引用本文： 劉長穎, 李玲娜, 趙旭崢, 張懷強, 陳芳. 他莫昔芬視網膜病變多模式影像特征觀察. 中華眼底病雜志, 2022, 38(11): 901-904. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220315-00145 復制
他莫昔芬視網膜病變臨床罕見，發生于雌激素受體陽性乳腺癌手術后口服他莫昔芬的患者中，由Kaiser-Kupfer和Lippman[1]于1978年首次報道，目前國內僅有個案報道[2-3]。其典型臨床表現為黃斑區結晶樣物質沉積伴或不伴黃斑囊樣水腫，病變位于視網膜神經纖維層和內叢狀層[4-5]。本病發病機制不明，有研究表明他莫昔芬可能誘導視網膜色素上皮（RPE）細胞和光感受器細胞的壞死和凋亡，同時對Müller細胞有一定毒性[6-8]。他莫昔芬視網膜病變與黃斑毛細血管擴張癥2型（MacTel 2型）的影像學表現存在眾多相似，易于誤診。我們回顧分析了4例他莫昔芬視網膜病變患者的多模式影像特征，以期為本病的臨床診療提供更多依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究，本研究經唐山市眼科醫院倫理委員會審核（批準號：YKYY-LL-2022-23）。
2019年1月至2021年12月于唐山市眼科醫院檢查確診的他莫昔芬視網膜病變患者4例8只眼納入本研究。4例患者均為女性，雙眼發病；年齡（59.5±4.6）（38～65）歲。4例患者于乳腺癌切除手術后連續口服他莫昔芬20 mg/d，其中口服時間5、7、≥10年分別為1、1、2例。均以雙眼視力下降就診。所有患者均符合他莫昔芬視網膜病變的診斷標準：（1）黃斑區視網膜內折光性黃白色點狀結晶樣病灶，位于視網膜神經纖維層和內叢狀層[4-5]；（2）光相干斷層掃描（OCT）檢查可見黃斑中心凹部分神經上皮層呈弱反射性空腔樣改變，橢圓體帶（EZ）中斷，結晶樣物質呈點狀強反射信號[6]。排除標準：（1）MacTel 2型；（2）OCT檢查可見黃斑前膜、玻璃體黃斑牽引；（3）既往有眼部外傷、激光光凝治療、手術及其他眼底疾病史；（4）高血壓、糖尿病病史；（5）屈光間質混濁影響眼底觀察。
所有患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、眼底彩色照相、OCT、OCT血管成像（OCTA）、熒光素眼底血管造影（FFA）、眼底自身熒光（AF）檢查。所有檢查均由同一高年資眼科醫師完成并記錄數據；同一眼底病主任醫師進行閱片并復核數據。采用德國Zeiss公司Cirrus HD-OCT 5000儀行OCT、OCTA檢查，OCT檢查以中心凹為中心獲取HD 2l lines、HD Radial和黃斑區Cube掃描；采用節細胞分析算法，測量黃斑區神經節細胞-內叢狀層（GCIPL）厚度。OCTA檢查掃描范圍3 mm×3 mm，獲得視網膜層的血流信號，系統自動處理圖像后提供視網膜淺層毛細血管叢（SCP）、深層毛細血管叢（DCP）血流影像及相應的橫斷面像和B掃描像。采用德國Heidelberg公司Spectralis HRA儀行FFA、眼底AF檢查。采用日本Canon公司CR-2免散瞳眼底照相機行眼底彩色照相檢查。
患眼BCVA 0.3、0.5、0.6、≥1.0者分別為1、3、2、2只眼。其眼壓、眼前節檢查均正常。觀察并分析患眼眼底彩色照相、眼底AF、FFA、OCT、OCTA影像特征。
2 結果
眼底彩色照相檢查，所有患眼黃斑區均可見視網膜內黃白色點狀結晶樣病灶（圖1A，1B）。其中，黃斑區視網膜透明度減低4只眼；黃斑區可見斑點樣脫色素樣病灶6只眼。
圖1
他莫昔芬視網膜病變患者眼部多模式影像。1A、1B分別示右眼、左眼彩色眼底像，均可見黃斑區視網膜內黃白色點狀結晶樣病灶，拱環內斑點樣脫色素樣病灶。1C、1D分別示右眼、左眼眼底AF像，黃斑區均可見斑片樣強AF。1E、1F分別示右眼、左眼FFA像，均可見拱環周圍視網膜毛細血管擴張滲漏。1G示右眼OCT像，神經上皮層間點狀強反射、空腔、橢圓體帶斷裂；1H示左眼OCT像，神經上皮層間點狀強反射，橢圓體帶中斷；1I示左眼OCT像，神經上皮層間點狀強反射、空腔、橢圓體帶中斷、外板層裂孔；1J示右眼OCT Cube像，拱環周圍GCIPL變薄，鼻側為著。1K、1L分別示SCP、DCP OCTA像，SCP拱環周圍血流密度減低，顳側視網膜小靜脈輕度擴張、拱環周圍血流密度減低；DCP拱環周圍毛細血管擴張，顳側更甚。AF：自身熒光；FFA：熒光素眼底血管造影；OCT：光相干斷層掃描；OCTA：OCT血管成像；SCP：視網膜淺層毛細血管叢；DCP：視網膜深層毛細血管叢
眼底AF檢查，黃斑區均可見斑片樣強AF（圖1C，1D）。FFA檢查，晚期黃斑區視網膜毛細血管擴張、熒光素滲漏（圖1E，1F）。所有患眼均未發現視網膜新生血管、無血管區等。
OCT檢查發現，所有患眼黃斑區神經上皮層間可見點狀強反射，其中神經上皮層間空腔形成（圖1G，1H）、EZ中斷（圖1I）、外板層裂孔形成（圖1I）分別為4、5、3只眼。黃斑區GCIPL厚度降低（圖1J）7只眼。OCTA檢查，拱環周圍視網膜SCP血流密度減低，其中視網膜小靜脈擴張（圖1K）2只眼；DCP毛細血管擴張（圖1L）。
3 討論
他莫昔芬是一種非甾體類雌激素受體（ER）的選擇性調節劑，具有雌激素和抗雌激素的混合特性[9]。應用于ER陽性乳腺癌患者的輔助治療，死亡率和復發率可分別降低30%和39%[10]。文獻報道其眼部副作用主要有角膜病變（上皮層下白色至棕色環狀或條紋沉積）、白內障、視神經炎、視網膜病變、視盤水腫、黃斑裂孔等[11-12]。
他莫昔芬視網膜病變臨床罕見，發生率為0.6%～10.9%[13]。其包括兩種類型：一種為急性，表現為視力降低、視網膜水腫、出血和視盤腫脹，此種類型可能是由于他莫昔芬的雌激素活性，停藥后病變可逆[14]。本組患眼未觀察到上述眼底表現。另一種類型為典型他莫昔芬誘導的視網膜病變，以黃斑區結晶樣物質沉積為特征伴或不伴黃斑囊樣水腫，病變位于視網膜神經纖維層和內叢狀層[4-5]；停藥后，其視網膜病變不可逆。他莫昔芬視網膜病變OCT表現包括黃斑區神經上皮層間點狀強反射、EZ中斷、視網膜內層變薄和中心凹囊性空腔化，與FFA所見強熒光相對應，無熒光素滲漏[15]。
他莫昔芬抑制Müller細胞谷氨酸-天冬氨酸轉運體，導致細胞內谷氨酸過度積聚，Müller細胞功能紊亂、凋亡、血管重塑，神經層變性[7-8]。另有學者認為，他莫昔芬可能通過清除自由基等作用方式提供潛在的神經保護作用。結合臨床觀察，視網膜內結晶樣病灶的電子顯微鏡特征與突觸前囊泡一致，主要位于黃斑區顳側的神經纖維層和內叢狀層，糖胺聚糖染色陽性。這些損傷發生于軸突中，病理學上歸因于軸突變性，與高濃度他莫昔芬相關[16]。
他莫昔芬視網膜病變的結晶樣物質沉積，以及OCT黃斑中心凹囊性空腔化與MacTel 2型臨床特征相似[7-8,16-17]。MacTel 2型特征性病變包括黃斑區視網膜透明度減低、中心凹周圍毛細血管擴張、直角血管和結晶樣物質沉積，OCT可見視網膜內層及外層空腔以及EZ缺失[18]。MacTel 2型是一種神經-血管-膠質退行性疾病，與性類固醇有關[19-21]。接受過降低卵巢功能內科和外科治療的女性，較沒有卵巢抑制的女性更早發病。其首發癥狀通常發生于絕經前后，性類固醇可能會影響視網膜中的代謝、凋亡和（或）神經保護途徑，并在MacTel 2型的病理生理學中發揮作用。
既往文獻報道，他莫昔芬視網膜病變與MacTel 2型臨床表現無差異[18]，分析其原因主要是：（1）黃斑部病變被錯誤地解釋為他莫昔芬在MacTel 2型患者中的副作用；（2）他莫昔芬視網膜病變和MacTel 2型是發病機制和表型相似的兩種不同疾病；（3）他莫昔芬對MacTel 2型易感患者的雌激素受體調節產生觸發效應。有學者調查激素治療與MacTel 2型患者影像學表現之間的關系，未發現接受他莫昔芬治療的MacTel 2型患者影像學表現加重[21]。他莫昔芬視網膜病變和MacTel 2型的具體關系尚需要長期大樣本量的觀察研究加以探討。
本研究存在一定局限性：（1）由于缺乏縱向觀察資料，無法評估他莫昔芬視網膜病變患者黃斑區結構改變是否符合由內層至外層進展，以及停藥后視網膜變化的可逆性；（2）本研究雖然排除MacTel 2型患者，但不能完全排除MacTel 2型和他莫昔芬視網膜病變同時發生的可能；（3）缺乏多焦視網膜電圖等電生理檢查，對其引起的功能性改變研究不足；（4）因他莫昔芬視網膜病變屬少見病，樣本量小，結果可能存在偏倚。
他莫昔芬視網膜病變臨床罕見，發生于雌激素受體陽性乳腺癌手術后口服他莫昔芬的患者中，由Kaiser-Kupfer和Lippman[1]于1978年首次報道，目前國內僅有個案報道[2-3]。其典型臨床表現為黃斑區結晶樣物質沉積伴或不伴黃斑囊樣水腫，病變位于視網膜神經纖維層和內叢狀層[4-5]。本病發病機制不明，有研究表明他莫昔芬可能誘導視網膜色素上皮（RPE）細胞和光感受器細胞的壞死和凋亡，同時對Müller細胞有一定毒性[6-8]。他莫昔芬視網膜病變與黃斑毛細血管擴張癥2型（MacTel 2型）的影像學表現存在眾多相似，易于誤診。我們回顧分析了4例他莫昔芬視網膜病變患者的多模式影像特征，以期為本病的臨床診療提供更多依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究，本研究經唐山市眼科醫院倫理委員會審核（批準號：YKYY-LL-2022-23）。
2019年1月至2021年12月于唐山市眼科醫院檢查確診的他莫昔芬視網膜病變患者4例8只眼納入本研究。4例患者均為女性，雙眼發病；年齡（59.5±4.6）（38～65）歲。4例患者于乳腺癌切除手術后連續口服他莫昔芬20 mg/d，其中口服時間5、7、≥10年分別為1、1、2例。均以雙眼視力下降就診。所有患者均符合他莫昔芬視網膜病變的診斷標準：（1）黃斑區視網膜內折光性黃白色點狀結晶樣病灶，位于視網膜神經纖維層和內叢狀層[4-5]；（2）光相干斷層掃描（OCT）檢查可見黃斑中心凹部分神經上皮層呈弱反射性空腔樣改變，橢圓體帶（EZ）中斷，結晶樣物質呈點狀強反射信號[6]。排除標準：（1）MacTel 2型；（2）OCT檢查可見黃斑前膜、玻璃體黃斑牽引；（3）既往有眼部外傷、激光光凝治療、手術及其他眼底疾病史；（4）高血壓、糖尿病病史；（5）屈光間質混濁影響眼底觀察。
所有患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、直接檢眼鏡、眼底彩色照相、OCT、OCT血管成像（OCTA）、熒光素眼底血管造影（FFA）、眼底自身熒光（AF）檢查。所有檢查均由同一高年資眼科醫師完成并記錄數據；同一眼底病主任醫師進行閱片并復核數據。采用德國Zeiss公司Cirrus HD-OCT 5000儀行OCT、OCTA檢查，OCT檢查以中心凹為中心獲取HD 2l lines、HD Radial和黃斑區Cube掃描；采用節細胞分析算法，測量黃斑區神經節細胞-內叢狀層（GCIPL）厚度。OCTA檢查掃描范圍3 mm×3 mm，獲得視網膜層的血流信號，系統自動處理圖像后提供視網膜淺層毛細血管叢（SCP）、深層毛細血管叢（DCP）血流影像及相應的橫斷面像和B掃描像。采用德國Heidelberg公司Spectralis HRA儀行FFA、眼底AF檢查。采用日本Canon公司CR-2免散瞳眼底照相機行眼底彩色照相檢查。
患眼BCVA 0.3、0.5、0.6、≥1.0者分別為1、3、2、2只眼。其眼壓、眼前節檢查均正常。觀察并分析患眼眼底彩色照相、眼底AF、FFA、OCT、OCTA影像特征。
2 結果
眼底彩色照相檢查，所有患眼黃斑區均可見視網膜內黃白色點狀結晶樣病灶（圖1A，1B）。其中，黃斑區視網膜透明度減低4只眼；黃斑區可見斑點樣脫色素樣病灶6只眼。
圖1
他莫昔芬視網膜病變患者眼部多模式影像。1A、1B分別示右眼、左眼彩色眼底像，均可見黃斑區視網膜內黃白色點狀結晶樣病灶，拱環內斑點樣脫色素樣病灶。1C、1D分別示右眼、左眼眼底AF像，黃斑區均可見斑片樣強AF。1E、1F分別示右眼、左眼FFA像，均可見拱環周圍視網膜毛細血管擴張滲漏。1G示右眼OCT像，神經上皮層間點狀強反射、空腔、橢圓體帶斷裂；1H示左眼OCT像，神經上皮層間點狀強反射，橢圓體帶中斷；1I示左眼OCT像，神經上皮層間點狀強反射、空腔、橢圓體帶中斷、外板層裂孔；1J示右眼OCT Cube像，拱環周圍GCIPL變薄，鼻側為著。1K、1L分別示SCP、DCP OCTA像，SCP拱環周圍血流密度減低，顳側視網膜小靜脈輕度擴張、拱環周圍血流密度減低；DCP拱環周圍毛細血管擴張，顳側更甚。AF：自身熒光；FFA：熒光素眼底血管造影；OCT：光相干斷層掃描；OCTA：OCT血管成像；SCP：視網膜淺層毛細血管叢；DCP：視網膜深層毛細血管叢
眼底AF檢查，黃斑區均可見斑片樣強AF（圖1C，1D）。FFA檢查，晚期黃斑區視網膜毛細血管擴張、熒光素滲漏（圖1E，1F）。所有患眼均未發現視網膜新生血管、無血管區等。
OCT檢查發現，所有患眼黃斑區神經上皮層間可見點狀強反射，其中神經上皮層間空腔形成（圖1G，1H）、EZ中斷（圖1I）、外板層裂孔形成（圖1I）分別為4、5、3只眼。黃斑區GCIPL厚度降低（圖1J）7只眼。OCTA檢查，拱環周圍視網膜SCP血流密度減低，其中視網膜小靜脈擴張（圖1K）2只眼；DCP毛細血管擴張（圖1L）。
3 討論
他莫昔芬是一種非甾體類雌激素受體（ER）的選擇性調節劑，具有雌激素和抗雌激素的混合特性[9]。應用于ER陽性乳腺癌患者的輔助治療，死亡率和復發率可分別降低30%和39%[10]。文獻報道其眼部副作用主要有角膜病變（上皮層下白色至棕色環狀或條紋沉積）、白內障、視神經炎、視網膜病變、視盤水腫、黃斑裂孔等[11-12]。
他莫昔芬視網膜病變臨床罕見，發生率為0.6%～10.9%[13]。其包括兩種類型：一種為急性，表現為視力降低、視網膜水腫、出血和視盤腫脹，此種類型可能是由于他莫昔芬的雌激素活性，停藥后病變可逆[14]。本組患眼未觀察到上述眼底表現。另一種類型為典型他莫昔芬誘導的視網膜病變，以黃斑區結晶樣物質沉積為特征伴或不伴黃斑囊樣水腫，病變位于視網膜神經纖維層和內叢狀層[4-5]；停藥后，其視網膜病變不可逆。他莫昔芬視網膜病變OCT表現包括黃斑區神經上皮層間點狀強反射、EZ中斷、視網膜內層變薄和中心凹囊性空腔化，與FFA所見強熒光相對應，無熒光素滲漏[15]。
他莫昔芬抑制Müller細胞谷氨酸-天冬氨酸轉運體，導致細胞內谷氨酸過度積聚，Müller細胞功能紊亂、凋亡、血管重塑，神經層變性[7-8]。另有學者認為，他莫昔芬可能通過清除自由基等作用方式提供潛在的神經保護作用。結合臨床觀察，視網膜內結晶樣病灶的電子顯微鏡特征與突觸前囊泡一致，主要位于黃斑區顳側的神經纖維層和內叢狀層，糖胺聚糖染色陽性。這些損傷發生于軸突中，病理學上歸因于軸突變性，與高濃度他莫昔芬相關[16]。
他莫昔芬視網膜病變的結晶樣物質沉積，以及OCT黃斑中心凹囊性空腔化與MacTel 2型臨床特征相似[7-8,16-17]。MacTel 2型特征性病變包括黃斑區視網膜透明度減低、中心凹周圍毛細血管擴張、直角血管和結晶樣物質沉積，OCT可見視網膜內層及外層空腔以及EZ缺失[18]。MacTel 2型是一種神經-血管-膠質退行性疾病，與性類固醇有關[19-21]。接受過降低卵巢功能內科和外科治療的女性，較沒有卵巢抑制的女性更早發病。其首發癥狀通常發生于絕經前后，性類固醇可能會影響視網膜中的代謝、凋亡和（或）神經保護途徑，并在MacTel 2型的病理生理學中發揮作用。
既往文獻報道，他莫昔芬視網膜病變與MacTel 2型臨床表現無差異[18]，分析其原因主要是：（1）黃斑部病變被錯誤地解釋為他莫昔芬在MacTel 2型患者中的副作用；（2）他莫昔芬視網膜病變和MacTel 2型是發病機制和表型相似的兩種不同疾病；（3）他莫昔芬對MacTel 2型易感患者的雌激素受體調節產生觸發效應。有學者調查激素治療與MacTel 2型患者影像學表現之間的關系，未發現接受他莫昔芬治療的MacTel 2型患者影像學表現加重[21]。他莫昔芬視網膜病變和MacTel 2型的具體關系尚需要長期大樣本量的觀察研究加以探討。
本研究存在一定局限性：（1）由于缺乏縱向觀察資料，無法評估他莫昔芬視網膜病變患者黃斑區結構改變是否符合由內層至外層進展，以及停藥后視網膜變化的可逆性；（2）本研究雖然排除MacTel 2型患者，但不能完全排除MacTel 2型和他莫昔芬視網膜病變同時發生的可能；（3）缺乏多焦視網膜電圖等電生理檢查，對其引起的功能性改變研究不足；（4）因他莫昔芬視網膜病變屬少見病，樣本量小，結果可能存在偏倚。
