引用本文： 王茜, 鞠援, 李曉明. 3635位點突變Leber遺傳性視神經病變1例. 中華眼底病雜志, 2023, 39(5): 415-417. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220221-00097 復制
患者男，16歲。因雙眼視力下降3個月，為求中西醫結合治療，于2021年12月1日在長春中醫藥大學附屬醫院眼科神經眼科門診就診。患者既往身體健康；否認家族史及藥物服用史。曾于3個月前因雙眼視力突然下降4 d于當地區醫院眼科診斷為“雙眼視神經炎”。給予甲強龍1 000 mg靜脈輸注1 d，后改為500 mg靜脈輸注5 d，同時穴位注射復方樟柳堿等改善微循環、營養神經藥物治療10 d，癥狀未見明顯改善。后就診于當地市醫院眼科，熒光素眼底血管造影及眼底自身熒光檢查均未見異常；血清水通道蛋白4抗體、抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體、抗膠質纖維酸性蛋白抗體均為陰性。后于北京市眼科研究所行Leber遺傳性視神經病變（LHON）線粒體基因（mtDNA）檢測，共檢測21個LHON相關突變位點及31個候選突變位點，測得m.3635G>A陽性（異質）（表1，2）。診斷：LHON。未予治療。
表1
21個Leber遺傳性視神經病變相關線粒體DNA原發位點變異檢測結果
表2
31個Leber遺傳性視神經病變相關線粒體DNA候選原發位點變異檢測結果
此次我院眼科檢查，右眼、左眼矯正視力分別為0.15、0.05；雙眼瞳孔等大等圓，對光反射正常，相對性傳入性瞳孔障礙（－）；雙眼眼前節無異常。眼底檢查，雙眼視盤邊界清楚、顏色紅，顳側可見弧形斑，視盤表面毛細血管輕度擴張（圖1A，1B）。神經系統查體未見異常體征。視野檢查，雙眼中心暗點（圖1C，1D）。圖形視覺誘發電位檢查，雙眼P100波峰時延遲，振幅降低（圖2）。視盤及黃斑光相干斷層掃描及其血管成像檢查均未見異常。眼眶、頭顱核磁共振成像檢查均未見異常。仿石原假同色圖色覺檢測，雙眼紅綠色弱。血清梅毒、乙肝病毒、丙肝病毒、維生素B12、葉酸、腫瘤標記物、人類免疫缺陷病毒抗體，類風濕因子、弓形體抗體、單皰病毒抗體、風疹病毒抗體、CMV病毒抗體、自身抗體譜檢測、抗核抗體五項、結核抗體檢查結果均未見異常。診斷：雙眼LHON（3635位點突變）。入院給予針灸、中藥外治直流電及熏藥治療，口服艾地苯醌、穴位注射復方樟柳堿等改善微循環、營養神經藥物治療。治療后12 d，右眼、左眼矯正視力分別為0.2、0.15；視野檢查，雙眼視野缺損減輕（圖3）；其余眼科檢查均未見異常。
圖1
3635位點突變Leber遺傳性視神經病變患者雙眼彩色眼底、視野像 1A、1B分別示右眼、左眼彩色眼底像，雙眼視盤顳側可見弧形斑，視盤表面毛細血管輕度擴張；1C、1D分別示右眼、左眼視野像，雙眼中心暗點，左眼為重
圖2
3635位點突變Leber遺傳性視神經病變患者雙眼圖形視覺誘發電位檢查像 2A示右眼；2B示左眼。雙眼P100波峰時延遲，振幅降低
圖3
3635位點突變Leber遺傳性視神經病變患者治療后雙眼視野像 3A示右眼；3B示左眼。雙眼視野缺損較治療前減輕
討論 LHON是一種典型的線粒體遺傳病，由mtDNA突變引起的常見視神經退行性病變，通常見于母系遺傳。其中m.11778G>A、m.14484T>C和m.3460G>A突變是其最主要的病變類型[1]。LHON多以青壯年時期發病，臨床上也有部分小兒及老年患者發病，可存在假性視盤水腫，該病有時合并中樞神經系統其他部分受累，稱為LHON附加病變。本例患者以雙眼突然視力下降就診，眼科查體未見明顯異常，容易考慮為雙眼視神經炎，尤其當患者無明確母系遺傳家族史時。
目前己發現LHON相關的mtDNA突變60余個，85%～95%的LHON主要由ND4 G11778A、ND1 G3460A和ND6 T14484C這3個原發突變位點引起[2]。其中m.11778G>A在我國患者中占90.2%～92.8%[3]。近年陸續有關于m.3635G>A突變的LHON研究發現，在中國漢族LHON人群中m.3635G>A的突變占比為0.84%（9/1 070），與m.3460G>A的突變率接近[4]。有研究通過對中國m.3635G>A患者的完整線粒體DNA基因組序列變異進行全面分析，證實MT-ND1基因是mtDNA的一個蛋白編碼基因，而m.3635G>A突變影響MT-ND1第110個殘基將高度保守的絲氨酸轉變為天冬酰胺。此轉變可能影響多肽空間結構，從而導致線粒體氧化磷酸化功能異常，致其呼吸鏈復合體Ⅰ酶活力降低，產生的三磷酸腺苷酶（ATP）合成減少、氧消耗速率下降等，由此提示m.3635G>A為LHON相關的致病性突變[5]。
LHON患者多以單眼或雙眼先后急性或亞急性無痛性視力下降就診，而視力明顯下降是諸多眼病的共同臨床特征之一。對于單眼或雙眼先后突發明顯視力下降的15～35歲患者，若其雙眼瞳孔對光反射正常，眼底自身熒光及眼部、頭顱核磁共振成像檢查無異常，而雙眼視盤充血、視野中心暗點或旁中心暗點時，在排除圓錐角膜、視神經炎、非器質性視力下降、壓迫性視神經病變、中毒性和營養不良性視神經病變、青光眼等他原因導致視力下降的情況下，需要考慮LHON的可能。LHON的mtDNA檢測，除了需檢測常見突變位點，其他少見原發突變位點也應同時檢測，避免遺漏。
早期對癥治療如戒煙酒、避免線粒體損傷藥物及心理支持等可能有助于改善患者視功能。現有臨床研究只有少數藥物被證實有療效。其中最為常用的治療藥物是艾地苯醌。艾地苯醌是一種短鏈泛醌，具有抗氧化作用，并可將線粒體電子直接攜帶到線粒體復合體Ⅲ，促進胞內ATP的產生，進而激活視網膜神經節細胞以促進視力恢復[6]。2017年歐洲和北美專家組發表了LHON臨床和治療管理國際共識聲明，建議對于LHON發病1年內的患者，口服艾地苯醌藥物900 mg/d，對提高患者視功能有一定效果[7]。
基因治療是近年國內外探索的另一種LHON治療方法。對于雙眼先后受累者，其雙眼發病間隔期為LHON基因治療提供了“時間窗”。通過玻璃體腔注射腺相關病毒（AAV）載體，將正常野生型MT-ND4序列與患者基因融合，表達的ND4蛋白胞漿內與AAV構建重組體，AAV-ND4重組體從胞漿轉運至線粒體內，改善線粒體氧化磷酸化，補救視網膜神經節細胞功能，從而提高視力[8]。相關研究發現，部分m.11778G>A突變的患者視力有一定程度提高，尚未出現基因治療嚴重不良事件發生，較常見的不良反應是輕度前房或玻璃體炎癥、短暫性眼壓升高、結膜下出血及短暫的AAV抗體滴度升高，經過治療后并發癥可治愈[9]。目前臨床試驗LHON的基因治療主要集中于G11778A突變，樣本量均較小，視力提高的程度有限，而其有4%～25%的自發緩解恢復率[10]，臨床試驗也有視力未提高的情況[11]，對此治療應謹慎看待。雖然臨床數據表明，玻璃體腔注射AAV載體進行ND4基因的異位表達在短期是安全的，但其長期安全性和有效性有待繼續觀察。目前m.11778G>A位點以外突變的LHON基因治療基礎研究較少[12-14]。此外，相關研究應用骨髓間充質干細胞治療LHON，也發現患者視敏度和視野有改善，但干細胞治療LHON的效果及安全性尚需進一步研究和觀察[15]。
針灸和中藥治療LHON可能有一定效果，但由于缺乏大樣本的臨床研究，目前仍需要進一步研究和觀察。
m.3635G>A突變的LHON病例相對少見，相關檢查較詳細的病例報告更為少見，相關病例診斷和治療具有一定難度。對于本例患者的視力改善情況暫不完全排除G3635A突變也存在類似其他突變位點有自發緩解恢復的可能。了解LHON臨床特點，有針對性地進行相關檢查，排除其他引起雙眼視力下降的眼病，進行完善的LHON mtDNA檢測是確診的關鍵，避免遺漏少見致病基因位點的檢測。m.3635G>A突變的LHON患者發病1年內可行口服艾地苯醌治療，早期對癥的支持治療如心理疏導、禁煙酒等也較為重要。目前LHON基因治療臨床試驗的初步結果給LHON患者帶來了希望，下一步還需足夠多的基礎研究和臨床實踐，為LHON患者提供更加有效和安全的治療。
患者男，16歲。因雙眼視力下降3個月，為求中西醫結合治療，于2021年12月1日在長春中醫藥大學附屬醫院眼科神經眼科門診就診。患者既往身體健康；否認家族史及藥物服用史。曾于3個月前因雙眼視力突然下降4 d于當地區醫院眼科診斷為“雙眼視神經炎”。給予甲強龍1 000 mg靜脈輸注1 d，后改為500 mg靜脈輸注5 d，同時穴位注射復方樟柳堿等改善微循環、營養神經藥物治療10 d，癥狀未見明顯改善。后就診于當地市醫院眼科，熒光素眼底血管造影及眼底自身熒光檢查均未見異常；血清水通道蛋白4抗體、抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體、抗膠質纖維酸性蛋白抗體均為陰性。后于北京市眼科研究所行Leber遺傳性視神經病變（LHON）線粒體基因（mtDNA）檢測，共檢測21個LHON相關突變位點及31個候選突變位點，測得m.3635G>A陽性（異質）（表1，2）。診斷：LHON。未予治療。
表1
21個Leber遺傳性視神經病變相關線粒體DNA原發位點變異檢測結果
表2
31個Leber遺傳性視神經病變相關線粒體DNA候選原發位點變異檢測結果
此次我院眼科檢查，右眼、左眼矯正視力分別為0.15、0.05；雙眼瞳孔等大等圓，對光反射正常，相對性傳入性瞳孔障礙（－）；雙眼眼前節無異常。眼底檢查，雙眼視盤邊界清楚、顏色紅，顳側可見弧形斑，視盤表面毛細血管輕度擴張（圖1A，1B）。神經系統查體未見異常體征。視野檢查，雙眼中心暗點（圖1C，1D）。圖形視覺誘發電位檢查，雙眼P100波峰時延遲，振幅降低（圖2）。視盤及黃斑光相干斷層掃描及其血管成像檢查均未見異常。眼眶、頭顱核磁共振成像檢查均未見異常。仿石原假同色圖色覺檢測，雙眼紅綠色弱。血清梅毒、乙肝病毒、丙肝病毒、維生素B12、葉酸、腫瘤標記物、人類免疫缺陷病毒抗體，類風濕因子、弓形體抗體、單皰病毒抗體、風疹病毒抗體、CMV病毒抗體、自身抗體譜檢測、抗核抗體五項、結核抗體檢查結果均未見異常。診斷：雙眼LHON（3635位點突變）。入院給予針灸、中藥外治直流電及熏藥治療，口服艾地苯醌、穴位注射復方樟柳堿等改善微循環、營養神經藥物治療。治療后12 d，右眼、左眼矯正視力分別為0.2、0.15；視野檢查，雙眼視野缺損減輕（圖3）；其余眼科檢查均未見異常。
圖1
3635位點突變Leber遺傳性視神經病變患者雙眼彩色眼底、視野像 1A、1B分別示右眼、左眼彩色眼底像，雙眼視盤顳側可見弧形斑，視盤表面毛細血管輕度擴張；1C、1D分別示右眼、左眼視野像，雙眼中心暗點，左眼為重
圖2
3635位點突變Leber遺傳性視神經病變患者雙眼圖形視覺誘發電位檢查像 2A示右眼；2B示左眼。雙眼P100波峰時延遲，振幅降低
圖3
3635位點突變Leber遺傳性視神經病變患者治療后雙眼視野像 3A示右眼；3B示左眼。雙眼視野缺損較治療前減輕
討論 LHON是一種典型的線粒體遺傳病，由mtDNA突變引起的常見視神經退行性病變，通常見于母系遺傳。其中m.11778G>A、m.14484T>C和m.3460G>A突變是其最主要的病變類型[1]。LHON多以青壯年時期發病，臨床上也有部分小兒及老年患者發病，可存在假性視盤水腫，該病有時合并中樞神經系統其他部分受累，稱為LHON附加病變。本例患者以雙眼突然視力下降就診，眼科查體未見明顯異常，容易考慮為雙眼視神經炎，尤其當患者無明確母系遺傳家族史時。
目前己發現LHON相關的mtDNA突變60余個，85%～95%的LHON主要由ND4 G11778A、ND1 G3460A和ND6 T14484C這3個原發突變位點引起[2]。其中m.11778G>A在我國患者中占90.2%～92.8%[3]。近年陸續有關于m.3635G>A突變的LHON研究發現，在中國漢族LHON人群中m.3635G>A的突變占比為0.84%（9/1 070），與m.3460G>A的突變率接近[4]。有研究通過對中國m.3635G>A患者的完整線粒體DNA基因組序列變異進行全面分析，證實MT-ND1基因是mtDNA的一個蛋白編碼基因，而m.3635G>A突變影響MT-ND1第110個殘基將高度保守的絲氨酸轉變為天冬酰胺。此轉變可能影響多肽空間結構，從而導致線粒體氧化磷酸化功能異常，致其呼吸鏈復合體Ⅰ酶活力降低，產生的三磷酸腺苷酶（ATP）合成減少、氧消耗速率下降等，由此提示m.3635G>A為LHON相關的致病性突變[5]。
LHON患者多以單眼或雙眼先后急性或亞急性無痛性視力下降就診，而視力明顯下降是諸多眼病的共同臨床特征之一。對于單眼或雙眼先后突發明顯視力下降的15～35歲患者，若其雙眼瞳孔對光反射正常，眼底自身熒光及眼部、頭顱核磁共振成像檢查無異常，而雙眼視盤充血、視野中心暗點或旁中心暗點時，在排除圓錐角膜、視神經炎、非器質性視力下降、壓迫性視神經病變、中毒性和營養不良性視神經病變、青光眼等他原因導致視力下降的情況下，需要考慮LHON的可能。LHON的mtDNA檢測，除了需檢測常見突變位點，其他少見原發突變位點也應同時檢測，避免遺漏。
早期對癥治療如戒煙酒、避免線粒體損傷藥物及心理支持等可能有助于改善患者視功能。現有臨床研究只有少數藥物被證實有療效。其中最為常用的治療藥物是艾地苯醌。艾地苯醌是一種短鏈泛醌，具有抗氧化作用，并可將線粒體電子直接攜帶到線粒體復合體Ⅲ，促進胞內ATP的產生，進而激活視網膜神經節細胞以促進視力恢復[6]。2017年歐洲和北美專家組發表了LHON臨床和治療管理國際共識聲明，建議對于LHON發病1年內的患者，口服艾地苯醌藥物900 mg/d，對提高患者視功能有一定效果[7]。
基因治療是近年國內外探索的另一種LHON治療方法。對于雙眼先后受累者，其雙眼發病間隔期為LHON基因治療提供了“時間窗”。通過玻璃體腔注射腺相關病毒（AAV）載體，將正常野生型MT-ND4序列與患者基因融合，表達的ND4蛋白胞漿內與AAV構建重組體，AAV-ND4重組體從胞漿轉運至線粒體內，改善線粒體氧化磷酸化，補救視網膜神經節細胞功能，從而提高視力[8]。相關研究發現，部分m.11778G>A突變的患者視力有一定程度提高，尚未出現基因治療嚴重不良事件發生，較常見的不良反應是輕度前房或玻璃體炎癥、短暫性眼壓升高、結膜下出血及短暫的AAV抗體滴度升高，經過治療后并發癥可治愈[9]。目前臨床試驗LHON的基因治療主要集中于G11778A突變，樣本量均較小，視力提高的程度有限，而其有4%～25%的自發緩解恢復率[10]，臨床試驗也有視力未提高的情況[11]，對此治療應謹慎看待。雖然臨床數據表明，玻璃體腔注射AAV載體進行ND4基因的異位表達在短期是安全的，但其長期安全性和有效性有待繼續觀察。目前m.11778G>A位點以外突變的LHON基因治療基礎研究較少[12-14]。此外，相關研究應用骨髓間充質干細胞治療LHON，也發現患者視敏度和視野有改善，但干細胞治療LHON的效果及安全性尚需進一步研究和觀察[15]。
針灸和中藥治療LHON可能有一定效果，但由于缺乏大樣本的臨床研究，目前仍需要進一步研究和觀察。
m.3635G>A突變的LHON病例相對少見，相關檢查較詳細的病例報告更為少見，相關病例診斷和治療具有一定難度。對于本例患者的視力改善情況暫不完全排除G3635A突變也存在類似其他突變位點有自發緩解恢復的可能。了解LHON臨床特點，有針對性地進行相關檢查，排除其他引起雙眼視力下降的眼病，進行完善的LHON mtDNA檢測是確診的關鍵，避免遺漏少見致病基因位點的檢測。m.3635G>A突變的LHON患者發病1年內可行口服艾地苯醌治療，早期對癥的支持治療如心理疏導、禁煙酒等也較為重要。目前LHON基因治療臨床試驗的初步結果給LHON患者帶來了希望，下一步還需足夠多的基礎研究和臨床實踐，為LHON患者提供更加有效和安全的治療。
