引用本文： 吳喬偉, 黃珍, 閆明, 葉婭, 宋艷萍, 丁琴, 陳曉. 康柏西普不同給藥方案治療糖尿病黃斑水腫的療效對比. 中華眼底病雜志, 2022, 38(1): 40-48. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20211123-00653 復制
糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病患者視力受損的主要原因之一[1]。玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物是目前治療DME的一線治療方法[2-6]。既往大量隨機臨床試驗（RCT）證實，抗VEGF藥物每月1次、連續3個月起始治療后進行按需治療（PRN），即3+PRN方案能安全有效地治療DME[4-6]。2014年我國糖尿病視網膜病變（DR）臨床診療指南建議將抗VEGF藥物的3+PRN方案作為DME的標準治療方案[7]。然而，隨訪時間更長的研究結果表明，早期強化的抗VEGF藥物的治療能為DME患者帶來更穩定的視力預后，并且多數患者從第3年開始幾乎無需接受額外治療[8-9]。近年，針對亞洲國家的DME循證治療建議和最新美國DR臨床指南均強調每月1次、連續4～6個月的早期強化抗VEGF藥物治療的重要性[2, 10]。康柏西普是一種重組融合蛋白類抗VEGF藥物，已于2019年5月被中國食品藥品監督管理局批準用于DME的治療[11-13]。康柏西普結構類似于阿柏西普，以高親和力結合VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子，并且康柏西普分子結構中的第4個VEGF受體-2結合域可增強其與VEGF的結合率、延長其在玻璃體中的半衰期[12, 14]。另外，由于不同光相干斷層掃描（OCT）分型的DME對抗VEGF藥物治療的反應可能有所差異，形態學分型可能是決定DME治療方式的關鍵因素之一[15-17]。為此，本研究對比觀察康柏西普3+PRN和5+PRN兩種不同方案治療DME 1年的療效和安全性，并對不同類型DME的療效進行亞組分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經解放軍中部戰區總醫院倫理委員會審批（批準號［2016］010-2）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2016年11月至2020年11月于解放軍中部戰區總醫院眼科檢查確診并接受康柏西普治療的累及中心凹DME患者92例135只眼納入本研究。其中，男性45例70只眼，女性47例65只眼；年齡39～85歲。納入標準：（1）年齡≥18歲，符合2型糖尿病診斷標準和DME診斷[1]；（2）繼發于糖尿病、累及黃斑中心凹的DME（中心凹直徑1 mm范圍內視網膜增厚）；（3）患眼視力下降主要由DME引起；（4）基線最佳矯正視力（BCVA）31～80個字母；（5）OCT測得中心凹視網膜厚度（CRT）＞300 μm[18]。排除標準：（1）黃斑水腫繼發于除糖尿病以外的其他病因或存在玻璃體黃斑牽拉綜合征；（2）屈光間質混濁或瞳孔不能散大影響眼底檢查；（3）6個月內接受過針對DME的抗VEGF藥物及類固醇類藥物治療等；（4）接受過眼內手術或90 d內接受過視網膜激光光凝治療；（5）活動性眼內感染；（6）對熒光素鈉及吲哚青綠過敏；（7）存在藥物無法控制的全身疾病；（8）青光眼或眼壓≥21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（9）妊娠、哺乳期女性[18]。
患眼均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、眼壓、眼底彩色照相、OCT、糖化血紅蛋白（HbA1c）檢查。BCVA檢查采用DR治療研究（ETDRS）視力表進行；眼底彩色照相檢查采用日本Topcon公司TRC-NW7SF眼底照相機進行。OCT檢查采用日本Topcon公司3D OCT-2000儀進行，以黃斑為中心進行水平和垂直掃描。掃描范圍6 mm×6 mm，深度2 mm，分辨率512×128 px。運用設備自帶分析軟件（版本 8.20.003.04）測量以黃斑中心凹為中心1 mm范圍內的CRT[19-21]。根據OCT圖像特征，將DME分為彌漫性視網膜增厚（DRT）型、黃斑囊樣水腫（CME）型、漿液性視網膜脫離（SRD）型。DRT：黃斑區視網膜“海綿”樣水腫，伴視網膜內均勻弱信號；CME：弱信號的視網膜內囊樣空間和強信號的隔膜組成的黃斑區囊樣腔隙；SRD：視網膜淺脫離以及神經上皮層和視網膜色素上皮層之間的光學透明區域[15, 22]。
根據起始治療方案，將患眼分為3+PRN組和5+PRN組，分別為84（62.2%，84/135）、51（37.8%，51/135）只眼。兩組患者年齡、性別構成比、HbA1c、高血壓、高脂血癥、人工晶狀體眼數、BCVA、CRT比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。根據DME的OCT圖像特征，將患眼分為DRT組、CME組、SRD組。DRT組：OCT上僅出現DRT；CME組：OCT上出現CME或DRT合并CME；SRD組：OCT上出現SRD或DRT、CME合并SRD[15]。
表1
不同治療方案組患眼基線資料比較
所有患眼均接受玻璃體腔注射康柏西普0.5 mg 3+PRN或5+PRN方案治療。再治療標準：（1）BCVA較上一次隨訪下降5個字母以上；（2）OCT檢查顯示CRT較既往最低的CRT增加50 μm以上；（3）OCT檢查顯示新形成的視網膜囊樣改變或視網膜下積液；（4）病情惡化導致視力下降；（5）研究者認為患眼需再次治療[15, 22-23]。滿足以下任意一項則暫停治療：（1）連續3次隨訪BCVA穩定，尤其是最近連續2次隨訪BCVA無進一步改善；（2）最近連續2次隨訪的BCVA均＞85個字母[15, 22-23]。
PRN治療期間，符合以下任意一項則需接受改良ETDRS格柵樣激光光凝的補救治療：（1）連續2次隨訪BCVA較既往最佳BCVA下降10個字母以上且當前BCVA低于基線BCVA；（2）單次隨訪BCVA較既往最佳BCVA下降15個字母以上且當前BCVA低于基線BCVA。每次激光光凝治療之間的時間間隔不低于3個月[18]。
以治療后12個月末為療效判定時間點。若起始治療后第1個月時BCVA較基線BCVA有所提高，且PRN治療期間BCVA較起始治療后第1個月的BCVA下降5個字母以上，定義為視力預后不穩定[24-26]。主要觀察指標為第12個月末BCVA較基線的平均變化幅度。次要指標：（1）第12個月末CRT較基線的平均變化幅度；（2）第12個月末BCVA較基線提高10個或15個字母以上的患眼比例；（3）PRN期間視力預后不穩定的患眼比例；（4）隨訪期間總體平均注射次數；（5）PRN期間平均注射次數和平均補救激光光凝治療次數；（6）隨訪期間眼部不良事件（AE）發生率≥3%和嚴重AE（SAE）發生率≥1%。
采用SPSS 20.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
）表示；經過正態性檢驗后，組間連續變量比較行獨立樣本Mann-Whitney檢驗；分類變量比較行χ2檢驗。不同類型DME者接受兩種治療方案后的療效差異比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
接受治療后12個月，3+PRN組、5+PRN組患眼總體注射次數分別為（7.1±2.9）、（7.4±1.8）次，差異無統計學意義（P=0.754）。PRN治療期間，3+PRN組、5+PRN組患眼注射次數分別為（4.1±2.9）、（2.4±1.8）次，差異有統計學意義（P<0.001）；補救激光光凝治療次數分別為（1.9±1.0）、（1.5±0.8）次，差異有統計學意義（P=0.034）。
治療后12個月末，3+PRN組、5+PRN組患眼BCVA較基線時分別提高（8.8±4.4）、（9.2±6.1）個字母。兩組患眼BCVA提高字母數比較，差異無統計學意義（P=0.295）（圖1）。其中，與基線時比較，BCVA提高＞10、15個字母者分別為40（47.6%，40/84）、21（25.0%，21/84）只眼和27（52.9%，27/51）、16（31.4%，16/51）只眼；兩組BCVA提高＞10、15個字母者的百分比比較，差異無統計學意義（χ2=0.360、0.648，P=0.549、0.421）（圖2）。PRN治療期間，3+PRN組、5+PRN組患眼中，視力預后不穩定者分別為22（26.2%，22/84）、6（11.8%，6/51）只眼；兩組視力預后不穩定眼數比較，差異有統計學意義（χ2=4.017，P=0.045）。
圖1
3+PRN組（n=84）、5+PRN組（n=51）患眼康柏西普治療后不同時間BCVA較基線的平均變化幅度比較。PRN：按需治療；BCVA：最佳矯正視力
圖2
3+PRN組（n=84）、5+PRN組（n=51）患眼康柏西普治療后12個月末較基線時BCVA提高≥10、15個字母數比較。PRN：按需治療；BCVA：最佳矯正視力
治療后12個月末，3+PRN組、5+PRN組患眼CRT較基線時分別降低（145.1±50.5）、（148.5±82.5）μm；兩組患眼CRT降低值比較，差異無統計學意義（P=0.548）（圖3）。
圖3
3+PRN組（n=84）、5+PRN組（n=51）患眼康柏西普治療后不同時間CRT較基線的平均變化幅度比較。PRN：按需治療；CRT：中心凹視網膜厚度
3+PRN組84只眼中，DRT組、CME組、SRD組分別為32、28、24只眼。不同類型DME組間基線、治療后12個月末時BCVA、CRT比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后12個月末與基線時BCVA提高、CRT降低差值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。不同類型DME組間BCVA、CRT兩兩比較，SRD組與DRT組，基線、治療后12個月末時BCVA、CRT的差異均有統計學意義（BCVA：P=0.006、0.020；CRT：P=0.006、0.010），治療后12個月末與基線時差值的差異無統計學意義（BCVA、CRT：P=0.200、0.310）；CME組與DRT組，治療后12個月末時的CRT差異有統計學意義（P=0.010），基線和治療后12個月末時BCVA（P=0.230、0.006）、基線CRT（P=0.200）、治療后12個月末與基線時差值的差異（BCVA、CRT：P=0.830、0.710）均無統計學意義；CME組和SRD組，基線、治療后12個月末、治療后12個月末與基線時差值的差異均無統計學意義（BCVA：P=0.530、0.560、0.300；CRT：P=0.700、0.950、0.180）。
表2
3+PRN治療方案中不同類型DME組患眼的療效比較（
）
5+PRN組51只眼中，DRT組、CME組、SRD組分別為21、15、15只眼。不同類型DME組患眼間基線、治療后12個月末時BCVA、基線CRT比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后12個月末時CRT及與基線時BCVA提高、CRT降低差值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。不同類型DME組間BCVA、CRT兩兩比較，SRD組與DRT組，基線、治療后12個月末時BCVA、CRT的差異均有統計學意義（BCVA：P=0.001、0.007；CRT：P=0.001、0.004），治療后12個月末與基線時差值的差異無統計學意義（BCVA、CRT：P=0.620、0.180）；CME組與DRT組，基線、治療后12個月末時BCVA、CRT的差異均無統計學意義（BCVA：P=0.180、0.440；CRT：P=0.160、0.510），治療后12個月末與基線時差值的差異均無統計學意義（BCVA、CRT：P=0.490、0.420）；CME組和SRD組，基線BCVA的差異有統計學意義（P=0.040），治療后12個月末時BCVA（P=0.060）、基線和治療后12個月末時CRT（P=0.060、0.170）、治療后12個月末與基線時差值的差異（BCVA、CRT：P=0.860、0.610）均無統計學意義。
表3
5+PRN治療方案中不同類型DME組患眼的療效比較（
）
3+PRN、5+PRN組中3個亞組（DRT組、CME組、SRD組）患眼治療后12個月末與基線時BCVA提高、CRT降低的差值比較，差異均無統計學意義（BCVA：P=0.379、0.381、0.995；CRT：P=0.715、0.541、0.356）（圖4，5）。
圖4
3+PRN組（n=32、28、24）、5+PRN組（n=21、15、15）中3個亞組DRT組、CME組、SRD組患眼康柏西普治療后12個月末時BCVA較基線時提高值比較。PRN：按需治療；BCVA：最佳矯正視力；DRT：彌漫性視網膜增厚；CME：黃斑囊樣水腫；SRD：漿液性視網膜脫離；DME：糖尿病黃斑水腫
圖5
3+PRN組（n=32、28、24）、5+PRN組（n=21、15、15）中3個亞組DRT組、CME組、SRD組患眼康柏西普治療后12個月末時CRT較基線時降低值比較。PRN：按需治療；CRT：中心凹視網膜厚度；DRT：彌漫性視網膜增厚；CME：黃斑囊樣水腫；SRD：漿液性視網膜脫離；DME：糖尿病黃斑水腫
隨訪期間，3+PRN組、5+PRN組眼部AE、SAE總體發生率分別為22.6%（19/84）、25.5%（13/51）和8.3%（7/84）、7.8%（4/51）（表4）。AE給予對癥處理后均好轉。SAE中，白內障的發生均與手術操作誤傷晶狀體無關，白內障者給予白內障超聲乳化摘除手術治療；暫時性眼壓升高、玻璃體積血、視網膜出血者給予密切隨訪觀察，眼壓恢復正常，視網膜和玻璃體積血均吸收。均未發生與治療方式相關的全身AE、SAE以及眼內炎或疑似眼內炎（如前房積膿）的不良事件。
表4
3+PRN組、5+PRN組患眼治療后眼部不良事件發生情況（眼，%）
3 討論
隨著對DME發病機制的不斷認識，各類治療手段迅速發展以及臨床資料和循證研究的不斷積累，其治療理念已發生顛覆性改變[27]。最大限度地提高和維持DME患者的視力預后成為主要的治療目標，其中抗VEGF藥物治療能更好地恢復DME患者視力，最大限度減少視力損傷，同時可對DR起到穩定、緩解及減少并發癥的作用[28-29]。因此，近期多個國際DME指南均推薦抗VEGF藥物為一線治療方案[10, 30-31]，包括治療-延長、3+PRN和1+PRN等治療方案。臨床醫生通常會根據臨床經驗選擇給藥方案[4-5, 11-12, 32]。
既往多項RCT已證實3+PRN治療方案對DME的有效性和安全性。雙盲、多中心、Ⅲ期RESTORE和REVEAL研究的1年結果均顯示雷珠單抗3+PRN治療方案的療效優于單純激光光凝治療[5-6]。較高的治療成本和有限的醫療資源導致臨床實踐中每月1次的抗VEGF藥物治療計劃難以維持[2-3]。因此，3+PRN治療方案也是目前臨床上最普遍使用和認可的治療方案之一。然而，抗VEGF藥物治療需反復注射，其治療模式也在多項RCT中進行不斷探索。隨訪時間更長的研究結果表明，早期強化的抗VEGF藥物治療能為DME患者帶來更穩定的視力預后[8-9]。近期，DR臨床研究網絡最新觀點認為，DME需要早期強化治療，接受6+PRN治療方案的DME患者中約70%水腫可得到消退[33]。2018年亞太共識和2020年美國DR臨床指南均強調，DME治療必須做到“早期、強化”，推薦早期連續4～6次玻璃體腔注射抗VEGF藥物的強化治療，能使DME患者獲得最大程度的視力及解剖學改善，且后續僅需較少的注藥次數即可維持療效，從而獲得臨床與經濟學雙重效益[2, 10]。
尋找個體化治療方法，在有效治療DME的同時延長核心治療時間和后續的隨訪時間，達到視力提升的最大化，是全球眼科醫師探索的新方向。為此，本研究首次對比康柏西普的3+PRN和5+PRN治療方案對DME的療效和安全性，結果表明兩種不同治療方案均能有效提高DME患眼的BCVA，降低CRT。治療后12個月末時，3+PRN組、5+PRN組患眼BCVA較基線分別提高8.8、9.2個字母，CRT較基線分別降低145.1、148.5 μm，差異均無統計學意義。結果與既往3+PRN或5+PRN方案治療DME的RCT相似。RESTORE和REVEAL研究均采用3+PRN雷珠單抗治療DME，治療12個月后患眼BCVA較基線提高5.9～6.1個字母[5-6]。VIVID和VISTA研究則采用阿柏西普每月注射1次，連續注射5次后每隔4周（2q4）或8周（2q8）注射1次的兩種方案治療DME；隨訪52周的結果顯示，兩種治療方案治療后患眼BCVA分別較基線提高10.5～12.5和10.7個字母[3]。
本研究結果顯示，治療后12個月末時，3+PRN組、5+PRN組中分別有47.6%、52.9%的患眼BCVA較基線提高10個字母以上，25.0%、31.4%的患眼BCVA較基線提高15個字母以上，兩組間BCVA提高百分比的差異無統計學意義。結果與既往采用3+PRN方案治療DME的RCT相似。在RESTORE和REVEAL研究中，3+PRN雷珠單抗聯合激光光凝治療12個月后患眼BCVA較基線提高10個字母以上的百分比為33.8%～37.4%，BCVA較基線提高15個字母以上的百分比為18.8%～22.6%[5-6]。VIVID和VISTA研究結果表明，阿柏西普5+2q4/2q8方案治療52周后，患眼BCVA較基線提高10個字母以上的百分比為53.3%～64.9%，BCVA較基線提高15個字母以上的百分比為32.4%～41.6%[3]。本研究結果與VIVID和VISTA研究之間的療效差異可能與后者采用固定的治療間隔帶來更多的注射次數和更好的視力預后有關。本研究中3+PRN組、5+PRN組患眼在治療的12個月內分別接受7.1、7.4次康柏西普治療；而VIVID和VISTA研究的患眼接受了8.4～12.2次阿柏西普治療[3]。另一方面，5+PRN組患眼需要的再治療和補救激光光凝治療次數更少。PRN治療期間，3+PRN組和5+PRN組的平均注射次數分別為4.1、2.4次，平均補救激光光凝治療次數分別為1.9、1.5次，差異均有統計學意義。與本研究結果相似，RESTORE和REVEAL研究中接受3+PRN雷珠單抗聯合激光治療的患眼在PRN治療期間的平均注射次數為3.8～4.0次[5-6]。本研究亦發現5+PRN組患眼視力提高更為穩定。PRN治療期間5+PRN組中僅有11.8%的患眼視力預后不穩定，而3+PRN組中26.2%的患眼視力預后不穩定，差異有統計學意義。因此，接受5+PRN治療的DME患者僅需更少的PRN及補救激光光凝次數，即可獲得更穩定的病情變化和更小的視力波動。既往研究表明，視力預后穩定的DME患眼在后續的隨訪和治療過程中仍能保持穩定的視力增益[25-26]。一項分析地塞米松植入物治療DME的視功能和解剖學療效的研究提示，在接受地塞米松植入物治療后2個月時視力穩定的患眼，在治療后4個月時仍有83.2%的患眼保持視力穩定[25]。另一項研究對基線視力≥0.8（20/25 Snellen視力）的DME患眼隨訪觀察1年發現，77.7%的患眼在前6個月內無需治療仍能保持視力穩定，并且該部分患眼中仍有86.3%的患眼在1年內保持視力穩定[26]。隨訪過程中視力預后的穩定性可能是DME患者遠期視功能的評估指標和預測因子，未來還需要進一步研究分析DME患眼的短期視力預后穩定性是否能反映遠期預后，以及視力預后穩定性在DME預后評價中的重要性。
另外，本研究結果顯示，康柏西普3+PRN和5+PRN治療1年內發生的眼部AE主要為注射部位刺痛和出血以及結膜炎，SAE主要包括白內障、暫時性眼壓升高、視網膜出血和玻璃體積血，所有AE和SAE給予相應處理后均出現好轉。此外，患者均未發生全身AE和SAE。總體而言，康柏西普治療的安全性與其他抗VEGF藥物相似，并且隨著康柏西普經過2017年國家藥價談判進入國家醫療保險后，DME患者的經濟負擔已極大程度地降低，5+PRN和3+PRN康柏西普治療均是對DME安全、經濟和有效的給藥方案。
根據OCT形態特征的差異，本研究對納入的DME患眼進行分型并進一步分析不同類型DME之間的療效差異。無論是3+PRN組還是5+PRN組，DRT患眼的基線和治療后12個月末時的BCVA均最優，其次是CME患眼，SRD患眼BCVA最差。并且，DRT患眼基線CRT最小，CME次之；SRD患眼的基線CRT最大。3種類型DME患眼治療后BCVA的差異可能與基線BCVA的差異有關，而基線特征的差異可能是由于不同類型DME對視網膜結構的破壞性不同所導致。DRT常被認為是DME的早期發病階段，其對視網膜內層結構和光感受器細胞等組織的破壞性不大[15-17]。相反，在SRD發展過程中，視網膜下積液的不斷累積將促使光感受器細胞外節縮短以及橢圓體帶完整性的破壞[15, 34]。另一方面，本研究結果表明，康柏西普3+PRN和5+PRN的治療方案對不同類型DME同樣有效，兩者治療效果之間無顯著差異，結果與既往研究一致。既往研究表明，接受貝伐單抗治療后6個月，不同類型DME的BCVA改善幅度之間無顯著差異[16]。另一項研究采用雷珠單抗1+PRN方案治療不同類型DME，結果發現不同類型DME的CRT較基線時降幅之間無顯著差異[35]。然而，目前關于抗VEGF藥物對不同類型DME的解剖學療效和視力預后仍然存在一定爭議[15]。發病機制的差異可能導致了不同類型DME對抗VEGF藥物治療的不同反應[15-17]。今后還需要進一步的研究闡明DME的視力預后與形態特征之間的臨床關系。
本研究結果表明，康柏西普3+PRN和5+PRN治療方案均能顯著改善不同類型DME患眼的視力預后，減少嚴重視力喪失的風險。接受5+PRN治療方案的DME患眼在1年內的需要再治療和補救激光光凝治療的次數更少，并且視力預后不穩定的比例更低。這提示，5+PRN康柏西普治療能使不同類型DME患者獲得更穩定的視力改善，后續僅需較少的注藥次數即可維持療效。但本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究結論僅適用于接受康柏西普治療的DME患眼，而不適用于接受其他抗VEGF藥物或糖皮質激素治療的DME患眼；其次，本研究為回顧性分析，且樣本量較小。未來需要隨訪時間更長的前瞻性多中心RCT來進一步比較兩種不同給藥方案治療DME的安全性和療效。
糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病患者視力受損的主要原因之一[1]。玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物是目前治療DME的一線治療方法[2-6]。既往大量隨機臨床試驗（RCT）證實，抗VEGF藥物每月1次、連續3個月起始治療后進行按需治療（PRN），即3+PRN方案能安全有效地治療DME[4-6]。2014年我國糖尿病視網膜病變（DR）臨床診療指南建議將抗VEGF藥物的3+PRN方案作為DME的標準治療方案[7]。然而，隨訪時間更長的研究結果表明，早期強化的抗VEGF藥物的治療能為DME患者帶來更穩定的視力預后，并且多數患者從第3年開始幾乎無需接受額外治療[8-9]。近年，針對亞洲國家的DME循證治療建議和最新美國DR臨床指南均強調每月1次、連續4～6個月的早期強化抗VEGF藥物治療的重要性[2, 10]。康柏西普是一種重組融合蛋白類抗VEGF藥物，已于2019年5月被中國食品藥品監督管理局批準用于DME的治療[11-13]。康柏西普結構類似于阿柏西普，以高親和力結合VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子，并且康柏西普分子結構中的第4個VEGF受體-2結合域可增強其與VEGF的結合率、延長其在玻璃體中的半衰期[12, 14]。另外，由于不同光相干斷層掃描（OCT）分型的DME對抗VEGF藥物治療的反應可能有所差異，形態學分型可能是決定DME治療方式的關鍵因素之一[15-17]。為此，本研究對比觀察康柏西普3+PRN和5+PRN兩種不同方案治療DME 1年的療效和安全性，并對不同類型DME的療效進行亞組分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經解放軍中部戰區總醫院倫理委員會審批（批準號［2016］010-2）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2016年11月至2020年11月于解放軍中部戰區總醫院眼科檢查確診并接受康柏西普治療的累及中心凹DME患者92例135只眼納入本研究。其中，男性45例70只眼，女性47例65只眼；年齡39～85歲。納入標準：（1）年齡≥18歲，符合2型糖尿病診斷標準和DME診斷[1]；（2）繼發于糖尿病、累及黃斑中心凹的DME（中心凹直徑1 mm范圍內視網膜增厚）；（3）患眼視力下降主要由DME引起；（4）基線最佳矯正視力（BCVA）31～80個字母；（5）OCT測得中心凹視網膜厚度（CRT）＞300 μm[18]。排除標準：（1）黃斑水腫繼發于除糖尿病以外的其他病因或存在玻璃體黃斑牽拉綜合征；（2）屈光間質混濁或瞳孔不能散大影響眼底檢查；（3）6個月內接受過針對DME的抗VEGF藥物及類固醇類藥物治療等；（4）接受過眼內手術或90 d內接受過視網膜激光光凝治療；（5）活動性眼內感染；（6）對熒光素鈉及吲哚青綠過敏；（7）存在藥物無法控制的全身疾病；（8）青光眼或眼壓≥21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（9）妊娠、哺乳期女性[18]。
患眼均行BCVA、裂隙燈顯微鏡、眼壓、眼底彩色照相、OCT、糖化血紅蛋白（HbA1c）檢查。BCVA檢查采用DR治療研究（ETDRS）視力表進行；眼底彩色照相檢查采用日本Topcon公司TRC-NW7SF眼底照相機進行。OCT檢查采用日本Topcon公司3D OCT-2000儀進行，以黃斑為中心進行水平和垂直掃描。掃描范圍6 mm×6 mm，深度2 mm，分辨率512×128 px。運用設備自帶分析軟件（版本 8.20.003.04）測量以黃斑中心凹為中心1 mm范圍內的CRT[19-21]。根據OCT圖像特征，將DME分為彌漫性視網膜增厚（DRT）型、黃斑囊樣水腫（CME）型、漿液性視網膜脫離（SRD）型。DRT：黃斑區視網膜“海綿”樣水腫，伴視網膜內均勻弱信號；CME：弱信號的視網膜內囊樣空間和強信號的隔膜組成的黃斑區囊樣腔隙；SRD：視網膜淺脫離以及神經上皮層和視網膜色素上皮層之間的光學透明區域[15, 22]。
根據起始治療方案，將患眼分為3+PRN組和5+PRN組，分別為84（62.2%，84/135）、51（37.8%，51/135）只眼。兩組患者年齡、性別構成比、HbA1c、高血壓、高脂血癥、人工晶狀體眼數、BCVA、CRT比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。根據DME的OCT圖像特征，將患眼分為DRT組、CME組、SRD組。DRT組：OCT上僅出現DRT；CME組：OCT上出現CME或DRT合并CME；SRD組：OCT上出現SRD或DRT、CME合并SRD[15]。
表1
不同治療方案組患眼基線資料比較
所有患眼均接受玻璃體腔注射康柏西普0.5 mg 3+PRN或5+PRN方案治療。再治療標準：（1）BCVA較上一次隨訪下降5個字母以上；（2）OCT檢查顯示CRT較既往最低的CRT增加50 μm以上；（3）OCT檢查顯示新形成的視網膜囊樣改變或視網膜下積液；（4）病情惡化導致視力下降；（5）研究者認為患眼需再次治療[15, 22-23]。滿足以下任意一項則暫停治療：（1）連續3次隨訪BCVA穩定，尤其是最近連續2次隨訪BCVA無進一步改善；（2）最近連續2次隨訪的BCVA均＞85個字母[15, 22-23]。
PRN治療期間，符合以下任意一項則需接受改良ETDRS格柵樣激光光凝的補救治療：（1）連續2次隨訪BCVA較既往最佳BCVA下降10個字母以上且當前BCVA低于基線BCVA；（2）單次隨訪BCVA較既往最佳BCVA下降15個字母以上且當前BCVA低于基線BCVA。每次激光光凝治療之間的時間間隔不低于3個月[18]。
以治療后12個月末為療效判定時間點。若起始治療后第1個月時BCVA較基線BCVA有所提高，且PRN治療期間BCVA較起始治療后第1個月的BCVA下降5個字母以上，定義為視力預后不穩定[24-26]。主要觀察指標為第12個月末BCVA較基線的平均變化幅度。次要指標：（1）第12個月末CRT較基線的平均變化幅度；（2）第12個月末BCVA較基線提高10個或15個字母以上的患眼比例；（3）PRN期間視力預后不穩定的患眼比例；（4）隨訪期間總體平均注射次數；（5）PRN期間平均注射次數和平均補救激光光凝治療次數；（6）隨訪期間眼部不良事件（AE）發生率≥3%和嚴重AE（SAE）發生率≥1%。
采用SPSS 20.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（）表示；經過正態性檢驗后，組間連續變量比較行獨立樣本Mann-Whitney檢驗；分類變量比較行χ2檢驗。不同類型DME者接受兩種治療方案后的療效差異比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
接受治療后12個月，3+PRN組、5+PRN組患眼總體注射次數分別為（7.1±2.9）、（7.4±1.8）次，差異無統計學意義（P=0.754）。PRN治療期間，3+PRN組、5+PRN組患眼注射次數分別為（4.1±2.9）、（2.4±1.8）次，差異有統計學意義（P<0.001）；補救激光光凝治療次數分別為（1.9±1.0）、（1.5±0.8）次，差異有統計學意義（P=0.034）。
治療后12個月末，3+PRN組、5+PRN組患眼BCVA較基線時分別提高（8.8±4.4）、（9.2±6.1）個字母。兩組患眼BCVA提高字母數比較，差異無統計學意義（P=0.295）（圖1）。其中，與基線時比較，BCVA提高＞10、15個字母者分別為40（47.6%，40/84）、21（25.0%，21/84）只眼和27（52.9%，27/51）、16（31.4%，16/51）只眼；兩組BCVA提高＞10、15個字母者的百分比比較，差異無統計學意義（χ2=0.360、0.648，P=0.549、0.421）（圖2）。PRN治療期間，3+PRN組、5+PRN組患眼中，視力預后不穩定者分別為22（26.2%，22/84）、6（11.8%，6/51）只眼；兩組視力預后不穩定眼數比較，差異有統計學意義（χ2=4.017，P=0.045）。
圖1
3+PRN組（n=84）、5+PRN組（n=51）患眼康柏西普治療后不同時間BCVA較基線的平均變化幅度比較。PRN：按需治療；BCVA：最佳矯正視力
圖2
3+PRN組（n=84）、5+PRN組（n=51）患眼康柏西普治療后12個月末較基線時BCVA提高≥10、15個字母數比較。PRN：按需治療；BCVA：最佳矯正視力
治療后12個月末，3+PRN組、5+PRN組患眼CRT較基線時分別降低（145.1±50.5）、（148.5±82.5）μm；兩組患眼CRT降低值比較，差異無統計學意義（P=0.548）（圖3）。
圖3
3+PRN組（n=84）、5+PRN組（n=51）患眼康柏西普治療后不同時間CRT較基線的平均變化幅度比較。PRN：按需治療；CRT：中心凹視網膜厚度
3+PRN組84只眼中，DRT組、CME組、SRD組分別為32、28、24只眼。不同類型DME組間基線、治療后12個月末時BCVA、CRT比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后12個月末與基線時BCVA提高、CRT降低差值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。不同類型DME組間BCVA、CRT兩兩比較，SRD組與DRT組，基線、治療后12個月末時BCVA、CRT的差異均有統計學意義（BCVA：P=0.006、0.020；CRT：P=0.006、0.010），治療后12個月末與基線時差值的差異無統計學意義（BCVA、CRT：P=0.200、0.310）；CME組與DRT組，治療后12個月末時的CRT差異有統計學意義（P=0.010），基線和治療后12個月末時BCVA（P=0.230、0.006）、基線CRT（P=0.200）、治療后12個月末與基線時差值的差異（BCVA、CRT：P=0.830、0.710）均無統計學意義；CME組和SRD組，基線、治療后12個月末、治療后12個月末與基線時差值的差異均無統計學意義（BCVA：P=0.530、0.560、0.300；CRT：P=0.700、0.950、0.180）。
表2
3+PRN治療方案中不同類型DME組患眼的療效比較（）
5+PRN組51只眼中，DRT組、CME組、SRD組分別為21、15、15只眼。不同類型DME組患眼間基線、治療后12個月末時BCVA、基線CRT比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后12個月末時CRT及與基線時BCVA提高、CRT降低差值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。不同類型DME組間BCVA、CRT兩兩比較，SRD組與DRT組，基線、治療后12個月末時BCVA、CRT的差異均有統計學意義（BCVA：P=0.001、0.007；CRT：P=0.001、0.004），治療后12個月末與基線時差值的差異無統計學意義（BCVA、CRT：P=0.620、0.180）；CME組與DRT組，基線、治療后12個月末時BCVA、CRT的差異均無統計學意義（BCVA：P=0.180、0.440；CRT：P=0.160、0.510），治療后12個月末與基線時差值的差異均無統計學意義（BCVA、CRT：P=0.490、0.420）；CME組和SRD組，基線BCVA的差異有統計學意義（P=0.040），治療后12個月末時BCVA（P=0.060）、基線和治療后12個月末時CRT（P=0.060、0.170）、治療后12個月末與基線時差值的差異（BCVA、CRT：P=0.860、0.610）均無統計學意義。
表3
5+PRN治療方案中不同類型DME組患眼的療效比較（）
3+PRN、5+PRN組中3個亞組（DRT組、CME組、SRD組）患眼治療后12個月末與基線時BCVA提高、CRT降低的差值比較，差異均無統計學意義（BCVA：P=0.379、0.381、0.995；CRT：P=0.715、0.541、0.356）（圖4，5）。
圖4
3+PRN組（n=32、28、24）、5+PRN組（n=21、15、15）中3個亞組DRT組、CME組、SRD組患眼康柏西普治療后12個月末時BCVA較基線時提高值比較。PRN：按需治療；BCVA：最佳矯正視力；DRT：彌漫性視網膜增厚；CME：黃斑囊樣水腫；SRD：漿液性視網膜脫離；DME：糖尿病黃斑水腫
圖5
3+PRN組（n=32、28、24）、5+PRN組（n=21、15、15）中3個亞組DRT組、CME組、SRD組患眼康柏西普治療后12個月末時CRT較基線時降低值比較。PRN：按需治療；CRT：中心凹視網膜厚度；DRT：彌漫性視網膜增厚；CME：黃斑囊樣水腫；SRD：漿液性視網膜脫離；DME：糖尿病黃斑水腫
隨訪期間，3+PRN組、5+PRN組眼部AE、SAE總體發生率分別為22.6%（19/84）、25.5%（13/51）和8.3%（7/84）、7.8%（4/51）（表4）。AE給予對癥處理后均好轉。SAE中，白內障的發生均與手術操作誤傷晶狀體無關，白內障者給予白內障超聲乳化摘除手術治療；暫時性眼壓升高、玻璃體積血、視網膜出血者給予密切隨訪觀察，眼壓恢復正常，視網膜和玻璃體積血均吸收。均未發生與治療方式相關的全身AE、SAE以及眼內炎或疑似眼內炎（如前房積膿）的不良事件。
表4
3+PRN組、5+PRN組患眼治療后眼部不良事件發生情況（眼，%）
3 討論
隨著對DME發病機制的不斷認識，各類治療手段迅速發展以及臨床資料和循證研究的不斷積累，其治療理念已發生顛覆性改變[27]。最大限度地提高和維持DME患者的視力預后成為主要的治療目標，其中抗VEGF藥物治療能更好地恢復DME患者視力，最大限度減少視力損傷，同時可對DR起到穩定、緩解及減少并發癥的作用[28-29]。因此，近期多個國際DME指南均推薦抗VEGF藥物為一線治療方案[10, 30-31]，包括治療-延長、3+PRN和1+PRN等治療方案。臨床醫生通常會根據臨床經驗選擇給藥方案[4-5, 11-12, 32]。
既往多項RCT已證實3+PRN治療方案對DME的有效性和安全性。雙盲、多中心、Ⅲ期RESTORE和REVEAL研究的1年結果均顯示雷珠單抗3+PRN治療方案的療效優于單純激光光凝治療[5-6]。較高的治療成本和有限的醫療資源導致臨床實踐中每月1次的抗VEGF藥物治療計劃難以維持[2-3]。因此，3+PRN治療方案也是目前臨床上最普遍使用和認可的治療方案之一。然而，抗VEGF藥物治療需反復注射，其治療模式也在多項RCT中進行不斷探索。隨訪時間更長的研究結果表明，早期強化的抗VEGF藥物治療能為DME患者帶來更穩定的視力預后[8-9]。近期，DR臨床研究網絡最新觀點認為，DME需要早期強化治療，接受6+PRN治療方案的DME患者中約70%水腫可得到消退[33]。2018年亞太共識和2020年美國DR臨床指南均強調，DME治療必須做到“早期、強化”，推薦早期連續4～6次玻璃體腔注射抗VEGF藥物的強化治療，能使DME患者獲得最大程度的視力及解剖學改善，且后續僅需較少的注藥次數即可維持療效，從而獲得臨床與經濟學雙重效益[2, 10]。
尋找個體化治療方法，在有效治療DME的同時延長核心治療時間和后續的隨訪時間，達到視力提升的最大化，是全球眼科醫師探索的新方向。為此，本研究首次對比康柏西普的3+PRN和5+PRN治療方案對DME的療效和安全性，結果表明兩種不同治療方案均能有效提高DME患眼的BCVA，降低CRT。治療后12個月末時，3+PRN組、5+PRN組患眼BCVA較基線分別提高8.8、9.2個字母，CRT較基線分別降低145.1、148.5 μm，差異均無統計學意義。結果與既往3+PRN或5+PRN方案治療DME的RCT相似。RESTORE和REVEAL研究均采用3+PRN雷珠單抗治療DME，治療12個月后患眼BCVA較基線提高5.9～6.1個字母[5-6]。VIVID和VISTA研究則采用阿柏西普每月注射1次，連續注射5次后每隔4周（2q4）或8周（2q8）注射1次的兩種方案治療DME；隨訪52周的結果顯示，兩種治療方案治療后患眼BCVA分別較基線提高10.5～12.5和10.7個字母[3]。
本研究結果顯示，治療后12個月末時，3+PRN組、5+PRN組中分別有47.6%、52.9%的患眼BCVA較基線提高10個字母以上，25.0%、31.4%的患眼BCVA較基線提高15個字母以上，兩組間BCVA提高百分比的差異無統計學意義。結果與既往采用3+PRN方案治療DME的RCT相似。在RESTORE和REVEAL研究中，3+PRN雷珠單抗聯合激光光凝治療12個月后患眼BCVA較基線提高10個字母以上的百分比為33.8%～37.4%，BCVA較基線提高15個字母以上的百分比為18.8%～22.6%[5-6]。VIVID和VISTA研究結果表明，阿柏西普5+2q4/2q8方案治療52周后，患眼BCVA較基線提高10個字母以上的百分比為53.3%～64.9%，BCVA較基線提高15個字母以上的百分比為32.4%～41.6%[3]。本研究結果與VIVID和VISTA研究之間的療效差異可能與后者采用固定的治療間隔帶來更多的注射次數和更好的視力預后有關。本研究中3+PRN組、5+PRN組患眼在治療的12個月內分別接受7.1、7.4次康柏西普治療；而VIVID和VISTA研究的患眼接受了8.4～12.2次阿柏西普治療[3]。另一方面，5+PRN組患眼需要的再治療和補救激光光凝治療次數更少。PRN治療期間，3+PRN組和5+PRN組的平均注射次數分別為4.1、2.4次，平均補救激光光凝治療次數分別為1.9、1.5次，差異均有統計學意義。與本研究結果相似，RESTORE和REVEAL研究中接受3+PRN雷珠單抗聯合激光治療的患眼在PRN治療期間的平均注射次數為3.8～4.0次[5-6]。本研究亦發現5+PRN組患眼視力提高更為穩定。PRN治療期間5+PRN組中僅有11.8%的患眼視力預后不穩定，而3+PRN組中26.2%的患眼視力預后不穩定，差異有統計學意義。因此，接受5+PRN治療的DME患者僅需更少的PRN及補救激光光凝次數，即可獲得更穩定的病情變化和更小的視力波動。既往研究表明，視力預后穩定的DME患眼在后續的隨訪和治療過程中仍能保持穩定的視力增益[25-26]。一項分析地塞米松植入物治療DME的視功能和解剖學療效的研究提示，在接受地塞米松植入物治療后2個月時視力穩定的患眼，在治療后4個月時仍有83.2%的患眼保持視力穩定[25]。另一項研究對基線視力≥0.8（20/25 Snellen視力）的DME患眼隨訪觀察1年發現，77.7%的患眼在前6個月內無需治療仍能保持視力穩定，并且該部分患眼中仍有86.3%的患眼在1年內保持視力穩定[26]。隨訪過程中視力預后的穩定性可能是DME患者遠期視功能的評估指標和預測因子，未來還需要進一步研究分析DME患眼的短期視力預后穩定性是否能反映遠期預后，以及視力預后穩定性在DME預后評價中的重要性。
另外，本研究結果顯示，康柏西普3+PRN和5+PRN治療1年內發生的眼部AE主要為注射部位刺痛和出血以及結膜炎，SAE主要包括白內障、暫時性眼壓升高、視網膜出血和玻璃體積血，所有AE和SAE給予相應處理后均出現好轉。此外，患者均未發生全身AE和SAE。總體而言，康柏西普治療的安全性與其他抗VEGF藥物相似，并且隨著康柏西普經過2017年國家藥價談判進入國家醫療保險后，DME患者的經濟負擔已極大程度地降低，5+PRN和3+PRN康柏西普治療均是對DME安全、經濟和有效的給藥方案。
根據OCT形態特征的差異，本研究對納入的DME患眼進行分型并進一步分析不同類型DME之間的療效差異。無論是3+PRN組還是5+PRN組，DRT患眼的基線和治療后12個月末時的BCVA均最優，其次是CME患眼，SRD患眼BCVA最差。并且，DRT患眼基線CRT最小，CME次之；SRD患眼的基線CRT最大。3種類型DME患眼治療后BCVA的差異可能與基線BCVA的差異有關，而基線特征的差異可能是由于不同類型DME對視網膜結構的破壞性不同所導致。DRT常被認為是DME的早期發病階段，其對視網膜內層結構和光感受器細胞等組織的破壞性不大[15-17]。相反，在SRD發展過程中，視網膜下積液的不斷累積將促使光感受器細胞外節縮短以及橢圓體帶完整性的破壞[15, 34]。另一方面，本研究結果表明，康柏西普3+PRN和5+PRN的治療方案對不同類型DME同樣有效，兩者治療效果之間無顯著差異，結果與既往研究一致。既往研究表明，接受貝伐單抗治療后6個月，不同類型DME的BCVA改善幅度之間無顯著差異[16]。另一項研究采用雷珠單抗1+PRN方案治療不同類型DME，結果發現不同類型DME的CRT較基線時降幅之間無顯著差異[35]。然而，目前關于抗VEGF藥物對不同類型DME的解剖學療效和視力預后仍然存在一定爭議[15]。發病機制的差異可能導致了不同類型DME對抗VEGF藥物治療的不同反應[15-17]。今后還需要進一步的研究闡明DME的視力預后與形態特征之間的臨床關系。
本研究結果表明，康柏西普3+PRN和5+PRN治療方案均能顯著改善不同類型DME患眼的視力預后，減少嚴重視力喪失的風險。接受5+PRN治療方案的DME患眼在1年內的需要再治療和補救激光光凝治療的次數更少，并且視力預后不穩定的比例更低。這提示，5+PRN康柏西普治療能使不同類型DME患者獲得更穩定的視力改善，后續僅需較少的注藥次數即可維持療效。但本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究結論僅適用于接受康柏西普治療的DME患眼，而不適用于接受其他抗VEGF藥物或糖皮質激素治療的DME患眼；其次，本研究為回顧性分析，且樣本量較小。未來需要隨訪時間更長的前瞻性多中心RCT來進一步比較兩種不同給藥方案治療DME的安全性和療效。
