引用本文： 張詩晗, 馬曉莉, 張誠玥, 白大勇, 崔燕輝, 蘇雁, 張大偉, 王希思, 段超, 趙軍陽, 金眉. 北京兒童醫院2009年至2017年眼內視網膜母細胞瘤患兒死亡原因分析. 中華眼底病雜志, 2022, 38(3): 182-186. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220131-00059 復制
視網膜母細胞瘤（RB）是兒童期最常見的原發性眼內惡性腫瘤。隨著RB診斷技術的不斷完善和治療理念的更新，發達國家眼內期RB的無瘤生存率近100.0%[1]；國內北京兒童醫院2009年至2017年RB的5年總生存率也高達95.3%[2]。但在部分發展中國家，RB的死亡率仍然較高[3-4]。因此，分析RB患兒死亡原因，關注眼內期RB患兒的遠期預后至關重要。我們回顧分析了一組接受治療后死亡的眼內期RB患兒的臨床資料，以期為提高RB治療的安全性和有效性提供依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經北京兒童醫院倫理委員會審批（批準號：2014-37）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患兒家長或監護人均知情并簽署書面知情同意書。
2009年12月至2017年4月北京兒童醫院收治的356例RB患兒中死亡的眼內期RB患兒14例23只眼納入本研究。其中，男性7例10只眼，女性7例13只眼；年齡（17.2±15.5）個月（2～59個月）。單眼5例（35.7%，5/14），其中右眼、左眼分別為4、1例；雙眼9例（64.3%，9/14）。出現癥狀和（或）體征至診斷時間為（3.8±4.09）個月（0.3～12個月）。
所有患兒均在全身麻醉狀態下行數字化廣域眼底成像系統檢查；有條件能配合者同時行眼部B型超聲、眼眶CT、磁共振成像（MRI）檢查。參照國際眼內期RB分期標準（IIRC）[5]對本組患兒RB進行分期。23只眼中，IIRC分期為B期1只眼，C期2只眼，D期12只眼，E期8只眼。
患兒接受的治療包括全身化學藥物治療（化療）、眼球摘除手術、玻璃體切割手術（PPV）。全身化療方案為長春新堿、依托泊苷和卡鉑（VEC方案）：長春新堿0.05 mg/（kg·d），第 1 天；卡鉑26.00 mg/（kg·d），第 1 天；依托泊苷5.00 mg/（kg·d），第1、2天[6]。每3～4周為1個療程，2個療程后行療效評估。對于單眼晚期（E期）或治療后瘤體增大、玻璃體或視網膜下種植增多者行眼球摘除手術[7]。對于標準治療（全身化療、動脈內化療、局部治療包括放射治療和玻璃內體注射美法侖）無效的活動性RB患兒，行PPV治療[8]。PPV由兩名高年資眼底病外科醫師完成。
采用SPSS20.0軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（
）表示，計數資料采用百分比表示。組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
單眼、雙眼患兒入院中位年齡分別為23個月（9.5～59個月）和12個月（2～25個月）。出現癥狀和（或）體征至診斷時間分別為（6.80±5.06）個月（1～12個月）和（2.10±2.09）個月（9 d～3個月）。與雙眼者比較，單眼者平均診斷時間明顯更長，差異有統計學意義（t=2.492，P<0.05）。14例患兒中，首發癥狀表現為白瞳癥12例（85.8%，12/14），其中伴斜視3例；眼紅1例（7.1%，1/14）；單純斜視1例（7.1%，1/14）。所有患兒均行全身VEC方案治療，持續1～6個療程。行眼球摘除手術5例，其中3例獲取到病理標本行組織病理學檢查（21.4%，3/14）。行PPV治療3例，其中治療后行美法侖玻璃體內化療（IVitC）1例、全身VEC方案化療2例。行組織病理學檢查的3例中，累及鞏膜和視神經、視神經、視盤各1例（表1）。
表1
眼內期RB患兒基線資料
14例患兒中，腫瘤轉移和（或）顱內病灶死亡7例（50.0%，7/14）。其中，顱內轉移5例（病例1、2、8、12、14）；全身轉移1例（病例5）；顱內病灶松果體腫瘤1例，監護人放棄治療（病例13）。患兒生存期3～29個月，中位生存期19個月。行全身VEC方案治療1～6個療程，中位數4.0個療程。行PPV治療3例（病例5、8、13），其中聯合白內障手術1例（病例5）。行眼球摘除手術3例（病例2、5、14）。其中，病例5患兒PPV治療后3個月對側眼腫瘤復發行眼球摘除手術；另2例患兒在行眼球摘除手術后未給予任何治療（圖1A）。
圖1
14例眼內期視網膜母細胞瘤死亡患兒治療情況。1A示腫瘤轉移者；1B示化學藥物治療相關副作用者和眼球摘除手術后器官衰竭者；1C示早期放棄治療者
治療相關死亡4例（28.6%，4/14），包括化療相關副作用死亡3例，其中顱內出血2例（病例6、9）、感染1例（病例10，伴嗆咳等呼吸道癥狀，病原學不詳）；眼球摘除手術后器官衰竭死亡1例（病例3）。患兒生存期1～9個月，中位生存期3.5個月。行全身VEC方案治療2～6個療程，中位數2.5個療程。行眼球摘除手術2例（病例3、6）（圖1B）。
早期放棄治療死亡3例（21.4%，3/14）（病例4、7、11例）。其中，拒絕眼球摘除手術而放棄治療2例（病例11、7）；因經濟困難放棄治療1例（病例4）。患兒生存期11～30個月，中位生存期15個月。行全身VEC方案治療1～5個療程，中位數 2.0個療程。病例11全身VEC方案治療5個療程后雙眼腫瘤復發，MRI檢查發現視神經較之前增粗，監護人拒絕行眼球摘除手術，未給予進一步治療，右眼腫瘤再次復發死亡。病例7全身VEC方案治療2個療程后放棄治療，最終因腫瘤全身轉移死亡。病例4全身VEC方案治療1個療程后放棄治療（圖1C）。
3 討論
RB是兒童期最常見的眼內惡性腫瘤，占所有兒童癌癥的3% [9]。發達國家RB存活率高達95%，但發展中國家RB存活率較低，局部和全身轉移是兒童死亡的主要原因[10-11]。
高度懷疑RB的患兒應盡快行進一步檢查以明確診斷[4]。研究表明，發現癥狀后不久的早期診斷可以提高RB患兒的生存率，晚期診斷會導致預后不良[12-13]。臨床診斷的延誤取決于該國的醫學文化和父母的意識[12,14-15]。本研究結果顯示，與雙眼患兒比較，單眼患兒RB診斷時間明顯更長，差異有統計學意義。這提示，單眼患兒的癥狀較雙眼患兒更不容易引起足夠的發現與重視，應給予家長更多關于RB的科學普及，提高家長對于疾病的意識。
本研究結果顯示，RB轉移尤其是顱內轉移率非常高。本組50.0%（7/14）的患兒因RB轉移和（或）出現顱內病灶死亡。對于這部分患兒，其影像學檢查尤其是MRI沒有得到充分和及時的利用，可能是顱內轉移死亡率增加的原因之一。這提示，對于RB患兒早期行頭顱MRI檢查至關重要，可以早期發現轉移病灶，并指導臨床及時治療。
全身化療在RB治療中發揮了重要作用。對于原發性眼內期RB，通常需要進行6個療程（3～4周為1個療程）的化療，所需療程主要取決于腫瘤對化療的反應[16]。具有高風險組織病理學特征的患兒眼球摘除后輔助全身化療可以降低轉移風險[17]，其中對于具有高危組織病理學特征者應至少進行6個療程的化療。本組5例患兒進行了眼球摘除手術治療，我們獲取到其中3例病理標本進行組織病理學檢查，其均具有高危組織病理學特征，病例3累及鞏膜和視神經，病例5累及視神經，病例6累及視盤。但僅有病例3、6分別接受了5、1個療程的全身化療。盡管病例5組織病理學風險很高，但眼球摘除手術后未接受進一步治療。
本組3例患兒進行了PPV治療，其中1例治療后接受了美法侖IVitC，2例接受了全身化療。PPV是一種局部治療方法，當患兒眼內腫瘤得到控制后，PPV仍可能導致RB復發或轉移[18]。但本組3例患兒的腫瘤復發均與PPV無關。盡管如此，對于PPV治療的患兒仍應嚴格控制手術適應證和手術程序，并進行充分的全身化療，以防止腫瘤擴散，確保患兒的生命安全。
VEC方案治療后門診隨訪期間應密切監測化療引起的骨髓毒性。患兒接受化療時會出現一些預期的短期副作用，包括貧血、血小板減少和中性粒細胞減少的全血細胞減少癥[16]。Chantada等[19]發現，接受化療的RB患兒中25.7%有感染記錄，80.0%的患兒需輸血支持。我們的既往研究中，18例Ⅳ級骨髓抑制患者（5%）需輸注懸浮紅細胞或濃縮血小板[2]，造血毒性嚴重但可控。本組3例患兒因化療后并發癥而死亡，其中顱內出血和顱內出血伴血小板減少各1例；另1例因牛奶窒息死于肺部感染。所有這些患兒出院后均未遵守定期隨訪及出院后護理，未引起家屬足夠重視。這提示，長期專門的后續護理計劃對于有效控制并發癥和降低死亡率至關重要。本組14例患兒中，21.4%的患兒監護人放棄治療，害怕摘除眼球和經濟因素是導致治療放棄的主要因素，但低于其他研究（38.5%）[20]。研究表明，RB存活與經濟水平密切相關[21]。本研究中1例患兒監護人因經濟困難而放棄治療。 對眼內期RB患兒的早期診斷和治療，可以節省醫療費用，取得良好的治療效果。應根據這些患兒的家庭經濟狀況和當地醫療服務水平實施適當的治療。
視網膜母細胞瘤（RB）是兒童期最常見的原發性眼內惡性腫瘤。隨著RB診斷技術的不斷完善和治療理念的更新，發達國家眼內期RB的無瘤生存率近100.0%[1]；國內北京兒童醫院2009年至2017年RB的5年總生存率也高達95.3%[2]。但在部分發展中國家，RB的死亡率仍然較高[3-4]。因此，分析RB患兒死亡原因，關注眼內期RB患兒的遠期預后至關重要。我們回顧分析了一組接受治療后死亡的眼內期RB患兒的臨床資料，以期為提高RB治療的安全性和有效性提供依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經北京兒童醫院倫理委員會審批（批準號：2014-37）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患兒家長或監護人均知情并簽署書面知情同意書。
2009年12月至2017年4月北京兒童醫院收治的356例RB患兒中死亡的眼內期RB患兒14例23只眼納入本研究。其中，男性7例10只眼，女性7例13只眼；年齡（17.2±15.5）個月（2～59個月）。單眼5例（35.7%，5/14），其中右眼、左眼分別為4、1例；雙眼9例（64.3%，9/14）。出現癥狀和（或）體征至診斷時間為（3.8±4.09）個月（0.3～12個月）。
所有患兒均在全身麻醉狀態下行數字化廣域眼底成像系統檢查；有條件能配合者同時行眼部B型超聲、眼眶CT、磁共振成像（MRI）檢查。參照國際眼內期RB分期標準（IIRC）[5]對本組患兒RB進行分期。23只眼中，IIRC分期為B期1只眼，C期2只眼，D期12只眼，E期8只眼。
患兒接受的治療包括全身化學藥物治療（化療）、眼球摘除手術、玻璃體切割手術（PPV）。全身化療方案為長春新堿、依托泊苷和卡鉑（VEC方案）：長春新堿0.05 mg/（kg·d），第 1 天；卡鉑26.00 mg/（kg·d），第 1 天；依托泊苷5.00 mg/（kg·d），第1、2天[6]。每3～4周為1個療程，2個療程后行療效評估。對于單眼晚期（E期）或治療后瘤體增大、玻璃體或視網膜下種植增多者行眼球摘除手術[7]。對于標準治療（全身化療、動脈內化療、局部治療包括放射治療和玻璃內體注射美法侖）無效的活動性RB患兒，行PPV治療[8]。PPV由兩名高年資眼底病外科醫師完成。
采用SPSS20.0軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，計數資料采用百分比表示。組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
單眼、雙眼患兒入院中位年齡分別為23個月（9.5～59個月）和12個月（2～25個月）。出現癥狀和（或）體征至診斷時間分別為（6.80±5.06）個月（1～12個月）和（2.10±2.09）個月（9 d～3個月）。與雙眼者比較，單眼者平均診斷時間明顯更長，差異有統計學意義（t=2.492，P<0.05）。14例患兒中，首發癥狀表現為白瞳癥12例（85.8%，12/14），其中伴斜視3例；眼紅1例（7.1%，1/14）；單純斜視1例（7.1%，1/14）。所有患兒均行全身VEC方案治療，持續1～6個療程。行眼球摘除手術5例，其中3例獲取到病理標本行組織病理學檢查（21.4%，3/14）。行PPV治療3例，其中治療后行美法侖玻璃體內化療（IVitC）1例、全身VEC方案化療2例。行組織病理學檢查的3例中，累及鞏膜和視神經、視神經、視盤各1例（表1）。
表1
眼內期RB患兒基線資料
14例患兒中，腫瘤轉移和（或）顱內病灶死亡7例（50.0%，7/14）。其中，顱內轉移5例（病例1、2、8、12、14）；全身轉移1例（病例5）；顱內病灶松果體腫瘤1例，監護人放棄治療（病例13）。患兒生存期3～29個月，中位生存期19個月。行全身VEC方案治療1～6個療程，中位數4.0個療程。行PPV治療3例（病例5、8、13），其中聯合白內障手術1例（病例5）。行眼球摘除手術3例（病例2、5、14）。其中，病例5患兒PPV治療后3個月對側眼腫瘤復發行眼球摘除手術；另2例患兒在行眼球摘除手術后未給予任何治療（圖1A）。
圖1
14例眼內期視網膜母細胞瘤死亡患兒治療情況。1A示腫瘤轉移者；1B示化學藥物治療相關副作用者和眼球摘除手術后器官衰竭者；1C示早期放棄治療者
治療相關死亡4例（28.6%，4/14），包括化療相關副作用死亡3例，其中顱內出血2例（病例6、9）、感染1例（病例10，伴嗆咳等呼吸道癥狀，病原學不詳）；眼球摘除手術后器官衰竭死亡1例（病例3）。患兒生存期1～9個月，中位生存期3.5個月。行全身VEC方案治療2～6個療程，中位數2.5個療程。行眼球摘除手術2例（病例3、6）（圖1B）。
早期放棄治療死亡3例（21.4%，3/14）（病例4、7、11例）。其中，拒絕眼球摘除手術而放棄治療2例（病例11、7）；因經濟困難放棄治療1例（病例4）。患兒生存期11～30個月，中位生存期15個月。行全身VEC方案治療1～5個療程，中位數 2.0個療程。病例11全身VEC方案治療5個療程后雙眼腫瘤復發，MRI檢查發現視神經較之前增粗，監護人拒絕行眼球摘除手術，未給予進一步治療，右眼腫瘤再次復發死亡。病例7全身VEC方案治療2個療程后放棄治療，最終因腫瘤全身轉移死亡。病例4全身VEC方案治療1個療程后放棄治療（圖1C）。
3 討論
RB是兒童期最常見的眼內惡性腫瘤，占所有兒童癌癥的3% [9]。發達國家RB存活率高達95%，但發展中國家RB存活率較低，局部和全身轉移是兒童死亡的主要原因[10-11]。
高度懷疑RB的患兒應盡快行進一步檢查以明確診斷[4]。研究表明，發現癥狀后不久的早期診斷可以提高RB患兒的生存率，晚期診斷會導致預后不良[12-13]。臨床診斷的延誤取決于該國的醫學文化和父母的意識[12,14-15]。本研究結果顯示，與雙眼患兒比較，單眼患兒RB診斷時間明顯更長，差異有統計學意義。這提示，單眼患兒的癥狀較雙眼患兒更不容易引起足夠的發現與重視，應給予家長更多關于RB的科學普及，提高家長對于疾病的意識。
本研究結果顯示，RB轉移尤其是顱內轉移率非常高。本組50.0%（7/14）的患兒因RB轉移和（或）出現顱內病灶死亡。對于這部分患兒，其影像學檢查尤其是MRI沒有得到充分和及時的利用，可能是顱內轉移死亡率增加的原因之一。這提示，對于RB患兒早期行頭顱MRI檢查至關重要，可以早期發現轉移病灶，并指導臨床及時治療。
全身化療在RB治療中發揮了重要作用。對于原發性眼內期RB，通常需要進行6個療程（3～4周為1個療程）的化療，所需療程主要取決于腫瘤對化療的反應[16]。具有高風險組織病理學特征的患兒眼球摘除后輔助全身化療可以降低轉移風險[17]，其中對于具有高危組織病理學特征者應至少進行6個療程的化療。本組5例患兒進行了眼球摘除手術治療，我們獲取到其中3例病理標本進行組織病理學檢查，其均具有高危組織病理學特征，病例3累及鞏膜和視神經，病例5累及視神經，病例6累及視盤。但僅有病例3、6分別接受了5、1個療程的全身化療。盡管病例5組織病理學風險很高，但眼球摘除手術后未接受進一步治療。
本組3例患兒進行了PPV治療，其中1例治療后接受了美法侖IVitC，2例接受了全身化療。PPV是一種局部治療方法，當患兒眼內腫瘤得到控制后，PPV仍可能導致RB復發或轉移[18]。但本組3例患兒的腫瘤復發均與PPV無關。盡管如此，對于PPV治療的患兒仍應嚴格控制手術適應證和手術程序，并進行充分的全身化療，以防止腫瘤擴散，確保患兒的生命安全。
VEC方案治療后門診隨訪期間應密切監測化療引起的骨髓毒性。患兒接受化療時會出現一些預期的短期副作用，包括貧血、血小板減少和中性粒細胞減少的全血細胞減少癥[16]。Chantada等[19]發現，接受化療的RB患兒中25.7%有感染記錄，80.0%的患兒需輸血支持。我們的既往研究中，18例Ⅳ級骨髓抑制患者（5%）需輸注懸浮紅細胞或濃縮血小板[2]，造血毒性嚴重但可控。本組3例患兒因化療后并發癥而死亡，其中顱內出血和顱內出血伴血小板減少各1例；另1例因牛奶窒息死于肺部感染。所有這些患兒出院后均未遵守定期隨訪及出院后護理，未引起家屬足夠重視。這提示，長期專門的后續護理計劃對于有效控制并發癥和降低死亡率至關重要。本組14例患兒中，21.4%的患兒監護人放棄治療，害怕摘除眼球和經濟因素是導致治療放棄的主要因素，但低于其他研究（38.5%）[20]。研究表明，RB存活與經濟水平密切相關[21]。本研究中1例患兒監護人因經濟困難而放棄治療。 對眼內期RB患兒的早期診斷和治療，可以節省醫療費用，取得良好的治療效果。應根據這些患兒的家庭經濟狀況和當地醫療服務水平實施適當的治療。
