引用本文： 劉冬悅, 金眉, 陰捷, 王鳳仙, 韓立坡, 王爭, 張楠, 趙軍陽, 李莉, 張誠玥. 經眼動脈灌注化學藥物治療與經靜脈全身化學藥物治療對單眼晚期視網膜母細胞瘤的臨床療效初探. 中華眼底病雜志, 2022, 38(3): 187-190. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220131-00057 復制
對于視網膜母細胞瘤（RB）分期，國內目前使用最多的是眼內期RB國際分期（IIRC）。但不足之處是在臨床中，此分期方法對E期定義是將多個不同的腫瘤臨床特征都歸為一類。2016年美國癌癥聯合委員會（AJCC）發布的第8版TNM分期除保留RB眼外期分期外，又融入了IIRC中的內容，同時還加入了遺傳特征分期，已逐漸成為臨床廣泛使用的分期方法。對于RB的治療，經眼動脈灌注化學藥物治療（IAC）和經靜脈全身化學藥物治療（IVC）是眼內期RB的一線治療方法。關于上述兩種治療方法各自的優缺點及治療選擇方面臨床上還存在諸多爭議[1-5]。本研究回顧分析了一組分別接受IAC、IVC治療的單眼cT2期RB患者臨床資料，觀察分析其療效和相關并發癥，以期為建立更合理有效的國內RB治療體系提供臨床依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經北京兒童醫院（批準號：2020-k-101）和保定市兒童醫院（批準號：2020（年）倫審[科]第（08）號）倫理委員會審批。遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患兒家長或監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2020年1月至2021年1月于北京兒童醫院眼科和保定市兒童醫院眼科檢查確診的單眼cT2期RB患兒40例40只眼納入本研究。其中，男性22例22只眼，女性18例18只眼。診斷時年齡（22.28±11.53）個月（3～46個月）。均無明確RB家族史。
納入標準：（1）單眼RB，IIRC分期為C、D、E期[6]，AJCC第8版TNM分期為cT2a或cT2b期[7]（圖1）；（2）患兒在北京兒童醫院眼科和保定市兒童醫院眼科進行初次診斷和治療，且治療方法為IVC或IAC，其中保定市兒童醫院主要采用IVC，北京兒童醫院主要采用IAC。排除標準：（1）非單眼非cT2期；（2）存在顱內原發性神經母細胞瘤者；（3）既往在其他醫院曾接受過治療者；（4）同時接受過IAC和IVC治療者。
圖1
視網膜母細胞瘤患兒彩色眼底像。1A示cT2a期；1B示cT2b期
根據接受的治療方案，將患兒分為IVC方案組和IAC方案組，分別為14例14只眼、26例26只眼。IAC方案組26例中，男性15例，女性11例；右眼12例，左眼14例。診斷時年齡（22.61±11.78）個月（3～46個月）。26只眼中，cT2a、cT2b期分別為6、20只眼。IVC方案組14例中，男女性各7例；右眼4例，左眼10例。診斷時年齡（21.64±11.46）個月（5～42個月）。14只眼中，cT2a、cT2b期分別為4、10只眼。兩組患兒診斷時年齡、性別構成比、眼別、腫瘤分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
兩組患兒基本情況比較
IVC治療方案：長春新堿（1 mg）、卡鉑（0.1 g）、依托泊苷（5 ml : 0.1 g），每3～4周為1個化療周期，治療前均行眼底檢查評估治療效果。IAC治療方案：馬法蘭（50 mg）、拓普替康（2 mg）、卡鉑（0.1 g），周期為3～4周，治療前均行眼底檢查評估治療效果。IAC治療時，患兒全身麻醉成功后腹股溝區皮膚消毒，行股動脈穿刺后，微導絲引導微導管進入患側頸總動脈。行頸總動脈造影，明確眼動脈開口位置，微導絲引導微導管行超選擇性插管；確認微導管在眼動脈內且脈絡膜顯影清晰后將化學藥物直接注入眼動脈，根據各化學藥物的量及濃度的不同，給予相應灌注速率。
每次治療前眼底評估時，根據腫瘤情況給予視網膜激光光凝或鞏膜外冷凍治療。存在大量玻璃體種植者行玻璃體腔注射化學藥物治療。患眼出現虹膜新生血管、新生血管性青光眼、大量玻璃體積血和前房出血以及腫瘤侵犯視神經、脈絡膜、鞏膜、前房和虹膜時，行眼球摘除手術，眼球摘除后常規行病理檢查。評估是否存在病理高危因素：（1）腫瘤侵犯穿過篩板；（2）腫瘤侵犯大范圍脈絡膜（范圍直徑≥3 mm）；（3）腫瘤侵犯鞏膜；（4）腫瘤侵犯前房、角膜、虹膜、睫狀體等眼前節；（5）腫瘤突破眼球至球外[8-9]。
治療后隨訪時間（9.78±1.62）個月（6～12個月）。其中，IAC方案組、IVC方案組隨訪時間分別為（9.96±1.75）、（9.43±1.34）個月，差異無統計學意義（t=0.99，P=0.329）。眼球摘除患兒行眼球摘除手術后繼續隨訪，隨訪時間（6.80±1.55）個月（5～9個月）。主要觀察指標為保眼率；次要指標為腫瘤眼外轉移率、實體腫瘤控制率、出現治療相關并發癥以及眼球摘除后病理高危因素。腫瘤控制是指腫瘤完全鈣化穩定，無需進行眼球摘除或外放射治療。以末次隨訪為療效判定時間點。
采用SPSS21.0軟件行統計學分析。定量資料以均數±標準差（
）表示。組間診斷時年齡、隨訪時間比較行t檢驗；保眼率、實體腫瘤控制率比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
末次隨訪時，IAC方案組患兒保眼成功率、實體腫瘤控制率明顯高于IVC方案組，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。
表2
兩組患兒保眼成功率、實體腫瘤控制率比較（眼，%）
治療后并發癥，IVC方案組以全身并發癥多見，14例患兒中出現貧血6例、中性粒細胞減少8例、血小板計數降低4例。IAC方案組以眼部和眼周并發癥多見，26例患兒中出現玻璃體積血2例、暫時性眼瞼腫脹3例、暫時性上瞼下垂1例、中性粒細胞減少4例。所有患兒治療過程中，均無腦卒中、癲癇、神經系統損傷、聽力喪失、四肢缺血等情況出現。
IAC方案組26例中，行眼球摘除3例，其中存在病理高危因素2例，均為腫瘤穿過篩板，視神經斷端未見腫瘤細胞、可見腫瘤細胞各1只眼。存在病理高危因素的2例患兒因出現顱內轉移而死亡。IVC方案組14例中，行眼球摘除7例，其中存在病理高危因素3例，腫瘤穿過篩板、侵犯大范圍脈絡膜分別為1、2例。存在病理高危因素的3例患兒均未出現眼外轉移。
3 討論
與全身其他組織器官腫瘤不同，由于RB發生在眼球內，任何有創操作不但會影響患兒視力，還會引起腫瘤眼外轉移的風險。因此，對于RB普遍采用臨床診斷，而非病理診斷。腫瘤分期不但可以定義腫瘤大小和范圍、提供相關治療方案，同時也可以更好地評估預后。AJCC發布的第8版TNM分期最重要的是對cT2、cT3期進行了腫瘤高危臨床特征的進一步分層[7]。本研究為國內首次將AJCC發布的第8版TNM分期應用于臨床研究。
IVC和IAC是目前針對RB的臨床一線治療方法，但其利弊仍存在爭議。歐洲、北美、南美的四大RB中心認為IAC在治療單眼RB方面具有一定優勢[10]。而IVC被證明對于雙眼RB，尤其是遺傳性RB，不但可以控制眼內腫瘤的進展，還可以有效降低腫瘤眼外轉移、第二腫瘤和中樞神經源性腫瘤發生的風險[11]。
回顧北京兒童醫院和保定市兒童醫院眼科門診既往的RB患者，近80%的患兒為第8版TNM分期的cT2期，而cT2期包括了IIRC中C、D、E期。因此，探討IAC與IVC在治療單眼D期RB的療效差異和并發癥具有十分重要的臨床價值。本研究就是通過回顧性病例對照研究，分析了接受上述兩種不同治療方法的單眼cT2期RB患者的臨床療效及相關并發癥。既往文獻報道，單純應用IAC治療RB，B、C、D、E期的保眼率分別為100%、100%、94%和36%[12]；單純應用IVC治療RB，A、B、C、D期的保眼率分別為100%、93%、90%和47%[13]。本研究結果顯示，IAC方案組保眼率為88.5%，顯著高于IVC方案組的50.0%；IAC方案組實體腫瘤控制率為84.6%，顯著高于IVC方案組的42.9%。此外，治療并發癥方面，IVC方案組以全身并發癥多見，而IAC方案組以眼部和眼周并發癥多見；整個治療過程中，均未見腦卒中、癲癇、神經系統損傷、聽力喪失、四肢缺血等情況出現。上述結果與其他研究基本相符[14-15]。
本研究進一步分析兩組患兒的RB組織病理學高危因素發現，IAC方案組3例最終接受眼球摘除的患兒中，2例患兒存在病理高危因素。其中，1例腫瘤穿過篩板，視神經斷端未見腫瘤細胞，1例視神經斷端可見腫瘤細胞；2例患兒均因出現顱內轉移而死亡。IVC方案組7例最終接受眼球摘除的患兒中，3例患兒存在病理高危因素。其中，1例腫瘤穿過篩板，2例腫瘤侵犯大范圍脈絡膜；3例患兒均未出現眼外轉移。這說明，IAC是一種針對腫瘤的局部治療手段，對于阻止腫瘤眼外轉移作用有限。因此，在治療前和治療中對于腫瘤眼外轉移的臨床評估顯得尤為重要。而在IVC方案組中未出現眼外轉移患者，可能與IVC可以有效降低腫瘤眼外轉移的作用有關。
本研究樣本量較小，平均隨訪時間較短，其結果尚需要多中心、大樣本臨床隨機對照研究加以證實。
對于視網膜母細胞瘤（RB）分期，國內目前使用最多的是眼內期RB國際分期（IIRC）。但不足之處是在臨床中，此分期方法對E期定義是將多個不同的腫瘤臨床特征都歸為一類。2016年美國癌癥聯合委員會（AJCC）發布的第8版TNM分期除保留RB眼外期分期外，又融入了IIRC中的內容，同時還加入了遺傳特征分期，已逐漸成為臨床廣泛使用的分期方法。對于RB的治療，經眼動脈灌注化學藥物治療（IAC）和經靜脈全身化學藥物治療（IVC）是眼內期RB的一線治療方法。關于上述兩種治療方法各自的優缺點及治療選擇方面臨床上還存在諸多爭議[1-5]。本研究回顧分析了一組分別接受IAC、IVC治療的單眼cT2期RB患者臨床資料，觀察分析其療效和相關并發癥，以期為建立更合理有效的國內RB治療體系提供臨床依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經北京兒童醫院（批準號：2020-k-101）和保定市兒童醫院（批準號：2020（年）倫審[科]第（08）號）倫理委員會審批。遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患兒家長或監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2020年1月至2021年1月于北京兒童醫院眼科和保定市兒童醫院眼科檢查確診的單眼cT2期RB患兒40例40只眼納入本研究。其中，男性22例22只眼，女性18例18只眼。診斷時年齡（22.28±11.53）個月（3～46個月）。均無明確RB家族史。
納入標準：（1）單眼RB，IIRC分期為C、D、E期[6]，AJCC第8版TNM分期為cT2a或cT2b期[7]（圖1）；（2）患兒在北京兒童醫院眼科和保定市兒童醫院眼科進行初次診斷和治療，且治療方法為IVC或IAC，其中保定市兒童醫院主要采用IVC，北京兒童醫院主要采用IAC。排除標準：（1）非單眼非cT2期；（2）存在顱內原發性神經母細胞瘤者；（3）既往在其他醫院曾接受過治療者；（4）同時接受過IAC和IVC治療者。
圖1
視網膜母細胞瘤患兒彩色眼底像。1A示cT2a期；1B示cT2b期
根據接受的治療方案，將患兒分為IVC方案組和IAC方案組，分別為14例14只眼、26例26只眼。IAC方案組26例中，男性15例，女性11例；右眼12例，左眼14例。診斷時年齡（22.61±11.78）個月（3～46個月）。26只眼中，cT2a、cT2b期分別為6、20只眼。IVC方案組14例中，男女性各7例；右眼4例，左眼10例。診斷時年齡（21.64±11.46）個月（5～42個月）。14只眼中，cT2a、cT2b期分別為4、10只眼。兩組患兒診斷時年齡、性別構成比、眼別、腫瘤分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
兩組患兒基本情況比較
IVC治療方案：長春新堿（1 mg）、卡鉑（0.1 g）、依托泊苷（5 ml : 0.1 g），每3～4周為1個化療周期，治療前均行眼底檢查評估治療效果。IAC治療方案：馬法蘭（50 mg）、拓普替康（2 mg）、卡鉑（0.1 g），周期為3～4周，治療前均行眼底檢查評估治療效果。IAC治療時，患兒全身麻醉成功后腹股溝區皮膚消毒，行股動脈穿刺后，微導絲引導微導管進入患側頸總動脈。行頸總動脈造影，明確眼動脈開口位置，微導絲引導微導管行超選擇性插管；確認微導管在眼動脈內且脈絡膜顯影清晰后將化學藥物直接注入眼動脈，根據各化學藥物的量及濃度的不同，給予相應灌注速率。
每次治療前眼底評估時，根據腫瘤情況給予視網膜激光光凝或鞏膜外冷凍治療。存在大量玻璃體種植者行玻璃體腔注射化學藥物治療。患眼出現虹膜新生血管、新生血管性青光眼、大量玻璃體積血和前房出血以及腫瘤侵犯視神經、脈絡膜、鞏膜、前房和虹膜時，行眼球摘除手術，眼球摘除后常規行病理檢查。評估是否存在病理高危因素：（1）腫瘤侵犯穿過篩板；（2）腫瘤侵犯大范圍脈絡膜（范圍直徑≥3 mm）；（3）腫瘤侵犯鞏膜；（4）腫瘤侵犯前房、角膜、虹膜、睫狀體等眼前節；（5）腫瘤突破眼球至球外[8-9]。
治療后隨訪時間（9.78±1.62）個月（6～12個月）。其中，IAC方案組、IVC方案組隨訪時間分別為（9.96±1.75）、（9.43±1.34）個月，差異無統計學意義（t=0.99，P=0.329）。眼球摘除患兒行眼球摘除手術后繼續隨訪，隨訪時間（6.80±1.55）個月（5～9個月）。主要觀察指標為保眼率；次要指標為腫瘤眼外轉移率、實體腫瘤控制率、出現治療相關并發癥以及眼球摘除后病理高危因素。腫瘤控制是指腫瘤完全鈣化穩定，無需進行眼球摘除或外放射治療。以末次隨訪為療效判定時間點。
采用SPSS21.0軟件行統計學分析。定量資料以均數±標準差（）表示。組間診斷時年齡、隨訪時間比較行t檢驗；保眼率、實體腫瘤控制率比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
末次隨訪時，IAC方案組患兒保眼成功率、實體腫瘤控制率明顯高于IVC方案組，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表2）。
表2
兩組患兒保眼成功率、實體腫瘤控制率比較（眼，%）
治療后并發癥，IVC方案組以全身并發癥多見，14例患兒中出現貧血6例、中性粒細胞減少8例、血小板計數降低4例。IAC方案組以眼部和眼周并發癥多見，26例患兒中出現玻璃體積血2例、暫時性眼瞼腫脹3例、暫時性上瞼下垂1例、中性粒細胞減少4例。所有患兒治療過程中，均無腦卒中、癲癇、神經系統損傷、聽力喪失、四肢缺血等情況出現。
IAC方案組26例中，行眼球摘除3例，其中存在病理高危因素2例，均為腫瘤穿過篩板，視神經斷端未見腫瘤細胞、可見腫瘤細胞各1只眼。存在病理高危因素的2例患兒因出現顱內轉移而死亡。IVC方案組14例中，行眼球摘除7例，其中存在病理高危因素3例，腫瘤穿過篩板、侵犯大范圍脈絡膜分別為1、2例。存在病理高危因素的3例患兒均未出現眼外轉移。
3 討論
與全身其他組織器官腫瘤不同，由于RB發生在眼球內，任何有創操作不但會影響患兒視力，還會引起腫瘤眼外轉移的風險。因此，對于RB普遍采用臨床診斷，而非病理診斷。腫瘤分期不但可以定義腫瘤大小和范圍、提供相關治療方案，同時也可以更好地評估預后。AJCC發布的第8版TNM分期最重要的是對cT2、cT3期進行了腫瘤高危臨床特征的進一步分層[7]。本研究為國內首次將AJCC發布的第8版TNM分期應用于臨床研究。
IVC和IAC是目前針對RB的臨床一線治療方法，但其利弊仍存在爭議。歐洲、北美、南美的四大RB中心認為IAC在治療單眼RB方面具有一定優勢[10]。而IVC被證明對于雙眼RB，尤其是遺傳性RB，不但可以控制眼內腫瘤的進展，還可以有效降低腫瘤眼外轉移、第二腫瘤和中樞神經源性腫瘤發生的風險[11]。
回顧北京兒童醫院和保定市兒童醫院眼科門診既往的RB患者，近80%的患兒為第8版TNM分期的cT2期，而cT2期包括了IIRC中C、D、E期。因此，探討IAC與IVC在治療單眼D期RB的療效差異和并發癥具有十分重要的臨床價值。本研究就是通過回顧性病例對照研究，分析了接受上述兩種不同治療方法的單眼cT2期RB患者的臨床療效及相關并發癥。既往文獻報道，單純應用IAC治療RB，B、C、D、E期的保眼率分別為100%、100%、94%和36%[12]；單純應用IVC治療RB，A、B、C、D期的保眼率分別為100%、93%、90%和47%[13]。本研究結果顯示，IAC方案組保眼率為88.5%，顯著高于IVC方案組的50.0%；IAC方案組實體腫瘤控制率為84.6%，顯著高于IVC方案組的42.9%。此外，治療并發癥方面，IVC方案組以全身并發癥多見，而IAC方案組以眼部和眼周并發癥多見；整個治療過程中，均未見腦卒中、癲癇、神經系統損傷、聽力喪失、四肢缺血等情況出現。上述結果與其他研究基本相符[14-15]。
本研究進一步分析兩組患兒的RB組織病理學高危因素發現，IAC方案組3例最終接受眼球摘除的患兒中，2例患兒存在病理高危因素。其中，1例腫瘤穿過篩板，視神經斷端未見腫瘤細胞，1例視神經斷端可見腫瘤細胞；2例患兒均因出現顱內轉移而死亡。IVC方案組7例最終接受眼球摘除的患兒中，3例患兒存在病理高危因素。其中，1例腫瘤穿過篩板，2例腫瘤侵犯大范圍脈絡膜；3例患兒均未出現眼外轉移。這說明，IAC是一種針對腫瘤的局部治療手段，對于阻止腫瘤眼外轉移作用有限。因此，在治療前和治療中對于腫瘤眼外轉移的臨床評估顯得尤為重要。而在IVC方案組中未出現眼外轉移患者，可能與IVC可以有效降低腫瘤眼外轉移的作用有關。
本研究樣本量較小，平均隨訪時間較短，其結果尚需要多中心、大樣本臨床隨機對照研究加以證實。
