引用本文： 朱成義, 潘蘭蘭, 伊瓊, 韋企平. 玻璃體腔注射雷珠單抗治療對視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫患者房水中細胞因子表達水平的影響. 中華眼底病雜志, 2022, 38(9): 739-743. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20211122-00650 復制
視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）為臨床常見眼底血管性疾病，黃斑水腫（ME）是導致患者視力不可逆損傷的最主要并發癥[1-3]。BRVO因阻塞區視網膜缺血、缺氧，激活視網膜固有免疫系統，多種炎癥細胞因子及其信號系統被激活，缺氧和炎癥通過其信號通路級聯反應形成多條正反饋回路，最終導致慢性、復發性、難治性ME[4-5]。其中血管內皮生長因子（VEGF）、白細胞介素-6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）是其正反饋回路上重要的細胞因子[4-5]。目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物是治療BRVO繼發ME（BRVO-ME）的一線方案[6-7]。抗VEGF藥物治療可顯著降低患者房水中VEGF表達水平，阻斷其上下游的正反饋回路，從而達到降低患者黃斑區中心凹厚度（CMT），改善視功能的目的[4-7]。但目前抗VEGF藥物治療對BRVO-ME正反饋回路上VEGF、IL-6、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1等細胞因子表達水平的影響鮮見報道。本研究對一組行玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療的BRVO-ME患者房水中上述細胞因子的表達水平進行了檢測、分析，以期為臨床治療和預防BRVO-ME提供更多策略和循證依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性臨床研究。本研究經北京市和平里醫院倫理委員會審批（批準號：BJSHPLYY- IRB-KYXM-201-03）。遵循《赫爾辛基宣言》原則，患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2018年6月至2021年6月于北京市和平里醫院眼科檢查確診的非缺血型BRVO-ME患者31例31只眼納入本研究。其中，男性15例15只眼，女性16例16只眼；均為單眼患病。年齡70（65，72）歲；病程10（9，15） d；右眼、左眼分別為17、14只眼。顳上、顳下分支阻塞分別為19、12只眼。高血壓15例（48.39%，15/31）；糖尿病9例（29.03%，9/31）；高脂血癥4例（12.90%，4/31）。31例患者中，中途退出2例，完成連續3次IVR治療29例29只眼（93.55%，29/31）。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、眼壓、熒光素眼底血管造影（FFA）及光相干斷層掃描（OCT）檢查。BCVA檢查采用國際標準視力表進行，統計分析時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。FFA檢查采用日本Topcon公司TRC-50DX進行。采用德國Heidelberg公司Engineering Spectralis OCT測量患眼CMT。
參照文獻[8-9]的標準確立本組患者納入標準：（1）FFA、OCT檢查確診為非缺血型BRVO- ME；（2）初次發病且未接受任何治療，病程＜1個月；（3）同意接受IVR治療，每一個月1次，連續3個月，其后按需治療；（4）裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡檢查未發現玻璃體后脫離；（5）高血壓、糖尿病、高脂血癥患者患眼及對側眼檢查未見相關疾病眼底表現。排除標準：（1）近3個月內有眼部手術史；（2）由BRVO外的其他眼底疾病起的ME；（3）妊娠期或哺乳期；（4）3個月內有全身或局部糖皮質激素治療史。
IVR均在無菌層流手術室按無菌操作規程進行。1 ml注射器抽取10 mg/ml雷珠單抗0.05 ml（含雷珠單抗0.5 mg），于顳上方距角鞏膜緣4.0 mm睫狀體平坦部穿刺注射。前3次IVR結束時即刻使用1 ml無菌注射器行前房穿刺，抽取房水約0.1 ml于無菌試管中－80 ℃保存待檢。IVR及房水標本收集均由同一名眼科醫生操作完成。
采用流式細胞因子微球檢測技術檢測患眼房水中IL-6、MCP-1、VEGF、ICAM-1、VCAM-1特異性濃度。
采用SPSS26.0軟件及OriginPro 8.5軟件行統計學分析。一般資料采用描述性分析。采用Univariate進行一致性檢驗，年齡、病程、眼壓、CMT、BCVA、VEGF、IL-6、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1等數據均不符合正態分布，以中位數（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，采用Kruskal-Wallis或Wilcoxon Signed-Rank秩和檢驗。治療前患眼房水中VEGF與MCP-1表達水平的相關性行Spearman相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療前與治療后1個月、治療后1個月與治療后2個月，眼壓比較差異無統計學意義（Z=－0.01、0.55，P=0.497、0.546）；CMT逐漸降低，差異有統計學意義（Z=－5.90、3.12，P＜0.001），其中治療后1個月時CMT下降幅度最大；BCVA逐漸提高，差異有統計學意義（Z=3.37、－3.27，P＜0.001），至治療后2個月時穩定在0.4（表1）。
表1
BRVO-ME患眼治療前及治療后1、2個月時眼壓、CMT、BCVA比較[M（P25，P75）]
與治療前比較，治療后1個月時，患眼房水中VEGF、ICAM-1表達水平降低，差異均有統計學意義（Z=4.03、3.25；P＜0.001）；IL-6、MCP-1、VCAM-1表達水平，差異無統計學意義（Z=－0.21、1.42、0.86，P=0.419、0.078、0.196）。與治療后1個月時比較，治療后2個月時，患眼房水中VEGF（Z=2.50，P=0.006）、ICAM-1（Z=3.48，P＜0.001）表達水平降低，差異有統計學意義；IL-6、MCP-1、VCAM-1表達水平差異無統計學意義（Z=－0.53、0.92、－1.57，P=0.298、0.179、0.059）（表2，圖1）。
表2
BRVO-ME患眼治療前及治療后1、2個月時房水中VEGF、IL-6、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1表達水平比較[pg/ml，M（P25，P75）]
圖1
BRVO-ME患眼治療前及治療后1、2個月時房水中VEGF、IL-6、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1表達水平比較（n=29）。BRVO-ME：視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫；VEGF：血管內皮生長因子；IL-6：白細胞介素-6；MCP-1：單核細胞趨化蛋白-1；ICAM-1：細胞間黏附分子-1；VCAM-1：血管細胞黏附分子-1
Spearman相關性分析結果顯示，治療前患眼房水中VEGF與MCP-1呈強正相關（r=0.782，P<0.000 1）（圖2）。
圖2
BRVO-ME患眼治療前房水中VEGF濃度與MCP-1濃度的相關性分析散點圖（n=29）。BRVO-ME：視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫；VEGF：血管內皮生長因子；MCP-1：單核細胞趨化蛋白-1
3個月觀察期間，眼壓升高8只眼（27.59%，8/29）。其中，未干預自行恢復正常6只眼；局部給予降眼壓藥物治療2只眼，眼壓控制。
3 討論
本研究結果顯示，非缺血型BRVO-ME患眼2次IVR治療后，房水中VEGF表達水平逐漸下降，治療前與治療后1個月、治療后1個月與治療后2個月比較，差異均有統計學意義。治療后2個月（第3次IVR治療）時VEGF表達水平（1.43 pg/ml）遠低于正常參考值（7.0±4.9）pg/ml[10]。針對本組患者，第3次IVR治療即有可能存在過度治療。Inagaki等[11]研究結果顯示，在24個月的觀察周期內，約40%的BRVO-ME患眼僅需要1次IVR治療，ME即可完全消退。Hikichi等[12]也發現，首次治療后1年，30%的BRVO-ME患者僅需1次IVR治療，44%的患者需2次治療，僅12%的患者需3次治療。Noma等[13]研究發現，約30%的BRVO-ME患者眼內VEGF表達水平在正常值范圍內。過度抑制VEGF表達水平可導致血管萎縮及神經元損傷，甚至神經萎縮[14]。因此應盡量避免過度治療。同時，長期抗VEGF藥物治療會增加血栓栓塞事件的發生風險[14-15]。一項招募8 341例患者的臨床研究顯示，IVR全身性血栓事件的發生率為2.39%，優于其他劑量和其他抗VEGF藥物[15]。因此，抗VEGF藥物的給藥時間、時間長短和劑量將決定治療是否有益。臨床上在治療BRVO-ME過程中，若條件允許應結合患者房水或玻璃體液中VEGF表達水平制定個性化精準治療方案，適時、適量給予抗VEGF藥物治療，避免過度治療帶來的損傷及血栓栓塞事件的發生風險。
本研究結果顯示，IVR治療后，患眼房水中IL-6表達水平呈逐步上升趨勢，但治療前與治療后1個月、治療后1個月與治療后2個月差異均無統計學意義。其原因為BRVO發生后缺氧誘導內皮細胞過度表達IL-6 mRNA，并呈時間依賴性方式增加，可增加血管內皮細胞的滲透性，對炎癥從急性向慢性轉變具有至關重要的作用，IL-6可作為BRVO-ME持久性的重要預測因子和（或）治療靶點[16]。而雷珠單抗僅可靶向抑制VEGF-A，對IL-6無效，因此IVR治療后患眼房水中IL-6表達水平呈逐漸上升趨勢，這也解釋了抗VEGF藥物治療對非VEGF依賴性途徑BRVO-ME患者無應答或應答不佳；而房水中IL-6表達水平呈逐漸上升趨勢，意味著患者從初始主因缺血、缺氧導致的急性ME逐漸轉化為炎癥等多因素導致的慢性持久性復發性ME，房水中IL-6表達水平可作為缺血、缺氧向炎癥轉化的重要預測因子[16]。
本研究結果顯示，IVR治療后，患眼房水中MCP-1表達水平略有下降，但治療前與治療后1個月、治療后1個月與治療后2個月差異均無統計學意義。其原因為MCP-1作為單核細胞趨化因子，其主要由小膠質細胞分泌和表達，可刺激單核細胞和巨噬細胞的募集及活化，在視網膜缺氧條件下以及存在動脈硬化和氧化應激時升高，并通過促進連接蛋白的磷酸化打開緊密連接，增加血管通透性；同時，MCP-1促進白細胞趨化性和黏附性增強，造成白細胞淤滯，血流停滯，可能加重阻塞程度及擴大阻塞范圍[17]。有研究證實，基線MCP-1表達水平可能是抗VEGF藥物治療反應的預測指標[17]。本研究采用Spearman相關性分析了患眼治療前房水中VEGF與MCP-1表達水平的相關性，結果顯示兩者表達水平呈強正相關。同時，IVR治療后患眼房水中MCP-1表達水平逐漸下降，BCVA由治療前0.7恢復至0.4（治療后2個月），說明本組患者對抗VEGF藥物治療反應佳，BCVA恢復較好。
本研究結果顯示，IVR治療后患眼房水中ICAM-1表達水平呈逐漸下降的趨勢，治療前與治療后1個月、治療后1個月與治療后2個月差異均有統計學意義。其原因為ICAM-1主要介導細胞間黏附，視網膜缺血、缺氧上調ICAM-1 mRNA和蛋白的表達，介導白細胞和視網膜內皮間的相互黏附，其表達上調可引起白細胞血管壁上的滾動和黏附增加，導致白細胞淤滯甚至血液停滯，同時異常黏附至血管內皮細胞而捕獲白細胞可增加視網膜微血管的滲漏，加重ME的程度[14,18]。IVR治療通過靶向抑制眼內VEGF表達水平，從而減少與VEGF受體2的結合，間接降低BRVO-ME患者正反饋回路上ICAM-1表達水平，減少細胞間的趨化性和黏附性，減輕血管內皮的損傷程度，降低血管通透性，從而減輕ME程度。
本研究結果顯示，IVR治療后患眼房水中VCAM-1表達水平呈逐步上升趨勢，但治療前與治療后1個月、治療后1個月與治療后2個月差異均無統計學意義。其原因為VCAM-1通過調控單核細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞黏附至血管內皮表面，促使白細胞向炎癥部位聚集，損傷血管內皮細胞，加重血管滲漏程度，其表達上調預示視網膜血管內皮細胞活化的開始，無灌注區及隨后新生血管開始形成[19-20]。IVR治療僅可靶向抑制眼內VEGF表達水平，而對其下游VCAM-1的作用需要通過核因子-κB下調VCAM-1表達水平，其作用有限。這也從另外角度說明，隨著BRVO-ME病程延長，其正反饋回路上的炎性細胞因子呈逐步上升趨勢，而VCAM-1作為視網膜血管內皮細胞活化的標記物，其表達水平升高意味著部分BRVO-ME患者有可能逐漸從非缺血型向缺血型轉化[19-20]。
IVR治療后BRVO-ME患者眼內細胞因子表達水平會產生不同的變化，有必要對其變化進行深入研究，以期為臨床治療和預防BRVO-ME提供更多策略和循證醫學依據。
視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）為臨床常見眼底血管性疾病，黃斑水腫（ME）是導致患者視力不可逆損傷的最主要并發癥[1-3]。BRVO因阻塞區視網膜缺血、缺氧，激活視網膜固有免疫系統，多種炎癥細胞因子及其信號系統被激活，缺氧和炎癥通過其信號通路級聯反應形成多條正反饋回路，最終導致慢性、復發性、難治性ME[4-5]。其中血管內皮生長因子（VEGF）、白細胞介素-6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）是其正反饋回路上重要的細胞因子[4-5]。目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物是治療BRVO繼發ME（BRVO-ME）的一線方案[6-7]。抗VEGF藥物治療可顯著降低患者房水中VEGF表達水平，阻斷其上下游的正反饋回路，從而達到降低患者黃斑區中心凹厚度（CMT），改善視功能的目的[4-7]。但目前抗VEGF藥物治療對BRVO-ME正反饋回路上VEGF、IL-6、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1等細胞因子表達水平的影響鮮見報道。本研究對一組行玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療的BRVO-ME患者房水中上述細胞因子的表達水平進行了檢測、分析，以期為臨床治療和預防BRVO-ME提供更多策略和循證依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性臨床研究。本研究經北京市和平里醫院倫理委員會審批（批準號：BJSHPLYY- IRB-KYXM-201-03）。遵循《赫爾辛基宣言》原則，患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2018年6月至2021年6月于北京市和平里醫院眼科檢查確診的非缺血型BRVO-ME患者31例31只眼納入本研究。其中，男性15例15只眼，女性16例16只眼；均為單眼患病。年齡70（65，72）歲；病程10（9，15） d；右眼、左眼分別為17、14只眼。顳上、顳下分支阻塞分別為19、12只眼。高血壓15例（48.39%，15/31）；糖尿病9例（29.03%，9/31）；高脂血癥4例（12.90%，4/31）。31例患者中，中途退出2例，完成連續3次IVR治療29例29只眼（93.55%，29/31）。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、眼壓、熒光素眼底血管造影（FFA）及光相干斷層掃描（OCT）檢查。BCVA檢查采用國際標準視力表進行，統計分析時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。FFA檢查采用日本Topcon公司TRC-50DX進行。采用德國Heidelberg公司Engineering Spectralis OCT測量患眼CMT。
參照文獻[8-9]的標準確立本組患者納入標準：（1）FFA、OCT檢查確診為非缺血型BRVO- ME；（2）初次發病且未接受任何治療，病程＜1個月；（3）同意接受IVR治療，每一個月1次，連續3個月，其后按需治療；（4）裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡檢查未發現玻璃體后脫離；（5）高血壓、糖尿病、高脂血癥患者患眼及對側眼檢查未見相關疾病眼底表現。排除標準：（1）近3個月內有眼部手術史；（2）由BRVO外的其他眼底疾病起的ME；（3）妊娠期或哺乳期；（4）3個月內有全身或局部糖皮質激素治療史。
IVR均在無菌層流手術室按無菌操作規程進行。1 ml注射器抽取10 mg/ml雷珠單抗0.05 ml（含雷珠單抗0.5 mg），于顳上方距角鞏膜緣4.0 mm睫狀體平坦部穿刺注射。前3次IVR結束時即刻使用1 ml無菌注射器行前房穿刺，抽取房水約0.1 ml于無菌試管中－80 ℃保存待檢。IVR及房水標本收集均由同一名眼科醫生操作完成。
采用流式細胞因子微球檢測技術檢測患眼房水中IL-6、MCP-1、VEGF、ICAM-1、VCAM-1特異性濃度。
采用SPSS26.0軟件及OriginPro 8.5軟件行統計學分析。一般資料采用描述性分析。采用Univariate進行一致性檢驗，年齡、病程、眼壓、CMT、BCVA、VEGF、IL-6、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1等數據均不符合正態分布，以中位數（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，采用Kruskal-Wallis或Wilcoxon Signed-Rank秩和檢驗。治療前患眼房水中VEGF與MCP-1表達水平的相關性行Spearman相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療前與治療后1個月、治療后1個月與治療后2個月，眼壓比較差異無統計學意義（Z=－0.01、0.55，P=0.497、0.546）；CMT逐漸降低，差異有統計學意義（Z=－5.90、3.12，P＜0.001），其中治療后1個月時CMT下降幅度最大；BCVA逐漸提高，差異有統計學意義（Z=3.37、－3.27，P＜0.001），至治療后2個月時穩定在0.4（表1）。
表1
BRVO-ME患眼治療前及治療后1、2個月時眼壓、CMT、BCVA比較[M（P25，P75）]
與治療前比較，治療后1個月時，患眼房水中VEGF、ICAM-1表達水平降低，差異均有統計學意義（Z=4.03、3.25；P＜0.001）；IL-6、MCP-1、VCAM-1表達水平，差異無統計學意義（Z=－0.21、1.42、0.86，P=0.419、0.078、0.196）。與治療后1個月時比較，治療后2個月時，患眼房水中VEGF（Z=2.50，P=0.006）、ICAM-1（Z=3.48，P＜0.001）表達水平降低，差異有統計學意義；IL-6、MCP-1、VCAM-1表達水平差異無統計學意義（Z=－0.53、0.92、－1.57，P=0.298、0.179、0.059）（表2，圖1）。
表2
BRVO-ME患眼治療前及治療后1、2個月時房水中VEGF、IL-6、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1表達水平比較[pg/ml，M（P25，P75）]
圖1
BRVO-ME患眼治療前及治療后1、2個月時房水中VEGF、IL-6、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1表達水平比較（n=29）。BRVO-ME：視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫；VEGF：血管內皮生長因子；IL-6：白細胞介素-6；MCP-1：單核細胞趨化蛋白-1；ICAM-1：細胞間黏附分子-1；VCAM-1：血管細胞黏附分子-1
Spearman相關性分析結果顯示，治療前患眼房水中VEGF與MCP-1呈強正相關（r=0.782，P<0.000 1）（圖2）。
圖2
BRVO-ME患眼治療前房水中VEGF濃度與MCP-1濃度的相關性分析散點圖（n=29）。BRVO-ME：視網膜分支靜脈阻塞繼發黃斑水腫；VEGF：血管內皮生長因子；MCP-1：單核細胞趨化蛋白-1
3個月觀察期間，眼壓升高8只眼（27.59%，8/29）。其中，未干預自行恢復正常6只眼；局部給予降眼壓藥物治療2只眼，眼壓控制。
3 討論
本研究結果顯示，非缺血型BRVO-ME患眼2次IVR治療后，房水中VEGF表達水平逐漸下降，治療前與治療后1個月、治療后1個月與治療后2個月比較，差異均有統計學意義。治療后2個月（第3次IVR治療）時VEGF表達水平（1.43 pg/ml）遠低于正常參考值（7.0±4.9）pg/ml[10]。針對本組患者，第3次IVR治療即有可能存在過度治療。Inagaki等[11]研究結果顯示，在24個月的觀察周期內，約40%的BRVO-ME患眼僅需要1次IVR治療，ME即可完全消退。Hikichi等[12]也發現，首次治療后1年，30%的BRVO-ME患者僅需1次IVR治療，44%的患者需2次治療，僅12%的患者需3次治療。Noma等[13]研究發現，約30%的BRVO-ME患者眼內VEGF表達水平在正常值范圍內。過度抑制VEGF表達水平可導致血管萎縮及神經元損傷，甚至神經萎縮[14]。因此應盡量避免過度治療。同時，長期抗VEGF藥物治療會增加血栓栓塞事件的發生風險[14-15]。一項招募8 341例患者的臨床研究顯示，IVR全身性血栓事件的發生率為2.39%，優于其他劑量和其他抗VEGF藥物[15]。因此，抗VEGF藥物的給藥時間、時間長短和劑量將決定治療是否有益。臨床上在治療BRVO-ME過程中，若條件允許應結合患者房水或玻璃體液中VEGF表達水平制定個性化精準治療方案，適時、適量給予抗VEGF藥物治療，避免過度治療帶來的損傷及血栓栓塞事件的發生風險。
本研究結果顯示，IVR治療后，患眼房水中IL-6表達水平呈逐步上升趨勢，但治療前與治療后1個月、治療后1個月與治療后2個月差異均無統計學意義。其原因為BRVO發生后缺氧誘導內皮細胞過度表達IL-6 mRNA，并呈時間依賴性方式增加，可增加血管內皮細胞的滲透性，對炎癥從急性向慢性轉變具有至關重要的作用，IL-6可作為BRVO-ME持久性的重要預測因子和（或）治療靶點[16]。而雷珠單抗僅可靶向抑制VEGF-A，對IL-6無效，因此IVR治療后患眼房水中IL-6表達水平呈逐漸上升趨勢，這也解釋了抗VEGF藥物治療對非VEGF依賴性途徑BRVO-ME患者無應答或應答不佳；而房水中IL-6表達水平呈逐漸上升趨勢，意味著患者從初始主因缺血、缺氧導致的急性ME逐漸轉化為炎癥等多因素導致的慢性持久性復發性ME，房水中IL-6表達水平可作為缺血、缺氧向炎癥轉化的重要預測因子[16]。
本研究結果顯示，IVR治療后，患眼房水中MCP-1表達水平略有下降，但治療前與治療后1個月、治療后1個月與治療后2個月差異均無統計學意義。其原因為MCP-1作為單核細胞趨化因子，其主要由小膠質細胞分泌和表達，可刺激單核細胞和巨噬細胞的募集及活化，在視網膜缺氧條件下以及存在動脈硬化和氧化應激時升高，并通過促進連接蛋白的磷酸化打開緊密連接，增加血管通透性；同時，MCP-1促進白細胞趨化性和黏附性增強，造成白細胞淤滯，血流停滯，可能加重阻塞程度及擴大阻塞范圍[17]。有研究證實，基線MCP-1表達水平可能是抗VEGF藥物治療反應的預測指標[17]。本研究采用Spearman相關性分析了患眼治療前房水中VEGF與MCP-1表達水平的相關性，結果顯示兩者表達水平呈強正相關。同時，IVR治療后患眼房水中MCP-1表達水平逐漸下降，BCVA由治療前0.7恢復至0.4（治療后2個月），說明本組患者對抗VEGF藥物治療反應佳，BCVA恢復較好。
本研究結果顯示，IVR治療后患眼房水中ICAM-1表達水平呈逐漸下降的趨勢，治療前與治療后1個月、治療后1個月與治療后2個月差異均有統計學意義。其原因為ICAM-1主要介導細胞間黏附，視網膜缺血、缺氧上調ICAM-1 mRNA和蛋白的表達，介導白細胞和視網膜內皮間的相互黏附，其表達上調可引起白細胞血管壁上的滾動和黏附增加，導致白細胞淤滯甚至血液停滯，同時異常黏附至血管內皮細胞而捕獲白細胞可增加視網膜微血管的滲漏，加重ME的程度[14,18]。IVR治療通過靶向抑制眼內VEGF表達水平，從而減少與VEGF受體2的結合，間接降低BRVO-ME患者正反饋回路上ICAM-1表達水平，減少細胞間的趨化性和黏附性，減輕血管內皮的損傷程度，降低血管通透性，從而減輕ME程度。
本研究結果顯示，IVR治療后患眼房水中VCAM-1表達水平呈逐步上升趨勢，但治療前與治療后1個月、治療后1個月與治療后2個月差異均無統計學意義。其原因為VCAM-1通過調控單核細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞黏附至血管內皮表面，促使白細胞向炎癥部位聚集，損傷血管內皮細胞，加重血管滲漏程度，其表達上調預示視網膜血管內皮細胞活化的開始，無灌注區及隨后新生血管開始形成[19-20]。IVR治療僅可靶向抑制眼內VEGF表達水平，而對其下游VCAM-1的作用需要通過核因子-κB下調VCAM-1表達水平，其作用有限。這也從另外角度說明，隨著BRVO-ME病程延長，其正反饋回路上的炎性細胞因子呈逐步上升趨勢，而VCAM-1作為視網膜血管內皮細胞活化的標記物，其表達水平升高意味著部分BRVO-ME患者有可能逐漸從非缺血型向缺血型轉化[19-20]。
IVR治療后BRVO-ME患者眼內細胞因子表達水平會產生不同的變化，有必要對其變化進行深入研究，以期為臨床治療和預防BRVO-ME提供更多策略和循證醫學依據。
