引用本文： 惠延年. 棉絨斑: 跨越百年的認識. 中華眼底病雜志, 2022, 38(9): 768-769. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20211105-00633 復制
棉絨斑（cotton wool spots），一種視網膜淺表的缺血性體征，曾被稱為“軟性視網膜滲出”、“軸漿流阻塞”。近年在教科書將其定義為視網膜毛細血管前小動脈阻塞導致的神經纖維層缺血性梗死，歸屬于視網膜動脈阻塞范疇。看似一目了然的一個淺表體征，卻經歷了百年的認知過程，迄今對其出現的背景、性質和預示的意義仍存在爭議。尤其在糖尿病視網膜病變（DR）中，棉絨斑屬于“哨兵病變”（sentinellesions），或許無關乎DR的嚴重程度與病變進展。
1851年，von Helmholtz發明檢眼鏡；1859年，其首席助理Richard Liebreich用檢眼鏡觀察到Bright病（腎小球腎炎）患者眼底的一種病變，將其描述為“圓形、明亮、乳白色、略微隆起的斑”。因為有絨毛樣的外觀，這些視網膜斑隨后廣為人知的被稱為“棉絨斑”[1]。
利用檢眼鏡的觀察，在臨床上已知棉絨斑通常局限于眼底后部，一般不超過視盤大小的1/3，多在6～12周內消失無蹤。它們可見于與動脈高血壓相關的疾病；也可見于許多小動脈疾病中，如結節性多動脈炎和系統性紅斑狼瘡等免疫性或膠原病；還可見于白血病、嚴重貧血或失血和細菌性心內膜炎等[1-3]。
上世紀50年代，組織學技術的發展如Schiff染色與胰蛋白酶消化等技術，使受檢者視網膜血管網明顯可見。Friedenwald發現，棉絨斑通常位于毛細血管前小動脈的末端分支，認為這種病變屬于“缺血性梗死”。一些組織學研究還提出，棉絨斑在神經纖維層中含有特征性的“胞體”（cytoid bodies），有圓形或梭形的“細胞樣”結構，并含有顆粒狀的假胞漿和嗜酸性核樣小球[1]。
自上世紀60年代開始，一些眼科學者一直認為棉絨斑是許多系統性疾病診斷和預后的一個重要特征，并對其進行了廣泛的臨床觀察和實驗研究。臨床上，灰白色斑大小形狀不一，邊界不規則。因為在神經纖維層，有條紋和“羽毛樣”外觀，并掩蓋其下視網膜內血管。棉絨斑的發生不伴有視網膜出血。在動物實驗研究中，用7～40 μm大小的乳膠或玻璃微球注入豬頸動脈內，產生實驗性的棉絨斑；栓塞后幾分鐘內在視網膜缺血區出現灰色斑，1～2 d變為與人類棉絨斑同樣的顏色和紋理[1]。這提示只需要很短的缺血時間就能產生棉絨斑。Ashton等通過電子顯微鏡觀察發現，在栓塞后1 h內，病灶中央有神經纖維層、網狀層和外核層的細胞腫脹；24 h后，缺血區出現與棉絨斑難以分辨的密集白色區，在軸突的腫脹段內有顯著的線粒體、神經微絲及致密體等聚集[1]。由此認為棉絨斑代表了活的神經細胞受損軸突的局部反應。而所謂的“胞體”，是由這些聚集物和腫脹的軸突構成。他們的這些觀察結束了一個世紀中關于“胞體”性質的爭論[1-4]。
1961年，熒光素眼底血管造影技術出現。該檢查發現棉絨斑表現為兩種特征：毛細血管不充盈，而后有大量熒光素滲漏。由此假設棉絨斑是由對小動脈損傷的滲出反應引起的。受累區毛細血管末端和前小動脈阻塞，以及毛細血管床的功能性閉塞。棉絨斑消失后，未見新生血管形成。棉絨斑面積的大小（可以大至2～4個視盤直徑，曾被稱為“非典型棉絨斑”），取決于受累小動脈的大小[3]。
一些研究指出，缺血是棉絨斑發生的一種重要因素。棉絨斑代表了非特異性的急性視網膜血管損害。McLeod[4]指出，棉絨斑發生在大范圍缺血區域邊緣的小動脈閉塞后，不應被認為是“視網膜纖維層梗死”，而是梗死的邊界“哨兵”，應重新命名為“棉絨哨兵（cotton wool sentinels）”。在增生型DR前期，棉絨斑在視盤鼻側和黃斑周圍形成“C”形鏈，在此構成影響整個視網膜中周區的缺血“哨兵”。許多棉絨斑的存在可能是虹膜紅變的重要預測因素，例如視網膜中央靜脈阻塞。在高血壓患者中，棉絨斑于幾周或偶爾幾個月就消失了。然而，在糖尿病患者中可能持續長達1～2年。棉絨斑是獲得性免疫缺陷綜合征患者最常見的眼部表現[5]。功能性檢查提示，視網膜棉絨斑均伴有視野內局部非弓形暗點。而相應的暗點可隨棉絨斑的形態學消失而消失，或者有所保留。這提示橫跨棉絨斑的神經纖維的功能可能被保留下來，而DR患者視野內的小暗點可能代表棉絨斑消失后的殘余體征[6]。特別重要的是，在眼底檢查中，無論發現多個或只有1個棉絨斑，都需要做系統性檢查，以便及早發現隱匿的系統性血管性疾病。
棉絨斑在DR中的表現尤其值得關注。Gass在1970年提出，糖尿病患者的棉絨斑存在小動脈阻塞[2-3]。棉絨斑可視為DR的早期病變[7]。但對DR早期治療研究結果的分析中，沒有發現棉絨斑對DR的分期有明顯影響。因此，DR國際分類法選定的體征指標，只包括了視網膜紅色病灶（出血及微動脈瘤）、靜脈“串珠樣”改變和視網膜內微循環異常（IRMA），而將棉絨斑排除在外。也有認為棉絨斑與DR進展無關。但在我國《糖尿病視網膜病變分期標準》[8]中，包括棉絨斑指標。
近十年來，人工智能引入DR早期診斷。利用數碼彩色眼底照相、機器學習，可以做到自動檢測視網膜滲出、棉絨斑，并與玻璃膜疣鑒別，且具有較高的靈敏度和特異性。如前所述，DR的早期病灶可分為“紅色”病灶（微動脈瘤、出血和IRMA）；以及“明亮（bright）”病灶，如脂質或脂蛋白滲出（硬性滲出）和視網膜淺表梗死（即棉絨斑）[9]。由此看來，對“明亮”病灶的自動精確區分具有明顯的挑戰性。
近年，光相干斷層掃描（OCT）檢測棉絨斑的報告頻現（圖1）。一篇檢測DR患眼棉絨斑的報告提出，所有棉絨斑均位于視網膜神經纖維層，平均厚度為80.02～211.80 nm，平均表面積為0.24～0.33 mm2[10]。其大小受周圍淺層毛細血管網內血管密度降低的影響。視網膜無灌注區主要位于棉絨斑周圍。多數患眼的棉絨斑中可見囊樣弱反射空腔。研究認為，DR棉絨斑的特征受全身性因素（如糖尿病史和嚴重程度）的影響，也與局部因素（如位置和視網膜缺血）相關[10]。缺血區位于棉絨斑周圍，符合棉絨斑是所謂“哨兵病變”的假設[10]。還有研究對伴或不伴有棉絨斑的糖尿病黃斑水腫患者行房水白細胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、胎盤生長因子、血管內皮生長因子（VEGF）、細胞間粘附分子（ICAM）-1的水平檢測以及OCT檢查，發現伴棉絨斑的眼房水ICAM-1與VEGF水平較高，橢圓體帶中斷更明顯，短期視力預后較差[11]。
圖1
36歲男性糖尿病視網膜病變患者視網膜棉絨斑眼部檢查像。1A示彩色眼底像，在視盤周圍與盤斑束部位出現多個大小不一、位于視網膜淺層的黃白色斑，掩蓋其下的視網膜血管；其中尤以盤斑束的一個斑塊大而致密，縱向長度約1個視盤直徑。1B示光相干斷層掃描像，通過對應于盤斑束的黃白色斑的B掃描，顯示位于視網膜神經纖維層與神經節細胞層、呈丘性隆起的均勻且致密的強反射影；受遮蔽的影響，內核層至光感受器內節的原弱反射帶表現出略強的彌漫性反射，而外網狀層反射變得模糊
關于棉絨斑在系統性血管性疾病和眼底病中的特征和意義的研究仍在繼續。近日使用“cotton wool spots”作為關鍵詞，僅在PubMed即可檢索到700余篇文獻，反映出對其認識的百家爭鳴。雖然已知這是一種非特異性見于多種疾病的、指示視網膜缺血區前小動脈閉塞的“哨兵”體征，但其對疾病發生發展、嚴重程度、治療反應和預后的意義，還需要應用現代多種技術深入觀察。
對棉絨斑百余年的認識過程表明，醫學科學家對疾病或病癥的認識，總是由表及里、由淺入深、由此及彼。認識的不同層次，需要創新觀察手段；只有新技術的發明才能促進更深入的觀察。一個認識需要多方面的反復驗證。認識總是通過實踐-再認識-再實踐的循環不斷深化，逐漸趨向事物的真相（真理）。
志謝 感謝解放軍中部戰區總醫院眼科鄧玉夢醫師提供圖1影像資料
棉絨斑（cotton wool spots），一種視網膜淺表的缺血性體征，曾被稱為“軟性視網膜滲出”、“軸漿流阻塞”。近年在教科書將其定義為視網膜毛細血管前小動脈阻塞導致的神經纖維層缺血性梗死，歸屬于視網膜動脈阻塞范疇。看似一目了然的一個淺表體征，卻經歷了百年的認知過程，迄今對其出現的背景、性質和預示的意義仍存在爭議。尤其在糖尿病視網膜病變（DR）中，棉絨斑屬于“哨兵病變”（sentinellesions），或許無關乎DR的嚴重程度與病變進展。
1851年，von Helmholtz發明檢眼鏡；1859年，其首席助理Richard Liebreich用檢眼鏡觀察到Bright病（腎小球腎炎）患者眼底的一種病變，將其描述為“圓形、明亮、乳白色、略微隆起的斑”。因為有絨毛樣的外觀，這些視網膜斑隨后廣為人知的被稱為“棉絨斑”[1]。
利用檢眼鏡的觀察，在臨床上已知棉絨斑通常局限于眼底后部，一般不超過視盤大小的1/3，多在6～12周內消失無蹤。它們可見于與動脈高血壓相關的疾病；也可見于許多小動脈疾病中，如結節性多動脈炎和系統性紅斑狼瘡等免疫性或膠原病；還可見于白血病、嚴重貧血或失血和細菌性心內膜炎等[1-3]。
上世紀50年代，組織學技術的發展如Schiff染色與胰蛋白酶消化等技術，使受檢者視網膜血管網明顯可見。Friedenwald發現，棉絨斑通常位于毛細血管前小動脈的末端分支，認為這種病變屬于“缺血性梗死”。一些組織學研究還提出，棉絨斑在神經纖維層中含有特征性的“胞體”（cytoid bodies），有圓形或梭形的“細胞樣”結構，并含有顆粒狀的假胞漿和嗜酸性核樣小球[1]。
自上世紀60年代開始，一些眼科學者一直認為棉絨斑是許多系統性疾病診斷和預后的一個重要特征，并對其進行了廣泛的臨床觀察和實驗研究。臨床上，灰白色斑大小形狀不一，邊界不規則。因為在神經纖維層，有條紋和“羽毛樣”外觀，并掩蓋其下視網膜內血管。棉絨斑的發生不伴有視網膜出血。在動物實驗研究中，用7～40 μm大小的乳膠或玻璃微球注入豬頸動脈內，產生實驗性的棉絨斑；栓塞后幾分鐘內在視網膜缺血區出現灰色斑，1～2 d變為與人類棉絨斑同樣的顏色和紋理[1]。這提示只需要很短的缺血時間就能產生棉絨斑。Ashton等通過電子顯微鏡觀察發現，在栓塞后1 h內，病灶中央有神經纖維層、網狀層和外核層的細胞腫脹；24 h后，缺血區出現與棉絨斑難以分辨的密集白色區，在軸突的腫脹段內有顯著的線粒體、神經微絲及致密體等聚集[1]。由此認為棉絨斑代表了活的神經細胞受損軸突的局部反應。而所謂的“胞體”，是由這些聚集物和腫脹的軸突構成。他們的這些觀察結束了一個世紀中關于“胞體”性質的爭論[1-4]。
1961年，熒光素眼底血管造影技術出現。該檢查發現棉絨斑表現為兩種特征：毛細血管不充盈，而后有大量熒光素滲漏。由此假設棉絨斑是由對小動脈損傷的滲出反應引起的。受累區毛細血管末端和前小動脈阻塞，以及毛細血管床的功能性閉塞。棉絨斑消失后，未見新生血管形成。棉絨斑面積的大小（可以大至2～4個視盤直徑，曾被稱為“非典型棉絨斑”），取決于受累小動脈的大小[3]。
一些研究指出，缺血是棉絨斑發生的一種重要因素。棉絨斑代表了非特異性的急性視網膜血管損害。McLeod[4]指出，棉絨斑發生在大范圍缺血區域邊緣的小動脈閉塞后，不應被認為是“視網膜纖維層梗死”，而是梗死的邊界“哨兵”，應重新命名為“棉絨哨兵（cotton wool sentinels）”。在增生型DR前期，棉絨斑在視盤鼻側和黃斑周圍形成“C”形鏈，在此構成影響整個視網膜中周區的缺血“哨兵”。許多棉絨斑的存在可能是虹膜紅變的重要預測因素，例如視網膜中央靜脈阻塞。在高血壓患者中，棉絨斑于幾周或偶爾幾個月就消失了。然而，在糖尿病患者中可能持續長達1～2年。棉絨斑是獲得性免疫缺陷綜合征患者最常見的眼部表現[5]。功能性檢查提示，視網膜棉絨斑均伴有視野內局部非弓形暗點。而相應的暗點可隨棉絨斑的形態學消失而消失，或者有所保留。這提示橫跨棉絨斑的神經纖維的功能可能被保留下來，而DR患者視野內的小暗點可能代表棉絨斑消失后的殘余體征[6]。特別重要的是，在眼底檢查中，無論發現多個或只有1個棉絨斑，都需要做系統性檢查，以便及早發現隱匿的系統性血管性疾病。
棉絨斑在DR中的表現尤其值得關注。Gass在1970年提出，糖尿病患者的棉絨斑存在小動脈阻塞[2-3]。棉絨斑可視為DR的早期病變[7]。但對DR早期治療研究結果的分析中，沒有發現棉絨斑對DR的分期有明顯影響。因此，DR國際分類法選定的體征指標，只包括了視網膜紅色病灶（出血及微動脈瘤）、靜脈“串珠樣”改變和視網膜內微循環異常（IRMA），而將棉絨斑排除在外。也有認為棉絨斑與DR進展無關。但在我國《糖尿病視網膜病變分期標準》[8]中，包括棉絨斑指標。
近十年來，人工智能引入DR早期診斷。利用數碼彩色眼底照相、機器學習，可以做到自動檢測視網膜滲出、棉絨斑，并與玻璃膜疣鑒別，且具有較高的靈敏度和特異性。如前所述，DR的早期病灶可分為“紅色”病灶（微動脈瘤、出血和IRMA）；以及“明亮（bright）”病灶，如脂質或脂蛋白滲出（硬性滲出）和視網膜淺表梗死（即棉絨斑）[9]。由此看來，對“明亮”病灶的自動精確區分具有明顯的挑戰性。
近年，光相干斷層掃描（OCT）檢測棉絨斑的報告頻現（圖1）。一篇檢測DR患眼棉絨斑的報告提出，所有棉絨斑均位于視網膜神經纖維層，平均厚度為80.02～211.80 nm，平均表面積為0.24～0.33 mm2[10]。其大小受周圍淺層毛細血管網內血管密度降低的影響。視網膜無灌注區主要位于棉絨斑周圍。多數患眼的棉絨斑中可見囊樣弱反射空腔。研究認為，DR棉絨斑的特征受全身性因素（如糖尿病史和嚴重程度）的影響，也與局部因素（如位置和視網膜缺血）相關[10]。缺血區位于棉絨斑周圍，符合棉絨斑是所謂“哨兵病變”的假設[10]。還有研究對伴或不伴有棉絨斑的糖尿病黃斑水腫患者行房水白細胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、胎盤生長因子、血管內皮生長因子（VEGF）、細胞間粘附分子（ICAM）-1的水平檢測以及OCT檢查，發現伴棉絨斑的眼房水ICAM-1與VEGF水平較高，橢圓體帶中斷更明顯，短期視力預后較差[11]。
圖1
36歲男性糖尿病視網膜病變患者視網膜棉絨斑眼部檢查像。1A示彩色眼底像，在視盤周圍與盤斑束部位出現多個大小不一、位于視網膜淺層的黃白色斑，掩蓋其下的視網膜血管；其中尤以盤斑束的一個斑塊大而致密，縱向長度約1個視盤直徑。1B示光相干斷層掃描像，通過對應于盤斑束的黃白色斑的B掃描，顯示位于視網膜神經纖維層與神經節細胞層、呈丘性隆起的均勻且致密的強反射影；受遮蔽的影響，內核層至光感受器內節的原弱反射帶表現出略強的彌漫性反射，而外網狀層反射變得模糊
關于棉絨斑在系統性血管性疾病和眼底病中的特征和意義的研究仍在繼續。近日使用“cotton wool spots”作為關鍵詞，僅在PubMed即可檢索到700余篇文獻，反映出對其認識的百家爭鳴。雖然已知這是一種非特異性見于多種疾病的、指示視網膜缺血區前小動脈閉塞的“哨兵”體征，但其對疾病發生發展、嚴重程度、治療反應和預后的意義，還需要應用現代多種技術深入觀察。
對棉絨斑百余年的認識過程表明，醫學科學家對疾病或病癥的認識，總是由表及里、由淺入深、由此及彼。認識的不同層次，需要創新觀察手段；只有新技術的發明才能促進更深入的觀察。一個認識需要多方面的反復驗證。認識總是通過實踐-再認識-再實踐的循環不斷深化，逐漸趨向事物的真相（真理）。
志謝 感謝解放軍中部戰區總醫院眼科鄧玉夢醫師提供圖1影像資料
