糖尿病黃斑水腫（DME）是引起視力障礙的常見病因。因視力收益上的明顯優勢，抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物已成為DME的首選方案。早期、強化抗VEGF藥物治療的基礎上結合其他個體化治療的方案，是目前DME治療的主要策略。由于DME病情的復雜性和抗VEGF藥物治療的局限性，DME治療仍面臨諸多的問題和困難。優化治療方案，加強病程管理，開發新藥物，有望提高DME治療療效，維持患者收益的視力和視功能。
引用本文： 戴虹, 盧穎毅. 糖尿病黃斑水腫治療策略的變化與面臨的問題. 中華眼底病雜志, 2022, 38(1): 6-9. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220104-00007 復制
糖尿病黃斑水腫（DME）是引起糖尿病患者視力喪失的最主要原因，據報道真實世界中約2/3以上的DME患者視力低于0.5，嚴重影響了其視覺健康[1-3]。長期以來DME治療一直是眼科醫生關注的重點，近十年來隨著抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物的臨床應用，DME治療的策略和方法發生了明顯的變化，目前以患者視力最大限度提高和維持為主要治療策略。
1 DME治療策略變化
1.1 DME指南和共識的變遷
指南和共識是基于循證醫學證據和專家臨床實踐所提出的指導和建議，是臨床醫生臨床實踐重要的參考和指導文件。自早期治療糖尿病視網膜病變研究（ETDRS研究）以來，黃斑區激光光凝一直是DME治療的金標準。直到2011年RESTORE研究顯示抗VEGF藥物治療DME患者在視力收益上明顯優于激光，2012年雷珠單抗被批準用于治療DME，開啟了DME治療新紀元[4-5]。這種治療方法的變化在不同時期的指南中也有體現。以美國眼科學會的DME指南為例，在2012年的指南中，盡管推薦激光為臨床顯著意義黃斑水腫（CSME）的標準治療方法，但已特別提到抗VEGF藥物治療對患者視力提高具有顯著優勢；2014年指南中，其將抗VEGF藥物作為CSME的一線治療方法；2017年指南中推薦抗VEGF藥物為CSME的首選治療，并對治療方案作了進一步完善；2019年指南中則強調盡早、強化的抗VEGF藥物治療可使患者視力收益最大化，為所有類型DME的首選治療方法。指南對抗VEGF藥物治療從接受、推薦到強調的變化，體現了DME治療策略的變化，以患者視力收益最大化作為DME治療策略的導向[6-8]。
1.2 DME分類的更新
1985年ETDRS研究將DME分為CSME和非CSME，長期以來臨床一直遵循CSME作為黃斑區激光光凝適應證的原則。隨著抗VEGF藥物逐漸替代光凝療法，以CSME分類的方法已不適應臨床的要求。2017年國際眼科學會根據光相干斷層掃描影像特征將DME是否累及黃斑中心凹直徑1 mm范圍內分為累及黃斑中心凹的DME（CI-DME）和非CI-DME[9]；CI-DME是DME患者引起視力障礙的最主要表現形式，一旦水腫累及黃斑中心凹區域，則應盡早進行干預治療，以防視力進一步下降，其作為抗VEGF藥物治療的標準被廣泛接受和應用[10-12]。DME分類的更新順應了治療方法的變化和以視力改善為治療目標的要求。
1.3 DME治療方案的優化
1.3.1 抗VEGF藥物治療方案
DME治療方案的不斷優化和完善，其主要目的是使視力收益最大化并能長期維持；認識到DME的復發性，其需要長期多次治療，在視力收益的基礎上減少治療和就診次數，降低醫療成本也是治療方案優化的內容之一[2-3,13]。從最初推薦的抗VEGF藥物每月1次、連續3個月的初始治療后進行隨診的方案，到現指南中強調的早期強化治療原則，建議先進行4～6次每月連續注射后再進入相應個體化治療方案，這種病程初期階段的強化抗VEGF藥物治療可以最大限度地提高患者視力，并有利于后期的視力維持。盡管在國內有醫生因多種原因選擇每月1次、連續3次給藥方案，但早期強化治療的理念已得到廣泛認可[14-15]。隨著對DME疾病認識的不斷深入，以及認識到目前治療方法的局限性，治療中不強求以視網膜水腫完全恢復為治療目標，允許治療過程中穩定的視網膜水腫存在。在抗VEGF藥物治療后患者視網膜水腫和視力與前兩次治療后相比，視網膜厚度變化<10%、視力變化<5個字母者，稱之為“穩定水腫”可暫停治療[5]。如視網膜水腫或視力再次發生變化，則重新啟動治療，這種方案既可維持視力收益，又可盡量減少治療次數，已在實踐中得到了認同和執行。
1.3.2 個體化治療方案
DME初始期連續強化的抗VEGF藥物治療得到共識，在經3～6次抗VEGF藥物治療后殘存的持續性水腫或隨診過程中復發的水腫可采用眼內糖皮質激素（以下簡稱為激素）、激光、手術、中醫中藥等其他治療方法。由于這些治療方法的選擇取決于患者自身的病情和醫生的認知，稱為個體化治療方法。
眼內激素（地塞米松緩釋劑）應用對DME治療有效，很多指南中將激素作為抗VEGF藥物后出現的持續或復發水腫的二線治療方案[16]；在某些情況下如患者近期有活動性心腦血管性疾病（3個月內）、患者不愿意多次頻繁的注射、玻璃體切割或白內障手術后、妊娠等可為DME的首選治療[5]。激素相關并發癥限制了其多次的應用。
黃斑區激光光凝曾是DME的標準治療方法，在目前的抗VEGF藥物時代激光光凝治療仍有臨床應用價值。應用時機建議為延遲性光凝，即在連續的抗VEGF藥物（3～6次）后仍有殘存水腫或隨診期反復復發的患者，經熒光素眼底血管造影（FFA）檢查引導下針對黃斑區滲漏病灶進行局灶性光凝[4-5]，不推薦既往進行的黃斑區域格柵樣光凝。近期有研究發現，對于DME，吲哚青綠血管造影（ICGA）檢查可發現在FFA中不顯現的滲漏病灶，稱為Telangiectatic Capillaries病灶，是一種視網膜動脈瘤樣病變，對這種滲漏病灶的光凝可使部份持續或復發性DME患者的水腫吸收[17]。這種在ICGA引導下的血管瘤樣滲漏病灶光凝，可能為慢性、復發性DME另一種治療方案。微脈沖、閾值下光凝等臨床的應用可提供更多的選擇[10-12]。
玻璃體切割、內界膜剝除，或黃斑區局灶性視網膜下平衡鹽溶液注射等手術方式，是頑固性DME治療方法之一[5]。當存在黃斑區牽引、黃斑玻璃體界面異常或多種治療方式仍無效情況下方才考慮玻璃體切割手術。去除黃斑區張力性牽引、增加黃斑區視網膜界面氧分壓有利于DME患者水腫的吸收。隨著玻璃體手術設備改善、操作技巧精準化，對糖尿病視網膜病變手術治療的理念有了新認識，手術治療的適應證也發生相應變化[18]。目前仍缺乏高級別的DME手術治療的循證醫學研究證據，在實踐中應嚴格掌握手術適應證。
我國傳統的中醫中藥在治療黃斑水腫方面具有豐富的經驗，在臨床實踐中觀察到某些患者有一定的療效，特別是作為輔助或聯合治療方法，可能在增加療效、減少治療次數上有一定作用。
1.3.3 全身病程的管理
DME作為糖尿病全身的并發癥，糖尿病的管理包括血糖、血壓、血脂和糖化血紅蛋白等指標的控制與DME的療效和復發有明確的關聯，全身狀況的控制是DME治療的基礎[19]。同時DME治療是長期、多次的過程，在這長期病程中，主動或定期隨訪模式有助于水腫復發的監控，及時發現、盡早治療有助于提升患者最終視力預后[20-21]。
2 DME治療目前面臨問題及應對策略
2.1 持續、復發性水腫是常態
即使按目前DME規范的治療方案，仍有30%以上的患者在初期連續治療后仍有水腫存在，在隨診中有更多比例的患者在治療過程中水腫反復復發[1-2,4]。某些患者經多次、多種或聯合治療后仍不能控制水腫的復發和病程的進展，長期多次的治療是目前DME治療的現狀，給患者和醫生都帶來了很大的負擔。其主要原因為：DME是糖尿病全身的并發癥，DME的發生、發展的初期階段是因缺血缺氧所致的組織細胞功能的障礙，在多種組織細胞發生病變后黃斑區組織內液體滲入與排出動態平衡破壞而導致黃斑水腫出現，目前DME治療的方法主要是針對視網膜血管滲漏這一并非疾病早期的病理過程，并且DME發生、發展涉及多因素、多因子、多環節，從發病機制上來說目前的治療方法存在局限性[22]。此外，給藥方式和維持時間不夠也是造成多次給藥的原因。
加強DME發病機制的研究，開發多個作用靶點針對發病機制的藥物是方向，目前已有brolucizumab、faricimab等藥物在DME的Ⅲ期臨床研究中顯示更長的給藥間隔；半年給藥1次的持續玻璃體內釋放裝置在減少給藥頻率上有著明顯優勢，已批準在臨床應用，期待更多新的作用靶點、給藥方式的藥物應用于臨床。
2.2 尚無共識的個體化治療方案
持續性、復發性DME的處理是治療中的難點，對于這些患者在規范抗VEGF藥物治療的基礎上根據自身病情和醫生認知采取以激素、激光、手術或中醫中藥等治療方法的聯合或替換[21,23]。對于這些治療方法的應用時機、適應證等缺乏共識，在臨床上無共識的多樣化治療方案易引起醫生選擇上的困惑；因此，應加強臨床研究，進一步優化現有的治療方案，以期為臨床醫生提供指導和幫助。
2.3 缺乏特征性預測指標
盡管有一些形態學和功能檢查可為DME治療預后提供幫助，但缺乏特征性對療效的預測指標，研究和尋找相對應的形態學特征、生物標記物，可使DME治療更加精準化。
2.4 病程管理中的不足
DME的治療是一長期的過程，對其病程管理涉及健康教育，早期篩查、醫保政策、醫療條件、多科合作、服務觀念等多方面內容，我們目前慢病管理的理念、體制和措施遠未達到要求，消除和減少對DME發生發展可以控制的危險因素，提高健康意識，建立較為完善的慢病管理體系，改善服務措施和流程是我們努力的目標[24]。
隨著DME治療目標和策略的轉變，抗VEGF藥物治療在視力收益上的巨大優勢成為DME治療的核心方法，由于DME病變的復雜性和抗VEGF藥物以及給藥方式的局限性，在目前臨床的應用中如何結合個體化治療方法、維持穩定視力收益、減少病程中注射頻率等方面仍有諸多的問題。優化治療方案，加強病程管理，開發新的多靶點藥物和更安全簡單的給藥方式，可為DME治療帶來希望。
糖尿病黃斑水腫（DME）是引起糖尿病患者視力喪失的最主要原因，據報道真實世界中約2/3以上的DME患者視力低于0.5，嚴重影響了其視覺健康[1-3]。長期以來DME治療一直是眼科醫生關注的重點，近十年來隨著抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物的臨床應用，DME治療的策略和方法發生了明顯的變化，目前以患者視力最大限度提高和維持為主要治療策略。
1 DME治療策略變化
1.1 DME指南和共識的變遷
指南和共識是基于循證醫學證據和專家臨床實踐所提出的指導和建議，是臨床醫生臨床實踐重要的參考和指導文件。自早期治療糖尿病視網膜病變研究（ETDRS研究）以來，黃斑區激光光凝一直是DME治療的金標準。直到2011年RESTORE研究顯示抗VEGF藥物治療DME患者在視力收益上明顯優于激光，2012年雷珠單抗被批準用于治療DME，開啟了DME治療新紀元[4-5]。這種治療方法的變化在不同時期的指南中也有體現。以美國眼科學會的DME指南為例，在2012年的指南中，盡管推薦激光為臨床顯著意義黃斑水腫（CSME）的標準治療方法，但已特別提到抗VEGF藥物治療對患者視力提高具有顯著優勢；2014年指南中，其將抗VEGF藥物作為CSME的一線治療方法；2017年指南中推薦抗VEGF藥物為CSME的首選治療，并對治療方案作了進一步完善；2019年指南中則強調盡早、強化的抗VEGF藥物治療可使患者視力收益最大化，為所有類型DME的首選治療方法。指南對抗VEGF藥物治療從接受、推薦到強調的變化，體現了DME治療策略的變化，以患者視力收益最大化作為DME治療策略的導向[6-8]。
1.2 DME分類的更新
1985年ETDRS研究將DME分為CSME和非CSME，長期以來臨床一直遵循CSME作為黃斑區激光光凝適應證的原則。隨著抗VEGF藥物逐漸替代光凝療法，以CSME分類的方法已不適應臨床的要求。2017年國際眼科學會根據光相干斷層掃描影像特征將DME是否累及黃斑中心凹直徑1 mm范圍內分為累及黃斑中心凹的DME（CI-DME）和非CI-DME[9]；CI-DME是DME患者引起視力障礙的最主要表現形式，一旦水腫累及黃斑中心凹區域，則應盡早進行干預治療，以防視力進一步下降，其作為抗VEGF藥物治療的標準被廣泛接受和應用[10-12]。DME分類的更新順應了治療方法的變化和以視力改善為治療目標的要求。
1.3 DME治療方案的優化
1.3.1 抗VEGF藥物治療方案
DME治療方案的不斷優化和完善，其主要目的是使視力收益最大化并能長期維持；認識到DME的復發性，其需要長期多次治療，在視力收益的基礎上減少治療和就診次數，降低醫療成本也是治療方案優化的內容之一[2-3,13]。從最初推薦的抗VEGF藥物每月1次、連續3個月的初始治療后進行隨診的方案，到現指南中強調的早期強化治療原則，建議先進行4～6次每月連續注射后再進入相應個體化治療方案，這種病程初期階段的強化抗VEGF藥物治療可以最大限度地提高患者視力，并有利于后期的視力維持。盡管在國內有醫生因多種原因選擇每月1次、連續3次給藥方案，但早期強化治療的理念已得到廣泛認可[14-15]。隨著對DME疾病認識的不斷深入，以及認識到目前治療方法的局限性，治療中不強求以視網膜水腫完全恢復為治療目標，允許治療過程中穩定的視網膜水腫存在。在抗VEGF藥物治療后患者視網膜水腫和視力與前兩次治療后相比，視網膜厚度變化<10%、視力變化<5個字母者，稱之為“穩定水腫”可暫停治療[5]。如視網膜水腫或視力再次發生變化，則重新啟動治療，這種方案既可維持視力收益，又可盡量減少治療次數，已在實踐中得到了認同和執行。
1.3.2 個體化治療方案
DME初始期連續強化的抗VEGF藥物治療得到共識，在經3～6次抗VEGF藥物治療后殘存的持續性水腫或隨診過程中復發的水腫可采用眼內糖皮質激素（以下簡稱為激素）、激光、手術、中醫中藥等其他治療方法。由于這些治療方法的選擇取決于患者自身的病情和醫生的認知，稱為個體化治療方法。
眼內激素（地塞米松緩釋劑）應用對DME治療有效，很多指南中將激素作為抗VEGF藥物后出現的持續或復發水腫的二線治療方案[16]；在某些情況下如患者近期有活動性心腦血管性疾病（3個月內）、患者不愿意多次頻繁的注射、玻璃體切割或白內障手術后、妊娠等可為DME的首選治療[5]。激素相關并發癥限制了其多次的應用。
黃斑區激光光凝曾是DME的標準治療方法，在目前的抗VEGF藥物時代激光光凝治療仍有臨床應用價值。應用時機建議為延遲性光凝，即在連續的抗VEGF藥物（3～6次）后仍有殘存水腫或隨診期反復復發的患者，經熒光素眼底血管造影（FFA）檢查引導下針對黃斑區滲漏病灶進行局灶性光凝[4-5]，不推薦既往進行的黃斑區域格柵樣光凝。近期有研究發現，對于DME，吲哚青綠血管造影（ICGA）檢查可發現在FFA中不顯現的滲漏病灶，稱為Telangiectatic Capillaries病灶，是一種視網膜動脈瘤樣病變，對這種滲漏病灶的光凝可使部份持續或復發性DME患者的水腫吸收[17]。這種在ICGA引導下的血管瘤樣滲漏病灶光凝，可能為慢性、復發性DME另一種治療方案。微脈沖、閾值下光凝等臨床的應用可提供更多的選擇[10-12]。
玻璃體切割、內界膜剝除，或黃斑區局灶性視網膜下平衡鹽溶液注射等手術方式，是頑固性DME治療方法之一[5]。當存在黃斑區牽引、黃斑玻璃體界面異常或多種治療方式仍無效情況下方才考慮玻璃體切割手術。去除黃斑區張力性牽引、增加黃斑區視網膜界面氧分壓有利于DME患者水腫的吸收。隨著玻璃體手術設備改善、操作技巧精準化，對糖尿病視網膜病變手術治療的理念有了新認識，手術治療的適應證也發生相應變化[18]。目前仍缺乏高級別的DME手術治療的循證醫學研究證據，在實踐中應嚴格掌握手術適應證。
我國傳統的中醫中藥在治療黃斑水腫方面具有豐富的經驗，在臨床實踐中觀察到某些患者有一定的療效，特別是作為輔助或聯合治療方法，可能在增加療效、減少治療次數上有一定作用。
1.3.3 全身病程的管理
DME作為糖尿病全身的并發癥，糖尿病的管理包括血糖、血壓、血脂和糖化血紅蛋白等指標的控制與DME的療效和復發有明確的關聯，全身狀況的控制是DME治療的基礎[19]。同時DME治療是長期、多次的過程，在這長期病程中，主動或定期隨訪模式有助于水腫復發的監控，及時發現、盡早治療有助于提升患者最終視力預后[20-21]。
2 DME治療目前面臨問題及應對策略
2.1 持續、復發性水腫是常態
即使按目前DME規范的治療方案，仍有30%以上的患者在初期連續治療后仍有水腫存在，在隨診中有更多比例的患者在治療過程中水腫反復復發[1-2,4]。某些患者經多次、多種或聯合治療后仍不能控制水腫的復發和病程的進展，長期多次的治療是目前DME治療的現狀，給患者和醫生都帶來了很大的負擔。其主要原因為：DME是糖尿病全身的并發癥，DME的發生、發展的初期階段是因缺血缺氧所致的組織細胞功能的障礙，在多種組織細胞發生病變后黃斑區組織內液體滲入與排出動態平衡破壞而導致黃斑水腫出現，目前DME治療的方法主要是針對視網膜血管滲漏這一并非疾病早期的病理過程，并且DME發生、發展涉及多因素、多因子、多環節，從發病機制上來說目前的治療方法存在局限性[22]。此外，給藥方式和維持時間不夠也是造成多次給藥的原因。
加強DME發病機制的研究，開發多個作用靶點針對發病機制的藥物是方向，目前已有brolucizumab、faricimab等藥物在DME的Ⅲ期臨床研究中顯示更長的給藥間隔；半年給藥1次的持續玻璃體內釋放裝置在減少給藥頻率上有著明顯優勢，已批準在臨床應用，期待更多新的作用靶點、給藥方式的藥物應用于臨床。
2.2 尚無共識的個體化治療方案
持續性、復發性DME的處理是治療中的難點，對于這些患者在規范抗VEGF藥物治療的基礎上根據自身病情和醫生認知采取以激素、激光、手術或中醫中藥等治療方法的聯合或替換[21,23]。對于這些治療方法的應用時機、適應證等缺乏共識，在臨床上無共識的多樣化治療方案易引起醫生選擇上的困惑；因此，應加強臨床研究，進一步優化現有的治療方案，以期為臨床醫生提供指導和幫助。
2.3 缺乏特征性預測指標
盡管有一些形態學和功能檢查可為DME治療預后提供幫助，但缺乏特征性對療效的預測指標，研究和尋找相對應的形態學特征、生物標記物，可使DME治療更加精準化。
2.4 病程管理中的不足
DME的治療是一長期的過程，對其病程管理涉及健康教育，早期篩查、醫保政策、醫療條件、多科合作、服務觀念等多方面內容，我們目前慢病管理的理念、體制和措施遠未達到要求，消除和減少對DME發生發展可以控制的危險因素，提高健康意識，建立較為完善的慢病管理體系，改善服務措施和流程是我們努力的目標[24]。
隨著DME治療目標和策略的轉變，抗VEGF藥物治療在視力收益上的巨大優勢成為DME治療的核心方法，由于DME病變的復雜性和抗VEGF藥物以及給藥方式的局限性，在目前臨床的應用中如何結合個體化治療方法、維持穩定視力收益、減少病程中注射頻率等方面仍有諸多的問題。優化治療方案，加強病程管理，開發新的多靶點藥物和更安全簡單的給藥方式，可為DME治療帶來希望。