增高，該指標僅可輔助IOL診斷[7]。如果能夠抽取該患者的玻璃體液進行細胞病理學檢查[8-9]，對該患者的診斷更有幫助。在本例患者的診斷過程中，我們通過多模式影像學檢查，臨床有了初步擬診，眼內液的檢測起到了重要的輔助作用，為臨床提供了眼內局部抗原和免疫反應信息，有助于快速診斷及精準治療[10]。
56%～90%的原發性IOL患者或將出現中樞神經系統的淋巴瘤表現，而15%～25%的原發性中樞神經系統淋巴瘤患者可發生眼部淋巴瘤表現[11]。根據國際原發性中樞神經系統淋巴瘤協作小組研討會上發布的報告，IOL的診斷可通過腦組織活檢確診淋巴瘤、磁共振成像或腦脊液檢查、眼內組織細胞學或免疫組織化學檢查（IL-10/IL-6輔助）[12]。本例患者有明確的原發性中樞神經系統淋巴瘤病史，因考慮視網膜屬于視覺中樞神經系統起始處，且其他臟器未見淋巴瘤改變，與血液科會診討論，認為該患者第2次就診時左眼的眼部病變為原發于中樞神經系統的彌漫性大B細胞淋巴瘤的眼內復發，而不建議診斷為淋巴瘤眼內轉移。
目前對于IOL的治療，國際上尚無標準統一的治療方案，目前臨床常用的包括全身化療藥物的使用、局部眼球放射治療及玻璃體腔注射甲氨蝶呤[13]。甲氨蝶呤可以穿透血腦屏障及血眼屏障，其治療IOL的有效性及安全性也得到了證實，連續玻璃體腔注射甲氨蝶呤可控制IOL的發展，減少腫瘤復發的可能，甚至提高患者視力[14]。本例患者經血液科評估后，未使用全身化療，單純連續玻璃體腔注射甲氨蝶呤后，病情好轉并且穩定。目前大部分學者認為IOL雖然具有較高的放化療敏感性，但獲得的緩解也僅僅較低的短期總體生存率[15]，有效控制該病的遠期復發及中樞神經系統擴散仍然面臨很大挑戰，故本例患者仍需長期隨訪觀察。
淋巴瘤患者的眼部病變變化多端，需要結合臨床表現、眼部多模式影像學檢查、免疫學檢測、細胞學檢查、分子生物學的檢測結果綜合判斷，并建立一個以眼科醫師、神經腫瘤醫師及血液腫瘤學醫師、病理學專家的多學科聯盟，以優化患者的治療方案，改善患者的預后。
