引用本文： 蔡志鵬, 張紅, 張津京, 毛博, 高鵬遠. 高度近視合并視盤旁脈絡膜空腔黃斑區視網膜血流密度和厚度變化觀察. 中華眼底病雜志, 2022, 38(6): 447-455. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20211229-00729 復制
視盤旁脈絡膜空腔（PICC）為高度近視（HM）常見病變之一，其典型眼底表現為視盤周圍邊界清晰、橘黃色局限性病灶，常伴有近視弧深凹、視盤傾斜等[1]；光相干斷層掃描（OCT）影像特征是確診本病的主要依據，表現為視盤周圍脈絡膜內弱反射空腔，脈絡膜上方視網膜色素上皮層（RPE）和神經上皮層完整連續[2-3]。PICC可引起類似早期青光眼性視野缺損，其原因可能與HM鞏膜擴張和視盤扭轉使視盤邊緣組織受到機械牽拉，從而導致視盤周圍視網膜神經纖維層（pRNFL) 和黃斑區神經節細胞復合體（mGCC）受損相關[4-5]。既往研究表明，隨著屈光度及眼軸不斷增長，HM患眼的pRNFL厚度、黃斑全層視網膜厚度和mGCC厚度均變薄，且黃斑區和視盤旁毛細血管血流密度也較正常人明顯降低[6-7]。陳秋瑩等[8]發現，與單純HM患眼比較，HM合并PICC患眼的視盤周圍毛細血管血流密度降低，且與pRNFL厚度呈正相關。但有關PICC患眼黃斑區視網膜血流灌注以及結構的改變尚不明確。為此，我們對一組HM合并PICC患眼進行了OCT血管成像（OCTA）檢查，觀察其黃斑區血流密度和視網膜厚度的變化，初步分析兩者間的相關性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
橫斷面研究。本研究經中國中醫科學院眼科醫院倫理委員會審批（批準號：YKEC-KT-2018-006）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有受檢者入組前均獲知情并簽署書面知情同意書。2019年3月至2021年5月于中國中醫科學院眼科醫院檢查確診的HM合并PICC患者65例65只眼（HM+PICC組）納入本研究。選取同期年齡、性別匹配的單純HM患者和正常健康志愿者作為單純HM組和正常對照組，分別為69例69只眼、65例65只眼。
HM+PICC組納入標準：（1）符合PICC診斷標準[9]：病灶位于HM弧形斑邊緣（圖1A）；OCT檢查顯示視盤周圍正常RPE/Bruch膜復合體下方脈絡膜內弱反射空腔，且空腔最外側邊界至Bruch膜距離≥200 μm（圖1B，1C）；（2）年齡18～60歲；（3）近視屈光度≥6.00 D，眼軸長度（AL）≥26 mm；（4）眼壓＜21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。單純HM組納入標準：（1）年齡18～60歲；（2）近視屈光度≥6.00 D，AL≥26 mm；（3）眼壓＜21 mm Hg。正常對照組納入標準：（1）年齡18～60歲；（2）屈光度－2.00～＋2.00 D；（3）AL 22.0～24.5 mm。所有受試者排除標準：（1）既往有眼部手術史、眼外傷史；（2）患有影響眼底血流灌注的眼部或全身系統性疾病如青光眼、視網膜血管阻塞、高血壓、糖尿病等；（3）病理性近視黃斑病變。入組受檢者均經兩名醫師進行篩查，排除意見不一致者；雙眼均符合納入標準者，選擇右眼為受檢眼。近視性黃斑病變分級參照文獻[10]的標準，將其分為0～4級以及漆裂紋、脈絡膜新生血管和Fuchs斑等3個附加病變。0級：無近視性視網膜退行性病變；1級：豹紋狀眼底；2級：彌漫性脈絡膜視網膜萎縮；3級：斑塊狀脈絡膜視網膜萎縮；4級：黃斑萎縮。病理性近視黃斑病變定義為近視性黃斑病變≥2級，或存在至少1個附加病變。
圖1
HM+PICC患眼彩色眼底、OCT像。1A示彩色眼底像，視盤傾斜，鼻側見弧形斑，弧形斑鼻下邊緣見橘黃色局限病灶（白色線圈內）；綠線為掃描方位。1B示OCT橫斷面像，脈絡膜空腔所對應層面呈斑片狀弱反射暗區，其面積和位置與橘黃色病灶大致相同；綠線為掃描方位。1C示OCT B掃描像，視盤鼻下方RPE/Bruch膜復合體下可見脈絡膜內弱反射空腔（白星）。HM：高度近視；PICC：視盤旁脈絡膜空腔；OCT：光相干斷層掃描；RPE：視網膜色素上皮
所有受檢者均行視力、醫學驗光、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、彩色眼底照相、OCT、OCTA檢查以及AL測量。屈光度數以等效球鏡度（SE）表示，SE=球鏡+1/2柱鏡。
采用美國Optovue公司RTVue XR Avanti OCT儀行黃斑區和視盤OCTA檢查。檢查由同一名經驗豐富的眼科醫師完成。黃斑區掃描程序選擇Angio Retina模式，掃描范圍3 mm×3 mm，根據糖尿病視網膜病變治療研究的分區方法將黃斑中心3 mm范圍內視網膜劃分為以黃斑中心凹為中心的2個同心圓，分別是直徑為1 mm的中心凹區，1～3 mm的旁中心凹區；旁中心凹區分別有2條放射線將同心圓分為上方、下方、鼻側、顳側等4個區域。設備自帶軟件自動識別以黃斑中心凹為中心直徑3 mm×3 mm區域并測量其不同分區的淺層毛細血管層（SCP）、深層毛細血管層（DCP）血流密度以及黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積。SCP為視網膜內界膜至內叢狀層下9 μm；DCP為內叢狀層下9 μm至外叢狀層上9 μm；FAZ面積基于全層視網膜血管進行測量。mGCC厚度測量選擇GCC程序，其由一條長度為7 mm的水平掃描線和與之垂直的15條間隔0.5 mm的掃描線組成十字掃描，設備自帶軟件自動識別上下半側、平均mGCC厚度和全層視網膜厚度。
視盤掃描程序選擇ONH模式，以視盤為中心，直徑3.45 mm環形掃描，設備自帶軟件測量平均pRNFL厚度。選擇3D Disc模式，掃描范圍以視盤為中心4 mm×4 mm，參照文獻[11]的方法測量視盤垂直傾斜角。選擇Radial Lines模式掃描，以視盤為中心放射狀掃描，每次掃描共18條線，每條線間隔10°，掃描線長10 mm。根據掃描結果診斷PICC并進行定位，定位分區以黃斑中心凹至視盤中心連線，且經視盤中心作連線的垂直平分線，將視盤周圍分為鼻上、鼻下、顳上和顳下4個象限。排除圖像質量＜6，以及分層定位錯誤或殘余運動偽影圖像。
采用SPSS26.0軟件行統計學分析。所有變量正態分布應用Kolmogorov-Smirnov法檢驗。符合正態分布者，計量資料以均數±標準差（
±s）表示；計數資料以構成比和率表示。HM+PICC組、單純HM組、正常對照組之間計量資料比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni法；計數資料比較采用χ2檢驗。各組內黃斑區上半側與下半側檢測結果比較采用配對樣本t檢驗。采用Pearson偏相關分析法評估PICC患眼黃斑區視網膜血流密度與mGCC厚度、全層視網膜厚度的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
HM+PICC組、單純HM組、正常對照組受檢者年齡、性別構成比、眼壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；SE、AL、視盤垂直傾斜角度、pRNFL平均厚度、FAZ面積比較，差異有統計學意義（F=265.523、263.928、60.525、41.620、27.299，P＜0.001）（表1）。組間兩兩比較，HM+PICC組與單純HM組患眼SE、AL比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與正常對照組比較，HM+PICC組、單純HM組患眼視盤垂直傾斜角度增大、FAZ面積減小、pRNFL平均厚度降低，差異均有統計學意義（P＜0.001）；與單純HM組比較，HM+PICC組患眼視盤垂直傾斜角度（P＜0.001）和FAZ面積增大（P=0.024），pRNFL厚度變薄（P=0.021），差異均有統計學意義。
表1
HM+PICC組、單純HM組、正常對照組受檢者基線資料比較
HM+PICC組65只眼中，PICC病灶位于視盤周圍顳下、鼻下、顳上、鼻上象限者分別為57（87.7%，57/65）、25（38.5%，25/65）、3（4.6%，3/65）、1（1.5%，1/65）只眼。
HM+PICC組、單純HM組、正常對照組受檢眼間平均、上半側、下半側mGCC厚度、全視網膜厚度比較，差異均有統計學意義（P＜0.001）（表2）。組間兩兩比較，mGCC厚度：與正常對照組比較，單純HM組患眼平均、上半側、下半側均顯著降低，差異有統計學意義（P=0.001、0.004、0.001）；與單純HM組比較，HM+PICC組患眼平均（P=0.001）、上半側（P=0.021）、下半側（P＜0.001）均明顯變薄，差異有統計學意義。全層視網膜厚度：與正常對照組比較，HM+PICC組、單純HM組患眼平均、上半側、下半側明顯變薄，差異有統計學意義（P＜0.001）；與單純HM組比較，HM+PICC組患眼僅黃斑區下半側變薄，差異有統計學意義（P=0.019），平均、上半側全層視網膜厚度差異無統計學意義（P＞0.05）。
表2
HM+PICC組、單純HM組、正常對照組受檢眼mGCC厚度、全層視網膜厚度比較（μm，
±s）
HM+PICC組、單純HM組、正常對照組受檢眼間黃斑區平均、上半側、下半側、中心凹區、旁中心凹區、顳側、上方、鼻側、下方區域的SCP、DCP血流密度比較，差異均有統計學意義（P＜0.001）（表3，4）。組間兩兩比較，與正常對照組比較，HM+PICC組、單純HM組患眼中心凹區SCP、DCP血流密度均增高，差異有統計學意義（P＜0.001）。HM+PICC組，除中心凹區外，黃斑區整體平均和各區域SCP、DCP血流密度均明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。單純HM組，黃斑區SCP血流密度平均、上半側和旁中心凹區上方區域差異無統計學意義（P＞0.05），其余區域均降低且差異有統計學意義（P＜0.05）；DCP血流密度僅旁中心凹區、上方、下方區域降低，差異有統計學意義（P=0.012、0.001、0.030），其余區域差異均無統計學意義（P＞0.05）。與單純HM組比較，HM+PICC組患眼黃斑區各區域SCP血流密度均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；DCP血流密度僅中心凹區降低，差異有統計學意義（P=0.005），其余各區域差異均無統計學意義（P＞0.05）。
表3
HM+PICC組、單純HM組、正常對照組受檢眼黃斑區SCP血流密度比較（%，
±s）
表4
HM+PICC組、單純HM組、正常對照組受檢眼黃斑區DCP血流密度比較（%，
±s）
正常對照組受檢眼黃斑區上半側與下半側全層視網膜、mGCC厚度以及SCP、DCP血流密度比較，差異均無統計學意義（t=1.955、1.022、2.065、1.779，P＞0.05）。HM+PICC組患眼黃斑區下半側SCP（t=6.212，P＜0.001）、DCP（t=2.936，P=0.005）血流密度以及mGCC厚度（t=6.356，P＜0.001）、全層視網膜厚度（t=11.693，P＜0.001）均明顯低于上半側，差異有統計學意義。單純HM組患眼黃斑區下半側SCP血流密度以及mGCC厚度、全層視網膜厚度均低于上半側，差異有統計學意義（t=6.048、2.519、6.188，P＜0.001）；上半側與下半側DCP血流密度比較，差異無統計學意義（t=0.432，P＞0.05）（圖2）。
圖2
HM+PICC組（n=65）、單純HM組（n=69）、正常對照組（n=65）受檢眼黃斑區上半側與下半側血流密度和mGCC厚度、全層視網膜厚度比較。2A～2D分別示mGCC厚度、全層視網膜厚度和SCP、DCP血流密度。HM：高度近視；PICC：視盤旁脈絡膜空腔；mGCC：黃斑區神經節細胞復合體；SCP：淺層毛細血管層；DCP：深層毛細血管層
Pearson偏相關分析結果顯示，HM+PICC組患眼黃斑區各區域SCP血流密度與所對應的mGCC厚度、全層視網膜厚度呈正相關（r=0.584、0.534、0.592、0.496、0.485、0.517，P＜0.001）；其中，mGCC厚度相關性強于全層視網膜厚度，且下半側mGCC厚度和全層視網膜厚度相關性均強于上半側（表5）。黃斑區DCP血流密度，除下半側與全層視網膜厚度呈弱正相關外（r=0.319，P=0.014），其余區域均與mGCC厚度、全層視網膜厚度無相關性（r=0.066、0.002、0.125、0.184、0.016、0.319，P＞0.05）（表6）。
表5
HM+PICC組患眼黃斑區各區域SCP血流密度與所對應區域mGCC厚度、全層視網膜厚度相關性分析
表6
HM+PICC組患眼黃斑區各區域DCP血流密度與所對應區域mGCC厚度、全層視網膜厚度相關性分析
3 討論
既往研究表明，隨年齡、屈光度及眼軸增長，pRNFL厚度、黃斑區全層視網膜厚度和mGCC厚度均明顯變薄[6-7]。本研究結論與此相似，HM+PICC組和單純HM組患眼pRNFL平均厚度、黃斑區全層視網膜厚度和mGCC厚度均較正常對照組顯著降低，其原因可能是近視患者的眼球壁不斷擴張使視網膜脈絡膜牽拉變薄，從而引起組織缺血缺氧、表面積增大，導致神經節細胞和光感受器細胞數量減少，從而引起視網膜神經纖維層（RNFL）、節細胞層和部分外層組織變薄[12-13]。
PICC具體發病機制不清，后鞏膜葡萄腫和視盤傾斜是PICC的主要危險因素[8-9]。Okuma等[5]研究發現，約70%的PICC患者mGCC厚度較正常人變薄，且黃斑區下方區域損傷尤為顯著，作者由此提出PICC的發生可能是引起pRNFL損傷和青光眼性視野缺損的危險因素，但此項研究未考慮HM本身因素對視網膜厚度的影響。本研究中HM+PICC組與單純HM組患者間性別構成比、年齡、SE、AL差異均無統計學意義，結果發現，HM+PICC組患眼視盤垂直傾斜角度更大，pRNFL平均厚度、mGCC厚度和黃斑區下半側全層視網膜厚度均較單純HM組患眼進一步降低，尤其以下半側mGCC厚度差異最顯著。其原因我們推測可能為：（1）PICC患眼以視盤周圍型后鞏膜葡萄腫最為常見，且后鞏膜曲率更加陡峭[14]，視盤周圍鞏膜不規則擴張促使PICC患眼較單純HM患眼更易形成視盤傾斜和扭轉，導致視盤邊緣組織和篩板受到機械牽拉和局限斷裂，從而形成脈絡膜空腔樣結構和神經節細胞軸突的丟失[4-5]。（2）由于Zinn-Haller動脈環是視盤周圍脈絡膜和視神經篩板區血液供應的主要來源，PICC患眼視盤周圍鞏膜的局限擴張可使Zinn-Haller動脈環遠離視盤邊緣[15]，且PICC病灶對視神經周圍組織結構破壞，以及病灶周圍常伴有視盤旁脈絡膜微血管丟失[16]，這些因素可能間接影響Zinn-Haller動脈環的血供，從而使篩板發生缺血性改變，加速該處神經節細胞軸突的損傷。而僅下半側全層視網膜厚度變薄顯著，考慮可能與后鞏膜葡萄腫的發生位置、視盤扭轉方向和下半側mGCC損傷較重有關[17]。
HM視網膜微循環改變的研究結果尚存在爭議。Mo等[18]發現，單純HM患眼黃斑區各區域SCP、DCP血流密度均無明顯降低；Cheng等[19]、Wu等[20]通過去除中心凹區的測量方法，發現HM患眼黃斑旁中心凹區域內的SCP、DCP血流密度均較正常對照組降低。其原因可能是HM眼軸延長，視網膜和脈絡膜牽拉變薄，導致耗氧量減少，同時視網膜血管也被拉伸變直、管腔變窄，最終導致黃斑區毛細血管血流密度降低。雖然本研究測量方法與以上研究略有不同，但其結論一致即HM患眼黃斑旁中心凹區SCP、DCP血流密度均降低。
目前有關PICC的OCTA觀察研究甚少，既往多集中于觀察視盤周圍區域的微循環改變，本研究則集中分析黃斑區血流改變。結果發現，除中心凹區外，HM+PICC組患眼黃斑區各區域DCP血流密度較正常對照組降低，但與單純HM組間差異無統計學意義。值得注意的是，HM+PICC組患眼各區域SCP血流密度均較單純HM組和正常對照組顯著降低。此結果提示合并PICC的HM患眼黃斑區SCP血流灌注進一步顯著降低，而DCP血流變化并不明顯。這一結論既往鮮見報道，其形成機制可能與屈光度或AL以外的因素有關，并且主要累及視網膜中央血管系統。既往研究發現，PICC患眼視網膜顳下分支靜脈在視盤周圍萎縮β區（β-PPA）與PICC病灶之間移行處常發生明顯屈曲[21]。陳秋瑩等[8]觀察發現，與不伴PICC的HM患眼比較，伴PICC的HM患眼β-PPA面積更大。Sun等[22]發現，單純HM患眼的β-PPA面積與黃斑區SCP、DCP血流密度呈負相關。由此，我們推測PICC患眼黃斑區血流密度的改變可能由于β-PPA所在位置的視網膜被牽拉向顳側滑行引起視網膜顳下分支靜脈走形紆曲、管腔變窄，導致血管內皮細胞受損，從而降低了血管內皮生長因子濃度，導致視網膜毛細血管網稀疏，氧供減少，同時因RPE/Bruch膜復合體解剖位置的移動導致脈絡膜血供也受到影響，最終造成視網膜毛細血管血流密度降低。但對其準確的機制目前尚無明確的定論，仍需進一步深入的探討。
本研究結果顯示，正常對照組受檢眼中心凹區血流密度低于HM+PICC組、單純HM組，而HM+PICC組又較單純HM組降低，其原因可能與該區域FAZ面積大小有關。FAZ面積越大，提示中心凹區血管分布量越少、密度越低。Cheng等[19]觀察到隨近視屈光度及AL增長，FAZ面積逐漸擴大。而Yang等[23]則發現隨屈光度及AL遞增，FAZ面積呈減小趨勢。本研究結果也顯示，正常對照組受檢眼FAZ面積均大于HM+PICC組、單純HM組，但無法解釋HM+PICC組和單純HM組之間的差異。此外，FAZ面積還受年齡、黃斑中心凹視網膜厚度、脈絡膜厚度和光學放大效應等因素影響[19, 24-25]。目前關于FAZ面積在近視眼中的改變尚存爭議，有待更多大樣本的研究加以闡明。
本研究相關性分析結果顯示，HM+PICC組患眼黃斑區SCP血流密度與mGCC厚度、全層視網膜厚度呈正相關，僅黃斑區下半側DCP血流密度與下半側全層視網膜厚度呈弱正相關。其原因可能是由于SCP主要為RNFL層和神經節細胞層提供氧和營養，且與神經節細胞結合最為緊密。因此，當神經節細胞軸突數量減少時，可降低對氧和營養物質的需求，從而使黃斑區SCP血流密度降低[23]。但因本研究為橫斷面觀察，無法確定其因果關系，需要進一步的縱向研究結果加以證實。DCP和脈絡膜毛細血管共同營養視網膜外1/3部分，包括RPE和光感受器細胞。當脈絡膜血供減少時，可引起光感受器損傷，從而使DCP血流密度降低[12]。但本研究缺乏脈絡膜血流的定量分析，且全層視網膜厚度受脈絡膜和視網膜雙重血管系統影響，同時與DCP血流密度之間呈弱相關性，因此，未來尚需進一步研究結果加以證實二者之間的關系。此外，本研究還發現黃斑區SCP血流密度與mGCC厚度的相關性較全層視網膜厚度的相關性更強；黃斑區下半側視網膜厚度與血流密度的相關性強于上半側。此結果提示黃斑區下半側SCP血流密度和mGCC厚度可作為PICC較為敏感的變化指標。
本研究結果顯示，正常對照組受檢眼黃斑區上、下半側的視網膜厚度和血流密度差異均無統計學意義，呈對稱性分布。而HM+PICC組患眼黃斑區下半側全層視網膜、mGCC厚度以及SCP、DCP血流密度均較上半側顯著降低，且上、下半側之間差異高于單純性HM組。此外，本研究還發現PICC病灶亦多位于視盤顳下方，此與既往多項研究結果一致[4-5,8-9,21]。因此，本研究結果進一步提示PICC患眼黃斑區視網膜厚度和血流灌注的異常改變更易或更早出現在下半側視網膜區域，且可能與PICC病灶的發生位置有關。我們推斷，由于眶內段的視神經向鼻上方走形，易形成視盤顳下方牽引力[26]，而PICC患眼的后鞏膜葡萄腫多位于視盤周圍，且鞏膜曲率陡峭，其產生的機械應力，可加重視盤向顳下方扭轉，從而引起顳下方視盤邊緣組織斷裂和篩板的局限缺損，最終形成脈絡膜空腔以及視神經節細胞軸突的丟失[4,17,27]，神經節細胞軸突的損傷又可導致mGCC厚度變薄和黃斑區SCP血流密度降低，而下方DCP血流密度降低可能與下方視網膜和脈絡膜牽拉變薄導致RPE和光感受器細胞數量減少有關[13,17]。
本研究結果表明，PICC患眼黃斑區各區域SCP血流密度、mGCC厚度以及下半側全層視網膜厚度均較單純HM患眼降低，尤其以下半側mGCC厚度和SCP血流密度變化最為顯著，且兩者關系最為密切，呈很強的正相關關系。但本研究仍存在一定的局限性：（1）基于橫斷面研究限制，缺乏長期隨訪研究，未來需開展縱向研究，納入更多觀察指標如后鞏膜葡萄腫的形態及位置、視盤周圍萎縮區的面積、脈絡膜層血流密度等，以獲取更完善的數據來闡明PICC視網膜微循環和結構改變之間的因果關系和確切的發生發展機制。（2）本研究納入對象年齡范圍跨度較大，因此不能完全排除年齡因素對血流密度造成的影響，未來將會進一步擴大樣本量，并按不同年齡群體進行分組統計。（3）未矯正光學放大效應因素的影響，盡管3 mm×3 mm掃描范圍可相對穩定控制影像放大倍數[28]，但在數據分析中，未被矯正的測量參數可能會干擾最終統計結果。
視盤旁脈絡膜空腔（PICC）為高度近視（HM）常見病變之一，其典型眼底表現為視盤周圍邊界清晰、橘黃色局限性病灶，常伴有近視弧深凹、視盤傾斜等[1]；光相干斷層掃描（OCT）影像特征是確診本病的主要依據，表現為視盤周圍脈絡膜內弱反射空腔，脈絡膜上方視網膜色素上皮層（RPE）和神經上皮層完整連續[2-3]。PICC可引起類似早期青光眼性視野缺損，其原因可能與HM鞏膜擴張和視盤扭轉使視盤邊緣組織受到機械牽拉，從而導致視盤周圍視網膜神經纖維層（pRNFL) 和黃斑區神經節細胞復合體（mGCC）受損相關[4-5]。既往研究表明，隨著屈光度及眼軸不斷增長，HM患眼的pRNFL厚度、黃斑全層視網膜厚度和mGCC厚度均變薄，且黃斑區和視盤旁毛細血管血流密度也較正常人明顯降低[6-7]。陳秋瑩等[8]發現，與單純HM患眼比較，HM合并PICC患眼的視盤周圍毛細血管血流密度降低，且與pRNFL厚度呈正相關。但有關PICC患眼黃斑區視網膜血流灌注以及結構的改變尚不明確。為此，我們對一組HM合并PICC患眼進行了OCT血管成像（OCTA）檢查，觀察其黃斑區血流密度和視網膜厚度的變化，初步分析兩者間的相關性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
橫斷面研究。本研究經中國中醫科學院眼科醫院倫理委員會審批（批準號：YKEC-KT-2018-006）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有受檢者入組前均獲知情并簽署書面知情同意書。2019年3月至2021年5月于中國中醫科學院眼科醫院檢查確診的HM合并PICC患者65例65只眼（HM+PICC組）納入本研究。選取同期年齡、性別匹配的單純HM患者和正常健康志愿者作為單純HM組和正常對照組，分別為69例69只眼、65例65只眼。
HM+PICC組納入標準：（1）符合PICC診斷標準[9]：病灶位于HM弧形斑邊緣（圖1A）；OCT檢查顯示視盤周圍正常RPE/Bruch膜復合體下方脈絡膜內弱反射空腔，且空腔最外側邊界至Bruch膜距離≥200 μm（圖1B，1C）；（2）年齡18～60歲；（3）近視屈光度≥6.00 D，眼軸長度（AL）≥26 mm；（4）眼壓＜21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。單純HM組納入標準：（1）年齡18～60歲；（2）近視屈光度≥6.00 D，AL≥26 mm；（3）眼壓＜21 mm Hg。正常對照組納入標準：（1）年齡18～60歲；（2）屈光度－2.00～＋2.00 D；（3）AL 22.0～24.5 mm。所有受試者排除標準：（1）既往有眼部手術史、眼外傷史；（2）患有影響眼底血流灌注的眼部或全身系統性疾病如青光眼、視網膜血管阻塞、高血壓、糖尿病等；（3）病理性近視黃斑病變。入組受檢者均經兩名醫師進行篩查，排除意見不一致者；雙眼均符合納入標準者，選擇右眼為受檢眼。近視性黃斑病變分級參照文獻[10]的標準，將其分為0～4級以及漆裂紋、脈絡膜新生血管和Fuchs斑等3個附加病變。0級：無近視性視網膜退行性病變；1級：豹紋狀眼底；2級：彌漫性脈絡膜視網膜萎縮；3級：斑塊狀脈絡膜視網膜萎縮；4級：黃斑萎縮。病理性近視黃斑病變定義為近視性黃斑病變≥2級，或存在至少1個附加病變。
圖1
HM+PICC患眼彩色眼底、OCT像。1A示彩色眼底像，視盤傾斜，鼻側見弧形斑，弧形斑鼻下邊緣見橘黃色局限病灶（白色線圈內）；綠線為掃描方位。1B示OCT橫斷面像，脈絡膜空腔所對應層面呈斑片狀弱反射暗區，其面積和位置與橘黃色病灶大致相同；綠線為掃描方位。1C示OCT B掃描像，視盤鼻下方RPE/Bruch膜復合體下可見脈絡膜內弱反射空腔（白星）。HM：高度近視；PICC：視盤旁脈絡膜空腔；OCT：光相干斷層掃描；RPE：視網膜色素上皮
所有受檢者均行視力、醫學驗光、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、彩色眼底照相、OCT、OCTA檢查以及AL測量。屈光度數以等效球鏡度（SE）表示，SE=球鏡+1/2柱鏡。
采用美國Optovue公司RTVue XR Avanti OCT儀行黃斑區和視盤OCTA檢查。檢查由同一名經驗豐富的眼科醫師完成。黃斑區掃描程序選擇Angio Retina模式，掃描范圍3 mm×3 mm，根據糖尿病視網膜病變治療研究的分區方法將黃斑中心3 mm范圍內視網膜劃分為以黃斑中心凹為中心的2個同心圓，分別是直徑為1 mm的中心凹區，1～3 mm的旁中心凹區；旁中心凹區分別有2條放射線將同心圓分為上方、下方、鼻側、顳側等4個區域。設備自帶軟件自動識別以黃斑中心凹為中心直徑3 mm×3 mm區域并測量其不同分區的淺層毛細血管層（SCP）、深層毛細血管層（DCP）血流密度以及黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積。SCP為視網膜內界膜至內叢狀層下9 μm；DCP為內叢狀層下9 μm至外叢狀層上9 μm；FAZ面積基于全層視網膜血管進行測量。mGCC厚度測量選擇GCC程序，其由一條長度為7 mm的水平掃描線和與之垂直的15條間隔0.5 mm的掃描線組成十字掃描，設備自帶軟件自動識別上下半側、平均mGCC厚度和全層視網膜厚度。
視盤掃描程序選擇ONH模式，以視盤為中心，直徑3.45 mm環形掃描，設備自帶軟件測量平均pRNFL厚度。選擇3D Disc模式，掃描范圍以視盤為中心4 mm×4 mm，參照文獻[11]的方法測量視盤垂直傾斜角。選擇Radial Lines模式掃描，以視盤為中心放射狀掃描，每次掃描共18條線，每條線間隔10°，掃描線長10 mm。根據掃描結果診斷PICC并進行定位，定位分區以黃斑中心凹至視盤中心連線，且經視盤中心作連線的垂直平分線，將視盤周圍分為鼻上、鼻下、顳上和顳下4個象限。排除圖像質量＜6，以及分層定位錯誤或殘余運動偽影圖像。
采用SPSS26.0軟件行統計學分析。所有變量正態分布應用Kolmogorov-Smirnov法檢驗。符合正態分布者，計量資料以均數±標準差（±s）表示；計數資料以構成比和率表示。HM+PICC組、單純HM組、正常對照組之間計量資料比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni法；計數資料比較采用χ2檢驗。各組內黃斑區上半側與下半側檢測結果比較采用配對樣本t檢驗。采用Pearson偏相關分析法評估PICC患眼黃斑區視網膜血流密度與mGCC厚度、全層視網膜厚度的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
HM+PICC組、單純HM組、正常對照組受檢者年齡、性別構成比、眼壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；SE、AL、視盤垂直傾斜角度、pRNFL平均厚度、FAZ面積比較，差異有統計學意義（F=265.523、263.928、60.525、41.620、27.299，P＜0.001）（表1）。組間兩兩比較，HM+PICC組與單純HM組患眼SE、AL比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與正常對照組比較，HM+PICC組、單純HM組患眼視盤垂直傾斜角度增大、FAZ面積減小、pRNFL平均厚度降低，差異均有統計學意義（P＜0.001）；與單純HM組比較，HM+PICC組患眼視盤垂直傾斜角度（P＜0.001）和FAZ面積增大（P=0.024），pRNFL厚度變薄（P=0.021），差異均有統計學意義。
表1
HM+PICC組、單純HM組、正常對照組受檢者基線資料比較
HM+PICC組65只眼中，PICC病灶位于視盤周圍顳下、鼻下、顳上、鼻上象限者分別為57（87.7%，57/65）、25（38.5%，25/65）、3（4.6%，3/65）、1（1.5%，1/65）只眼。
HM+PICC組、單純HM組、正常對照組受檢眼間平均、上半側、下半側mGCC厚度、全視網膜厚度比較，差異均有統計學意義（P＜0.001）（表2）。組間兩兩比較，mGCC厚度：與正常對照組比較，單純HM組患眼平均、上半側、下半側均顯著降低，差異有統計學意義（P=0.001、0.004、0.001）；與單純HM組比較，HM+PICC組患眼平均（P=0.001）、上半側（P=0.021）、下半側（P＜0.001）均明顯變薄，差異有統計學意義。全層視網膜厚度：與正常對照組比較，HM+PICC組、單純HM組患眼平均、上半側、下半側明顯變薄，差異有統計學意義（P＜0.001）；與單純HM組比較，HM+PICC組患眼僅黃斑區下半側變薄，差異有統計學意義（P=0.019），平均、上半側全層視網膜厚度差異無統計學意義（P＞0.05）。
表2
HM+PICC組、單純HM組、正常對照組受檢眼mGCC厚度、全層視網膜厚度比較（μm，±s）
HM+PICC組、單純HM組、正常對照組受檢眼間黃斑區平均、上半側、下半側、中心凹區、旁中心凹區、顳側、上方、鼻側、下方區域的SCP、DCP血流密度比較，差異均有統計學意義（P＜0.001）（表3，4）。組間兩兩比較，與正常對照組比較，HM+PICC組、單純HM組患眼中心凹區SCP、DCP血流密度均增高，差異有統計學意義（P＜0.001）。HM+PICC組，除中心凹區外，黃斑區整體平均和各區域SCP、DCP血流密度均明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。單純HM組，黃斑區SCP血流密度平均、上半側和旁中心凹區上方區域差異無統計學意義（P＞0.05），其余區域均降低且差異有統計學意義（P＜0.05）；DCP血流密度僅旁中心凹區、上方、下方區域降低，差異有統計學意義（P=0.012、0.001、0.030），其余區域差異均無統計學意義（P＞0.05）。與單純HM組比較，HM+PICC組患眼黃斑區各區域SCP血流密度均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；DCP血流密度僅中心凹區降低，差異有統計學意義（P=0.005），其余各區域差異均無統計學意義（P＞0.05）。
表3
HM+PICC組、單純HM組、正常對照組受檢眼黃斑區SCP血流密度比較（%，±s）
表4
HM+PICC組、單純HM組、正常對照組受檢眼黃斑區DCP血流密度比較（%，±s）
正常對照組受檢眼黃斑區上半側與下半側全層視網膜、mGCC厚度以及SCP、DCP血流密度比較，差異均無統計學意義（t=1.955、1.022、2.065、1.779，P＞0.05）。HM+PICC組患眼黃斑區下半側SCP（t=6.212，P＜0.001）、DCP（t=2.936，P=0.005）血流密度以及mGCC厚度（t=6.356，P＜0.001）、全層視網膜厚度（t=11.693，P＜0.001）均明顯低于上半側，差異有統計學意義。單純HM組患眼黃斑區下半側SCP血流密度以及mGCC厚度、全層視網膜厚度均低于上半側，差異有統計學意義（t=6.048、2.519、6.188，P＜0.001）；上半側與下半側DCP血流密度比較，差異無統計學意義（t=0.432，P＞0.05）（圖2）。
圖2
HM+PICC組（n=65）、單純HM組（n=69）、正常對照組（n=65）受檢眼黃斑區上半側與下半側血流密度和mGCC厚度、全層視網膜厚度比較。2A～2D分別示mGCC厚度、全層視網膜厚度和SCP、DCP血流密度。HM：高度近視；PICC：視盤旁脈絡膜空腔；mGCC：黃斑區神經節細胞復合體；SCP：淺層毛細血管層；DCP：深層毛細血管層
Pearson偏相關分析結果顯示，HM+PICC組患眼黃斑區各區域SCP血流密度與所對應的mGCC厚度、全層視網膜厚度呈正相關（r=0.584、0.534、0.592、0.496、0.485、0.517，P＜0.001）；其中，mGCC厚度相關性強于全層視網膜厚度，且下半側mGCC厚度和全層視網膜厚度相關性均強于上半側（表5）。黃斑區DCP血流密度，除下半側與全層視網膜厚度呈弱正相關外（r=0.319，P=0.014），其余區域均與mGCC厚度、全層視網膜厚度無相關性（r=0.066、0.002、0.125、0.184、0.016、0.319，P＞0.05）（表6）。
表5
HM+PICC組患眼黃斑區各區域SCP血流密度與所對應區域mGCC厚度、全層視網膜厚度相關性分析
表6
HM+PICC組患眼黃斑區各區域DCP血流密度與所對應區域mGCC厚度、全層視網膜厚度相關性分析
3 討論
既往研究表明，隨年齡、屈光度及眼軸增長，pRNFL厚度、黃斑區全層視網膜厚度和mGCC厚度均明顯變薄[6-7]。本研究結論與此相似，HM+PICC組和單純HM組患眼pRNFL平均厚度、黃斑區全層視網膜厚度和mGCC厚度均較正常對照組顯著降低，其原因可能是近視患者的眼球壁不斷擴張使視網膜脈絡膜牽拉變薄，從而引起組織缺血缺氧、表面積增大，導致神經節細胞和光感受器細胞數量減少，從而引起視網膜神經纖維層（RNFL）、節細胞層和部分外層組織變薄[12-13]。
PICC具體發病機制不清，后鞏膜葡萄腫和視盤傾斜是PICC的主要危險因素[8-9]。Okuma等[5]研究發現，約70%的PICC患者mGCC厚度較正常人變薄，且黃斑區下方區域損傷尤為顯著，作者由此提出PICC的發生可能是引起pRNFL損傷和青光眼性視野缺損的危險因素，但此項研究未考慮HM本身因素對視網膜厚度的影響。本研究中HM+PICC組與單純HM組患者間性別構成比、年齡、SE、AL差異均無統計學意義，結果發現，HM+PICC組患眼視盤垂直傾斜角度更大，pRNFL平均厚度、mGCC厚度和黃斑區下半側全層視網膜厚度均較單純HM組患眼進一步降低，尤其以下半側mGCC厚度差異最顯著。其原因我們推測可能為：（1）PICC患眼以視盤周圍型后鞏膜葡萄腫最為常見，且后鞏膜曲率更加陡峭[14]，視盤周圍鞏膜不規則擴張促使PICC患眼較單純HM患眼更易形成視盤傾斜和扭轉，導致視盤邊緣組織和篩板受到機械牽拉和局限斷裂，從而形成脈絡膜空腔樣結構和神經節細胞軸突的丟失[4-5]。（2）由于Zinn-Haller動脈環是視盤周圍脈絡膜和視神經篩板區血液供應的主要來源，PICC患眼視盤周圍鞏膜的局限擴張可使Zinn-Haller動脈環遠離視盤邊緣[15]，且PICC病灶對視神經周圍組織結構破壞，以及病灶周圍常伴有視盤旁脈絡膜微血管丟失[16]，這些因素可能間接影響Zinn-Haller動脈環的血供，從而使篩板發生缺血性改變，加速該處神經節細胞軸突的損傷。而僅下半側全層視網膜厚度變薄顯著，考慮可能與后鞏膜葡萄腫的發生位置、視盤扭轉方向和下半側mGCC損傷較重有關[17]。
HM視網膜微循環改變的研究結果尚存在爭議。Mo等[18]發現，單純HM患眼黃斑區各區域SCP、DCP血流密度均無明顯降低；Cheng等[19]、Wu等[20]通過去除中心凹區的測量方法，發現HM患眼黃斑旁中心凹區域內的SCP、DCP血流密度均較正常對照組降低。其原因可能是HM眼軸延長，視網膜和脈絡膜牽拉變薄，導致耗氧量減少，同時視網膜血管也被拉伸變直、管腔變窄，最終導致黃斑區毛細血管血流密度降低。雖然本研究測量方法與以上研究略有不同，但其結論一致即HM患眼黃斑旁中心凹區SCP、DCP血流密度均降低。
目前有關PICC的OCTA觀察研究甚少，既往多集中于觀察視盤周圍區域的微循環改變，本研究則集中分析黃斑區血流改變。結果發現，除中心凹區外，HM+PICC組患眼黃斑區各區域DCP血流密度較正常對照組降低，但與單純HM組間差異無統計學意義。值得注意的是，HM+PICC組患眼各區域SCP血流密度均較單純HM組和正常對照組顯著降低。此結果提示合并PICC的HM患眼黃斑區SCP血流灌注進一步顯著降低，而DCP血流變化并不明顯。這一結論既往鮮見報道，其形成機制可能與屈光度或AL以外的因素有關，并且主要累及視網膜中央血管系統。既往研究發現，PICC患眼視網膜顳下分支靜脈在視盤周圍萎縮β區（β-PPA）與PICC病灶之間移行處常發生明顯屈曲[21]。陳秋瑩等[8]觀察發現，與不伴PICC的HM患眼比較，伴PICC的HM患眼β-PPA面積更大。Sun等[22]發現，單純HM患眼的β-PPA面積與黃斑區SCP、DCP血流密度呈負相關。由此，我們推測PICC患眼黃斑區血流密度的改變可能由于β-PPA所在位置的視網膜被牽拉向顳側滑行引起視網膜顳下分支靜脈走形紆曲、管腔變窄，導致血管內皮細胞受損，從而降低了血管內皮生長因子濃度，導致視網膜毛細血管網稀疏，氧供減少，同時因RPE/Bruch膜復合體解剖位置的移動導致脈絡膜血供也受到影響，最終造成視網膜毛細血管血流密度降低。但對其準確的機制目前尚無明確的定論，仍需進一步深入的探討。
本研究結果顯示，正常對照組受檢眼中心凹區血流密度低于HM+PICC組、單純HM組，而HM+PICC組又較單純HM組降低，其原因可能與該區域FAZ面積大小有關。FAZ面積越大，提示中心凹區血管分布量越少、密度越低。Cheng等[19]觀察到隨近視屈光度及AL增長，FAZ面積逐漸擴大。而Yang等[23]則發現隨屈光度及AL遞增，FAZ面積呈減小趨勢。本研究結果也顯示，正常對照組受檢眼FAZ面積均大于HM+PICC組、單純HM組，但無法解釋HM+PICC組和單純HM組之間的差異。此外，FAZ面積還受年齡、黃斑中心凹視網膜厚度、脈絡膜厚度和光學放大效應等因素影響[19, 24-25]。目前關于FAZ面積在近視眼中的改變尚存爭議，有待更多大樣本的研究加以闡明。
本研究相關性分析結果顯示，HM+PICC組患眼黃斑區SCP血流密度與mGCC厚度、全層視網膜厚度呈正相關，僅黃斑區下半側DCP血流密度與下半側全層視網膜厚度呈弱正相關。其原因可能是由于SCP主要為RNFL層和神經節細胞層提供氧和營養，且與神經節細胞結合最為緊密。因此，當神經節細胞軸突數量減少時，可降低對氧和營養物質的需求，從而使黃斑區SCP血流密度降低[23]。但因本研究為橫斷面觀察，無法確定其因果關系，需要進一步的縱向研究結果加以證實。DCP和脈絡膜毛細血管共同營養視網膜外1/3部分，包括RPE和光感受器細胞。當脈絡膜血供減少時，可引起光感受器損傷，從而使DCP血流密度降低[12]。但本研究缺乏脈絡膜血流的定量分析，且全層視網膜厚度受脈絡膜和視網膜雙重血管系統影響，同時與DCP血流密度之間呈弱相關性，因此，未來尚需進一步研究結果加以證實二者之間的關系。此外，本研究還發現黃斑區SCP血流密度與mGCC厚度的相關性較全層視網膜厚度的相關性更強；黃斑區下半側視網膜厚度與血流密度的相關性強于上半側。此結果提示黃斑區下半側SCP血流密度和mGCC厚度可作為PICC較為敏感的變化指標。
本研究結果顯示，正常對照組受檢眼黃斑區上、下半側的視網膜厚度和血流密度差異均無統計學意義，呈對稱性分布。而HM+PICC組患眼黃斑區下半側全層視網膜、mGCC厚度以及SCP、DCP血流密度均較上半側顯著降低，且上、下半側之間差異高于單純性HM組。此外，本研究還發現PICC病灶亦多位于視盤顳下方，此與既往多項研究結果一致[4-5,8-9,21]。因此，本研究結果進一步提示PICC患眼黃斑區視網膜厚度和血流灌注的異常改變更易或更早出現在下半側視網膜區域，且可能與PICC病灶的發生位置有關。我們推斷，由于眶內段的視神經向鼻上方走形，易形成視盤顳下方牽引力[26]，而PICC患眼的后鞏膜葡萄腫多位于視盤周圍，且鞏膜曲率陡峭，其產生的機械應力，可加重視盤向顳下方扭轉，從而引起顳下方視盤邊緣組織斷裂和篩板的局限缺損，最終形成脈絡膜空腔以及視神經節細胞軸突的丟失[4,17,27]，神經節細胞軸突的損傷又可導致mGCC厚度變薄和黃斑區SCP血流密度降低，而下方DCP血流密度降低可能與下方視網膜和脈絡膜牽拉變薄導致RPE和光感受器細胞數量減少有關[13,17]。
本研究結果表明，PICC患眼黃斑區各區域SCP血流密度、mGCC厚度以及下半側全層視網膜厚度均較單純HM患眼降低，尤其以下半側mGCC厚度和SCP血流密度變化最為顯著，且兩者關系最為密切，呈很強的正相關關系。但本研究仍存在一定的局限性：（1）基于橫斷面研究限制，缺乏長期隨訪研究，未來需開展縱向研究，納入更多觀察指標如后鞏膜葡萄腫的形態及位置、視盤周圍萎縮區的面積、脈絡膜層血流密度等，以獲取更完善的數據來闡明PICC視網膜微循環和結構改變之間的因果關系和確切的發生發展機制。（2）本研究納入對象年齡范圍跨度較大，因此不能完全排除年齡因素對血流密度造成的影響，未來將會進一步擴大樣本量，并按不同年齡群體進行分組統計。（3）未矯正光學放大效應因素的影響，盡管3 mm×3 mm掃描范圍可相對穩定控制影像放大倍數[28]，但在數據分析中，未被矯正的測量參數可能會干擾最終統計結果。
