引用本文： 陶清沁, 張歆怡, 楊付花, 劉崢, 李筱榮, 張曉敏. 葡萄膜炎患者繼發糖皮質激素性高眼壓臨床特點分析及遺傳易感性研究. 中華眼底病雜志, 2022, 38(5): 353-358. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220119-00040 復制
葡萄膜炎主要治療藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑。其中，糖皮質激素是局部和全身治療的一線藥物，但糖皮質激素性高眼壓（SIOH）和并發性白內障是其最常見的局部副作用[1-3]。臨床上患者對糖皮質激素治療反應具有一定個體差異，部分患者可出現糖皮質激素反應低下，部分患者易出現不良反應。目前對于糖皮質激素使用后眼壓升高以及出現個體差異的具體機制尚不清楚，有研究認為糖皮質激素使用后個體間眼壓反應的不同可能與遺傳有關[4]。早期研究發現人類白細胞抗原（HLA）基因與SIOH患病風險存在相關性[5-6]。隨著現代基因測序的發展，在糖皮質激素受體、HLA復合體（HCG）22等基因中也發現多個與SIOH相關的單核苷酸多態性（SNP）位點[7-8]。本研究旨在分析SIOH患者的基本特點，并探討HCG22基因的SNP位點rs2523864、rs3873352與SIOH發生的關系，以進一步闡明SIOH的遺傳學機制，為臨床用藥提供指導。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例對照研究。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，經天津醫科大學眼科醫院倫理委員會審批[批準號：2020KY（L）-55]；全部患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2019年7月至2020年12月于天津醫科大學眼科醫院葡萄膜炎門診就診并接受糖皮質激素滴眼液治療的葡萄膜炎患者576例納入本研究。其中，男性312例，女性264例；年齡（36.58±17.50）歲（3～80歲）。確診糖皮質激素反應者（SRs）175例；糖皮質激素無反應者（NRs）401例。
糖皮質激素滴眼液治療后發生SIOH者定義為SRs，符合以下標準：（1）基線眼壓 ≤21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），糖皮質激素治療后眼壓＞21 mm Hg且升高幅度＞5 mm Hg；（2）減量或停用糖皮質激素后眼壓恢復正常；（3）出現眼壓升高時眼內炎癥已顯著緩解或完全消退；（4）眼壓升高幅度與糖皮質激素使用劑量成正比關系；（5）房角開放；（6）無其他可能導致眼壓升高的相關性因素，如瞳孔阻滯、小梁網炎癥等。排除標準：（1）基線眼壓＞21 mm Hg；（2）合并導致眼壓升高的其他疾病。
根據Armaly和Becker[9]標準，將眼壓升高幅度≤5 mm Hg或眼壓≤21 mm Hg定義為NRs；眼壓升高幅度6～15 mm Hg或眼壓處于22～31 mm Hg定義為糖皮質激素中反應者（MRs）；眼壓升高幅度＞15 mm Hg或眼壓＞31 mm Hg定義為糖皮質激素高反應者（HRs）。
SRs 175例中，隨機選取使用1%醋酸潑尼松龍滴眼液治療且年齡≥18歲的70例患者作為病例組；NRs 401例中，選取確認使用同類型滴眼液治療，年齡、性別、民族與病例組匹配的64例作為對照組。
采集病例組、對照組患者外周靜脈血3 ml，全血基因組DNA提取試劑盒（北京百泰克生物技術有限公司）提取DNA，樣本制備完成后經NanoDrop2000核酸定量儀進行質量測定。根據數據庫公布的基因序列，使用Primer 5完成引物設計（蘇州金唯智生物科技有限公司）（表1）。以DNA為模板擴增含有SNP位點的片段，反應完成后采用Sanger測序法檢測HCG22 rs2523864、rs3873352位點（上海生工生物工程股份有限公司），結果使用Chromas軟件進行分析。
表1
基因啟動子區不同位點的引物序列
采用 SPSS21.0 軟件進行統計學分析。計量資料：呈正態分布以均數±標準差（
）表示；非正態分布以中位數（四分位間距）表示。頻數（百分比）表示各組基因型頻率和等位基因頻率；通過擬合優度χ2檢驗評估位點各基因型在病例組及對照組的分布是否符合Hardy-Weinberg平衡定律，組間比較采用 χ2檢驗或 Fisher精確概率法；SIOH發生及糖皮質激素使用后眼壓升高范圍與rs2523864、rs3873352位點的相關性采用計算比值比（OR）及其 95%可信區間（95%CI）表示。對于P＜0.05的rs3873352位點，進一步使用遺傳模型進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
576例中，發生SIOH者175例（30.4%，175/576）。其中，男性96例（54.9%, 96/175），女性79例（45.1%, 79/175）；年齡（33.64±17.40）（4～74）歲。MRs、HRs分別為117（66.9%, 117/175）、58（33.1%, 58/175）例。使用1%醋酸潑尼松龍滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液、氯替潑諾混懸滴眼液、0.1%氟米龍滴眼液治療者分別為137（78.3%，137/175）、21（12.0%，21/175）、13（7.4%，13/175）、4（2.3%，4/175）例。引起眼壓升高的用藥時間，MRs、HRs分別為33（19, 56）、28（14, 36）d；HRs較MRs更早出現眼壓升高，差異有統計學意義（Z=－1.999，P=0.046）。使用1%醋酸潑尼松龍滴眼液引起眼壓升高的用藥頻率，MRs、HRs分別為4.24（3.46，4.66）、4.32（3.84，5.36）次/d；兩者比較，差異無統計學意義（Z=－1.676，P=0.094）。經降眼壓治療和減少糖皮質激素滴眼液劑量后，患者眼壓維持于穩定范圍所需時間為16（7，27）d。
病例組70例中，MRs、HRs分別為47（67.1%，47/70）、23（32.9%，23/70）例，并據此再分為MRs組、HRs組。眼壓升高時間，＜7、7～14、15～28、＞28 d者分別為12（17.1%，12/70）、14（20.0%，14/70）、29（41.4%，29/70）、15（21.4%，15/70）例。病例組、對照組患者年齡、性別構成比、基線眼壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；眼壓升高幅度和用藥后眼壓分布比較，差異有統計學意義（P＜0.001）（表2）。
表2
病例組、對照組患者基線資料比較
病例組、對照組患者rs2523864、rs3873352位點各基因型分布頻率分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律（P＞0.05）。兩組患者rs3873352位點基因型及等位基因頻率分布比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；病例組患者rs3873352 G等位基因頻率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；HRs組、對照組患者rs3873352位點基因型及等位基因頻率分布比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。其余組間基因型及等位基因頻率分布比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3，4）。
表3
病例組、對照組患者基因多態性比較（例，%）
表4
MRs組、HRs組、對照組患者基因多態性比較（例，%）
rs3873352 GG基因型患者用藥后眼壓高于GC基因型、CC基因型，差異有統計學意義（Z=2.855、2.628，P=0.013、0.026）（圖1A）；rs2523864不同基因型患者間用藥后眼壓比較，差異無統計學意義（Z=3.580，P＞0.05）（圖1B）。
圖1
不同位點不同基因型患者用藥后眼壓比較。1A示rs3873352（n=11、60、63）；1B示rs2523864（n=22、75、37）。*1 mm Hg=0.133 kPa
rs3873352位點基因型不同遺傳模型分析結果顯示，病例組、對照組患者隱性模型（GG與 GC+CC）、顯性模型（GC+GG與CC）差異有統計學意義（P＜0.05）；超顯性模型（GC與CC+GG）差異無統計學意義（P＞0.05）（表5）。
表5
病例組、對照組患者 rs3873352位點基因型在不同遺傳模型下比較（例，%）
3 討論
糖皮質激素是由腎上腺皮質產生和分泌的一種類固醇激素，由于其具有抗炎和免疫抑制等特性，常用于治療過敏、炎癥和免疫性疾病[10]。作為眼科治療的主要藥物之一，糖皮質激素可緩解眼內炎癥，但也會造成眼壓升高、白內障、角膜潰瘍以及眼內炎等嚴重并發癥。若眼壓升高未得到及時治療，可能最終發展為糖皮質激素性青光眼，導致視力的不可逆損害[3]。
葡萄膜炎患者需長期使用糖皮質激素滴眼液以控制炎癥，且隨訪時間規律，觀察此類人群的臨床特點，可為指導糖皮質激素滴眼液的使用提供依據。本研究結果顯示，使用糖皮質激素滴眼液后SIOH發生率為30.4%，與裴明杭等[11]報道結果相似。HRs較MRs更早出現眼壓升高，提示臨床診療過程中需密切關注高度敏感者使用糖皮質激素后的眼壓情況，敦促該類患者定期監測眼壓變化。對于已發生SIOH的患者，可根據前房炎癥程度及時調整糖皮質激素滴眼液的使用劑量或類型，以避免出現持續性眼壓升高和進行性視力損害。
不同人群的糖皮質激素反應存在明顯差異。既往研究發現，局部應用糖皮質激素（4次/d，持續4～6周）可使約30%～40%的普通人群眼壓升高6 mm Hg，而玻璃體腔注射糖皮質激素則有50%的人群出現眼壓升高[9,12]。目前研究尚未明確不同患者對糖皮質激素反應的差異性。既往有學者通過多家系調查發現，受糖皮質激素影響的個體一級親屬中發生SIOH的風險增加，如HRs父母中13%表現出糖皮質激素反應，而NRs父母中未表現出糖皮質激素反應，同時98%的后代也是NRs[13]。隨著基因測序和分析技術的不斷進展，藥物反應所表現出的遺傳效應逐漸被認識，特別是在眼科藥物基因組學領域[14-15]。SNP是單個核苷酸的改變造成的DNA多態性，通過改變基因的編碼、啟動序列、剪接點或其他調控元件，對基因的最終表達水平產生影響。SNP分型技術現已成功應用于定位與疾病相關基因，在預防、診斷疾病以及篩選藥物等方面起到重要作用[16]。目前已發現與SIOH相關的基因包括糖皮質激素受體基因（NR3C1）、免疫親和素、剪接體蛋白以及小梁網糖皮質激素誘導反應蛋白等基因[17-20]。Szabó等[8]發現，NR3C1的N363S多態性可能與屈光手術后使用0.5%醋酸潑尼松龍治療導致的眼壓升高顯著相關，而亞洲人中未發現該位點的多態性[21]。Wang等[22]也認為N363S和Bcl I多態性可能不是引起中國漢族人群SIOH發生的遺傳因素。Fingert等[17]分析多個基因的多態性位點，結果顯示剪接體蛋白SFRS3和免疫親和素FKBP4的基因型和等位基因頻率在SRs和NRs中可能存在差異，但其后的研究未證實SFRS3基因和FKBP4基因的遺傳變異可導致SIOH的發生[19]。
眾多研究旨在通過分析可能的候選基因以解釋SIOH的發生機制，由于各研究結果的不一致，故需進行全基因組關聯研究（GWAS），以尋找與糖皮質激素眼壓反應有關的變異性基因。近期一項GWAS在染色體6p21.33位點上發現2個與新的黏蛋白基因HCG22相關的獨立數量性狀位點[7]，該區域位于HLA-A和HLA-B之間的3.6 Mb主要組織相容性復合體I類基因座內，早期已有研究表明HLA基因與糖皮質激素反應有關[5]。Jeong等[7]發現，SNP或與其相關的連鎖不平衡在GTEx 數據庫中被鑒定為HCG22表達的修飾因子，其遺傳變異可能會破壞糖皮質激素受體的結合，阻止糖皮質激素介導的HCG22表達受抑，這與后續發現HCG22在小梁網細胞中表達，以及糖皮質激素可通過調節白細胞介素-1和轉化生長因子-β降低HCG22的表達結果相一致[23-24]。我們推測該基因候選區域內的SNP位點可能具有較大的研究價值，本研究探討了2個標簽SNP與SIOH的發生是否具有相關性。結果顯示，rs3873352位點的基因型和等位基因頻率在病例組、HRs組與對照組分布差異顯著，因此rs3873352位點可能與SIOH發生有關，且與糖皮質激素高度敏感相關。通過不同遺傳模型的分析比較，我們發現在隱性模型（GG與GC+CC）及顯性模型（GC+GG與CC）下，差異有統計學意義，攜帶G等位基因的個體較未攜帶者發生SIOH的風險增加2.048倍，說明GG基因型增加了SIOH的患病風險，G等位基因可能為SIOH發生的風險基因。研究認為HCG22基因的SNP位點突變會導致精氨酸變為甘氨酸，表明蛋白由正電荷轉變為中性電荷，這樣的變化很可能會影響黏蛋白的分泌，從而造成小梁網的功能紊亂、房水流出受阻，導致SIOH的發生。生物信息學分析表示，HCG22基因與昆蟲消化道中發現的一種細胞外基質蛋白圍食膜因子A關系最為密切[25]。圍營養基質的功能是一種消化蛋白質和碳水化合物的分子篩，并作為攝入的病原體的屏障、蛋白酶和糖苷酶的支架以及有毒物質的吸收庫，因此推測在GG基因型個體中，激活的糖皮質激素受體與HCG22轉錄啟動子的結合中斷可能導致過多的HCG22蛋白積聚，損害小梁網細胞，造成SIOH的發生[7]。本研究結果顯示，各組間rs2523864位點基因型、等位基因頻率分布差異均無統計學意義，說明該位點可能與SIOH發生無明顯相關性。
本研究顯示HCG22基因的SNP位點rs3873352基因多態性與SIOH有關。由于每組納入的樣本數量有限，需增加研究對象以獲得更加可靠的結果。另外還有許多與眼壓相關的候選基因以及不同的糖皮質激素給藥途徑，可能存在其他的機制參與SIOH的發生。
葡萄膜炎主要治療藥物包括糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑。其中，糖皮質激素是局部和全身治療的一線藥物，但糖皮質激素性高眼壓（SIOH）和并發性白內障是其最常見的局部副作用[1-3]。臨床上患者對糖皮質激素治療反應具有一定個體差異，部分患者可出現糖皮質激素反應低下，部分患者易出現不良反應。目前對于糖皮質激素使用后眼壓升高以及出現個體差異的具體機制尚不清楚，有研究認為糖皮質激素使用后個體間眼壓反應的不同可能與遺傳有關[4]。早期研究發現人類白細胞抗原（HLA）基因與SIOH患病風險存在相關性[5-6]。隨著現代基因測序的發展，在糖皮質激素受體、HLA復合體（HCG）22等基因中也發現多個與SIOH相關的單核苷酸多態性（SNP）位點[7-8]。本研究旨在分析SIOH患者的基本特點，并探討HCG22基因的SNP位點rs2523864、rs3873352與SIOH發生的關系，以進一步闡明SIOH的遺傳學機制，為臨床用藥提供指導。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例對照研究。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，經天津醫科大學眼科醫院倫理委員會審批[批準號：2020KY（L）-55]；全部患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2019年7月至2020年12月于天津醫科大學眼科醫院葡萄膜炎門診就診并接受糖皮質激素滴眼液治療的葡萄膜炎患者576例納入本研究。其中，男性312例，女性264例；年齡（36.58±17.50）歲（3～80歲）。確診糖皮質激素反應者（SRs）175例；糖皮質激素無反應者（NRs）401例。
糖皮質激素滴眼液治療后發生SIOH者定義為SRs，符合以下標準：（1）基線眼壓 ≤21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），糖皮質激素治療后眼壓＞21 mm Hg且升高幅度＞5 mm Hg；（2）減量或停用糖皮質激素后眼壓恢復正常；（3）出現眼壓升高時眼內炎癥已顯著緩解或完全消退；（4）眼壓升高幅度與糖皮質激素使用劑量成正比關系；（5）房角開放；（6）無其他可能導致眼壓升高的相關性因素，如瞳孔阻滯、小梁網炎癥等。排除標準：（1）基線眼壓＞21 mm Hg；（2）合并導致眼壓升高的其他疾病。
根據Armaly和Becker[9]標準，將眼壓升高幅度≤5 mm Hg或眼壓≤21 mm Hg定義為NRs；眼壓升高幅度6～15 mm Hg或眼壓處于22～31 mm Hg定義為糖皮質激素中反應者（MRs）；眼壓升高幅度＞15 mm Hg或眼壓＞31 mm Hg定義為糖皮質激素高反應者（HRs）。
SRs 175例中，隨機選取使用1%醋酸潑尼松龍滴眼液治療且年齡≥18歲的70例患者作為病例組；NRs 401例中，選取確認使用同類型滴眼液治療，年齡、性別、民族與病例組匹配的64例作為對照組。
采集病例組、對照組患者外周靜脈血3 ml，全血基因組DNA提取試劑盒（北京百泰克生物技術有限公司）提取DNA，樣本制備完成后經NanoDrop2000核酸定量儀進行質量測定。根據數據庫公布的基因序列，使用Primer 5完成引物設計（蘇州金唯智生物科技有限公司）（表1）。以DNA為模板擴增含有SNP位點的片段，反應完成后采用Sanger測序法檢測HCG22 rs2523864、rs3873352位點（上海生工生物工程股份有限公司），結果使用Chromas軟件進行分析。
表1
基因啟動子區不同位點的引物序列
采用 SPSS21.0 軟件進行統計學分析。計量資料：呈正態分布以均數±標準差（）表示；非正態分布以中位數（四分位間距）表示。頻數（百分比）表示各組基因型頻率和等位基因頻率；通過擬合優度χ2檢驗評估位點各基因型在病例組及對照組的分布是否符合Hardy-Weinberg平衡定律，組間比較采用 χ2檢驗或 Fisher精確概率法；SIOH發生及糖皮質激素使用后眼壓升高范圍與rs2523864、rs3873352位點的相關性采用計算比值比（OR）及其 95%可信區間（95%CI）表示。對于P＜0.05的rs3873352位點，進一步使用遺傳模型進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
576例中，發生SIOH者175例（30.4%，175/576）。其中，男性96例（54.9%, 96/175），女性79例（45.1%, 79/175）；年齡（33.64±17.40）（4～74）歲。MRs、HRs分別為117（66.9%, 117/175）、58（33.1%, 58/175）例。使用1%醋酸潑尼松龍滴眼液、妥布霉素地塞米松滴眼液、氯替潑諾混懸滴眼液、0.1%氟米龍滴眼液治療者分別為137（78.3%，137/175）、21（12.0%，21/175）、13（7.4%，13/175）、4（2.3%，4/175）例。引起眼壓升高的用藥時間，MRs、HRs分別為33（19, 56）、28（14, 36）d；HRs較MRs更早出現眼壓升高，差異有統計學意義（Z=－1.999，P=0.046）。使用1%醋酸潑尼松龍滴眼液引起眼壓升高的用藥頻率，MRs、HRs分別為4.24（3.46，4.66）、4.32（3.84，5.36）次/d；兩者比較，差異無統計學意義（Z=－1.676，P=0.094）。經降眼壓治療和減少糖皮質激素滴眼液劑量后，患者眼壓維持于穩定范圍所需時間為16（7，27）d。
病例組70例中，MRs、HRs分別為47（67.1%，47/70）、23（32.9%，23/70）例，并據此再分為MRs組、HRs組。眼壓升高時間，＜7、7～14、15～28、＞28 d者分別為12（17.1%，12/70）、14（20.0%，14/70）、29（41.4%，29/70）、15（21.4%，15/70）例。病例組、對照組患者年齡、性別構成比、基線眼壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；眼壓升高幅度和用藥后眼壓分布比較，差異有統計學意義（P＜0.001）（表2）。
表2
病例組、對照組患者基線資料比較
病例組、對照組患者rs2523864、rs3873352位點各基因型分布頻率分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律（P＞0.05）。兩組患者rs3873352位點基因型及等位基因頻率分布比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；病例組患者rs3873352 G等位基因頻率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；HRs組、對照組患者rs3873352位點基因型及等位基因頻率分布比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。其余組間基因型及等位基因頻率分布比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3，4）。
表3
病例組、對照組患者基因多態性比較（例，%）
表4
MRs組、HRs組、對照組患者基因多態性比較（例，%）
rs3873352 GG基因型患者用藥后眼壓高于GC基因型、CC基因型，差異有統計學意義（Z=2.855、2.628，P=0.013、0.026）（圖1A）；rs2523864不同基因型患者間用藥后眼壓比較，差異無統計學意義（Z=3.580，P＞0.05）（圖1B）。
圖1
不同位點不同基因型患者用藥后眼壓比較。1A示rs3873352（n=11、60、63）；1B示rs2523864（n=22、75、37）。*1 mm Hg=0.133 kPa
rs3873352位點基因型不同遺傳模型分析結果顯示，病例組、對照組患者隱性模型（GG與 GC+CC）、顯性模型（GC+GG與CC）差異有統計學意義（P＜0.05）；超顯性模型（GC與CC+GG）差異無統計學意義（P＞0.05）（表5）。
表5
病例組、對照組患者 rs3873352位點基因型在不同遺傳模型下比較（例，%）
3 討論
糖皮質激素是由腎上腺皮質產生和分泌的一種類固醇激素，由于其具有抗炎和免疫抑制等特性，常用于治療過敏、炎癥和免疫性疾病[10]。作為眼科治療的主要藥物之一，糖皮質激素可緩解眼內炎癥，但也會造成眼壓升高、白內障、角膜潰瘍以及眼內炎等嚴重并發癥。若眼壓升高未得到及時治療，可能最終發展為糖皮質激素性青光眼，導致視力的不可逆損害[3]。
葡萄膜炎患者需長期使用糖皮質激素滴眼液以控制炎癥，且隨訪時間規律，觀察此類人群的臨床特點，可為指導糖皮質激素滴眼液的使用提供依據。本研究結果顯示，使用糖皮質激素滴眼液后SIOH發生率為30.4%，與裴明杭等[11]報道結果相似。HRs較MRs更早出現眼壓升高，提示臨床診療過程中需密切關注高度敏感者使用糖皮質激素后的眼壓情況，敦促該類患者定期監測眼壓變化。對于已發生SIOH的患者，可根據前房炎癥程度及時調整糖皮質激素滴眼液的使用劑量或類型，以避免出現持續性眼壓升高和進行性視力損害。
不同人群的糖皮質激素反應存在明顯差異。既往研究發現，局部應用糖皮質激素（4次/d，持續4～6周）可使約30%～40%的普通人群眼壓升高6 mm Hg，而玻璃體腔注射糖皮質激素則有50%的人群出現眼壓升高[9,12]。目前研究尚未明確不同患者對糖皮質激素反應的差異性。既往有學者通過多家系調查發現，受糖皮質激素影響的個體一級親屬中發生SIOH的風險增加，如HRs父母中13%表現出糖皮質激素反應，而NRs父母中未表現出糖皮質激素反應，同時98%的后代也是NRs[13]。隨著基因測序和分析技術的不斷進展，藥物反應所表現出的遺傳效應逐漸被認識，特別是在眼科藥物基因組學領域[14-15]。SNP是單個核苷酸的改變造成的DNA多態性，通過改變基因的編碼、啟動序列、剪接點或其他調控元件，對基因的最終表達水平產生影響。SNP分型技術現已成功應用于定位與疾病相關基因，在預防、診斷疾病以及篩選藥物等方面起到重要作用[16]。目前已發現與SIOH相關的基因包括糖皮質激素受體基因（NR3C1）、免疫親和素、剪接體蛋白以及小梁網糖皮質激素誘導反應蛋白等基因[17-20]。Szabó等[8]發現，NR3C1的N363S多態性可能與屈光手術后使用0.5%醋酸潑尼松龍治療導致的眼壓升高顯著相關，而亞洲人中未發現該位點的多態性[21]。Wang等[22]也認為N363S和Bcl I多態性可能不是引起中國漢族人群SIOH發生的遺傳因素。Fingert等[17]分析多個基因的多態性位點，結果顯示剪接體蛋白SFRS3和免疫親和素FKBP4的基因型和等位基因頻率在SRs和NRs中可能存在差異，但其后的研究未證實SFRS3基因和FKBP4基因的遺傳變異可導致SIOH的發生[19]。
眾多研究旨在通過分析可能的候選基因以解釋SIOH的發生機制，由于各研究結果的不一致，故需進行全基因組關聯研究（GWAS），以尋找與糖皮質激素眼壓反應有關的變異性基因。近期一項GWAS在染色體6p21.33位點上發現2個與新的黏蛋白基因HCG22相關的獨立數量性狀位點[7]，該區域位于HLA-A和HLA-B之間的3.6 Mb主要組織相容性復合體I類基因座內，早期已有研究表明HLA基因與糖皮質激素反應有關[5]。Jeong等[7]發現，SNP或與其相關的連鎖不平衡在GTEx 數據庫中被鑒定為HCG22表達的修飾因子，其遺傳變異可能會破壞糖皮質激素受體的結合，阻止糖皮質激素介導的HCG22表達受抑，這與后續發現HCG22在小梁網細胞中表達，以及糖皮質激素可通過調節白細胞介素-1和轉化生長因子-β降低HCG22的表達結果相一致[23-24]。我們推測該基因候選區域內的SNP位點可能具有較大的研究價值，本研究探討了2個標簽SNP與SIOH的發生是否具有相關性。結果顯示，rs3873352位點的基因型和等位基因頻率在病例組、HRs組與對照組分布差異顯著，因此rs3873352位點可能與SIOH發生有關，且與糖皮質激素高度敏感相關。通過不同遺傳模型的分析比較，我們發現在隱性模型（GG與GC+CC）及顯性模型（GC+GG與CC）下，差異有統計學意義，攜帶G等位基因的個體較未攜帶者發生SIOH的風險增加2.048倍，說明GG基因型增加了SIOH的患病風險，G等位基因可能為SIOH發生的風險基因。研究認為HCG22基因的SNP位點突變會導致精氨酸變為甘氨酸，表明蛋白由正電荷轉變為中性電荷，這樣的變化很可能會影響黏蛋白的分泌，從而造成小梁網的功能紊亂、房水流出受阻，導致SIOH的發生。生物信息學分析表示，HCG22基因與昆蟲消化道中發現的一種細胞外基質蛋白圍食膜因子A關系最為密切[25]。圍營養基質的功能是一種消化蛋白質和碳水化合物的分子篩，并作為攝入的病原體的屏障、蛋白酶和糖苷酶的支架以及有毒物質的吸收庫，因此推測在GG基因型個體中，激活的糖皮質激素受體與HCG22轉錄啟動子的結合中斷可能導致過多的HCG22蛋白積聚，損害小梁網細胞，造成SIOH的發生[7]。本研究結果顯示，各組間rs2523864位點基因型、等位基因頻率分布差異均無統計學意義，說明該位點可能與SIOH發生無明顯相關性。
本研究顯示HCG22基因的SNP位點rs3873352基因多態性與SIOH有關。由于每組納入的樣本數量有限，需增加研究對象以獲得更加可靠的結果。另外還有許多與眼壓相關的候選基因以及不同的糖皮質激素給藥途徑，可能存在其他的機制參與SIOH的發生。
