引用本文： 晏平靜, 焦康為, 馮蕭蕭, 劉俊, 肖麗波. 以霜樣樹枝狀視網膜血管炎為表現的進行性外層視網膜壞死1例. 中華眼底病雜志, 2022, 38(10): 849-851. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20211014-00582 復制
患者男，45歲。因左眼無痛性視力下降1周于2020年8月8日就診于昆明市第三人民醫院感染一科。2020年6月18日于外院檢查并結合其實驗室檢查結果“人類免疫缺陷病毒（HIV）病毒載量1.04×102拷貝/ml（檢測下限：1×102拷貝/ml），CD4+T淋巴細胞計數30.35個/μl（參考范圍：410～1 590個/μl）”診斷為“獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）合并左胸皮膚帶狀皰疹、卡氏肺孢子蟲肺炎”。外院眼科檢查：右眼視力0.6，矯正視力1.0；左眼視力0.3，矯正不能提高。左眼玻璃體細胞（+）；視盤充血、邊界不清，視網膜靜脈稍紆曲擴張，視網膜多灶性黃白色病灶，黃斑顳下方病灶融合成片（圖1A）。右眼眼前節及眼底未見異常。經高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）半月余，眼部情況未見明顯好轉。為求進一步診治，遂至云南大學附屬醫院眼科就診。眼部檢查：右眼、左眼矯正視力分別為1.0、0.3；右眼、左眼眼壓分別為14.3、12.0 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼前節及右眼眼底檢查未見異常。超廣角眼底彩色照相檢查，左眼視網膜黃白色病灶范圍擴大累及全視網膜，周邊視網膜出現點狀出血，黃斑顳下方病灶擴大，中央出現小出血點（圖1B）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，左眼黃斑區視網膜彌漫增厚，病灶處外層視網膜反射降低、結構層次不清，內層視網膜反射增強、結構層次欠清（圖1C）。初步診斷：（1）左眼視網膜壞死；（2）AIDS；（3）帶狀皰疹。建議進一步完善眼部及全身病原學檢查，以明確病因。
圖1
以FBA為表現的進行性外層視網膜壞死患者左眼眼部檢查像。1A示2020年6月18日外院彩色眼底像，視盤充血、邊界不清，視網膜靜脈稍紆曲擴張，視網膜深層多灶性黃白色病灶，黃斑顳下方病灶融合成片。1B示2020年8月8日本院超廣角彩色眼底像，視盤充血、邊界欠清，視網膜靜脈稍紆曲擴張，周邊靜脈管壁模糊伴血性滲出，視網膜黃白色病灶范圍擴大累及全視網膜，周邊視網膜出現點狀出血，黃斑顳下方病灶擴大，中央出現小出血點。1C示2020年8月8日本院OCT像，左圖為掃描部位和方向，右圖為檢查結果。可見黃斑區視網膜彌漫增厚，病灶處外層視網膜反射降低、結構層次不清（上圖），內層視網膜反射增強、結構層次欠清（下圖，紅箭）。FBA：霜樣樹枝狀視網膜血管炎；OCT：光相干斷層掃描
2020年8月17日，患者再次到云南大學附屬醫院眼科就診。其左眼視力0.2，矯正不能提高；眼前節較上次檢查無明顯變化；眼底可見視網膜黃白色病灶范圍繼續擴大，病灶融合呈現出視網膜動脈旁彌漫的黃白色“霜樣樹枝狀”改變，周邊視網膜靜脈管壁旁滲出及出血吸收，黃斑顳下方病灶出血繼續擴大（圖2）。實驗室檢查：血流感染病原微生物高通量基因檢測提示水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）病毒陽性，卡氏肺孢子蟲陽性，單純皰疹病毒、巨細胞病毒（CMV）、Epstein-Barr病毒及其他細菌、真菌、寄生蟲、支原體/衣原體、結核分支桿菌等均呈陰性。CD4+T細胞計數35個/μl（參考范圍：410～1 590個/μl）。診斷：（1）左眼霜樣樹枝狀視網膜血管炎（FBA）；（2）左眼急性視網膜壞死（ARN）；（3）左眼視網膜壞死；（4）AIDS；（5）帶狀皰疹。建議至傳染病專科醫院進一步調控全身病情。
圖2
以FBA為表現的進行性外層視網膜壞死患者2020年8月8日超廣角彩色眼底像。視網膜黃白色病灶范圍較前擴大，病灶融合呈現出視網膜動脈旁彌漫的黃白色“霜樣樹枝狀”改變，周邊視網膜靜脈管壁旁滲出及出血吸收，黃斑顳下方病灶出血較前擴大。FBA：霜樣樹枝狀視網膜血管炎
2020年8月31日，患者于外院眼科就診。其左眼視力手動；眼前節檢查未見明顯異常；玻璃體細胞（++），視盤邊界略模糊，顏色蒼白，視網膜廣泛脫離（圖3A）。OCT檢查，左眼黃斑區視網膜下液性暗區，部分視網膜外層組織光帶變薄、缺失（圖3B）。診斷：（1）左眼進行性外層視網膜壞死（PORN）；（2）左眼繼發性視網膜脫離；（3）AIDS；（4）帶狀皰疹。囑其繼續治療全身疾病。
圖3
以FBA為表現的進行性外層視網膜壞死患者2020年8月31日外院左眼眼部檢查像。3A示彩色眼底像，視盤邊界清，顏色蒼白，視網膜廣泛脫離。3B示OCT像，黃斑區漿液性暗區，部分視網膜外層組織光帶消失變窄（白箭）。FBA：霜樣樹枝狀視網膜血管炎；OCT：光相干斷層掃描
2021年2月3日，患者再次到云南大學附屬醫院眼科復查。其左眼視力無光感；玻璃體細胞（+），視網膜前廣泛“條索狀”纖維增生并牽拉視網膜（圖4）。實驗室檢查：HIV病毒載量0拷貝/ml（檢測下限：1×102拷貝/ml），CD4+T細胞計數150 個/μl（參考范圍：410～1 590個/μl）。繼續執行原HAART治療方案。患者1～3個月后復查，左眼眼前節及眼底均無明顯變化。
圖4
以FBA為表現的進行性外層視網膜壞死患者2021年2月3日左眼超廣角彩色眼底像。視網膜前廣泛“條索狀”纖維增生并牽拉視網膜。FBA：霜樣樹枝狀視網膜血管炎
討論 FBA以視網膜血管旁廣泛性白色或黃白色病灶形成類似“掛滿冰霜的樹枝”為典型特征，其病程多樣，主要發生于兒童及年輕患者[1]。1976年Ito等[2]首次報道了一例6歲日本男孩患有全葡萄膜炎和廣泛的視網膜血管炎，根據其視網膜半透明血管周圍“樹枝樣”病變，命名為FBA。FBA最常見的癥狀是亞急性視力喪失、飛蚊癥或眩光；視力可能會顯著降低甚至無光感，大多數患者可雙眼先后和（或）同時發病，可伴有輕度至中度葡萄膜炎和玻璃體炎癥反應以及視網膜不同層次的出血和硬性滲出[1]。FBA的病因不明，可能是多種感染因子介導的免疫調節反應（如免疫復合物的沉積參與著視網膜壞死過程），最常見于CMV以及VZV感染者[3]，目前尚無有效的治療方法。
與ARN相比，PORN主要見于免疫功能低下的個體，最常見于HIV/AIDS晚期（CD4+T細胞計數＜50個/μl或更少）[4]。PORN無顯著的視網膜血管炎及眼內炎癥表現[5-6]，不影響視網膜脈管系統，并顯示出多個斑塊狀的視網膜外層黃白色病灶[7]。本例患者眼前節及玻璃體炎癥反應輕，免疫極度低下（CD4+T細胞計數＜50個/μl)，視網膜病灶處外層視網膜組織進行性的壞死變薄、缺失及FBA等體征，具有PORN的眼部典型體征。但由于本例患者拒絕行眼部有創檢查，所以缺乏房水、玻璃體等眼內液病原學直接感染證據。
PORN是一種進展迅速、極具破壞性的壞死性皰疹病毒性視網膜炎，以多灶性外層視網膜黃白色壞死為特征，可迅速進展為融合性全層視網膜壞死[8]。其比ARN發生得更快，可在疾病早期累及視網膜后極部，約71%的患者可能為雙眼發病[9]。本例患者合并FBA眼底改變的發生機制可能是，在AIDS患者免疫力嚴重低下狀態，外源性VZV病毒直接感染或潛伏在眼部相關神經組織及眼內組織中的內源性病毒激活，直接侵犯血管內皮細胞和（或）病毒抗原進而介導免疫反應，引起肉芽腫性視網膜動脈炎癥，引起廣泛性視網膜微小動脈血栓形成、血管閉塞，導致相應視網膜無灌注引起急性缺血水腫甚至壞死[10]，并形成視網膜動脈旁典型的“掛滿冰霜的樹枝樣”眼底改變，而后因長時間廣泛的閉塞性血管炎、出血，彌漫性視網膜壞死出現裂孔，迅速進展至視網膜脫離，晚期玻璃體纖維組織增生。多管齊下的積極治療對于成功管理PORN至關重要，需要使用HAART進行免疫重建，同時抗病毒藥物全身靜脈內和玻璃體內注射治療[6, 11-12]。
在HAART治療后發生的FBA，也可能是免疫重建炎癥綜合征（IRIS）的一種表現。大部分AIDS患者在得到正規的抗病毒治療后，與AIDS相關疾病的發病率和死亡率大幅下降；然而，由HAART免疫重建所帶來的IRIS病例激增[3, 13]。尤其是免疫恢復階段的葡萄膜炎，其特點為廣泛的FBA和眼內無菌性炎癥的增加[14]。本例患者的FBA是在HAART治療后出現的，且合并機會性感染，具有基線CD4+T細胞計數低（＜50 個/μl）的危險因素[15] 。本例患者治療后雖然免疫重建不良，遠遠低于免疫重建成功的指標（CD4+T細胞計數范圍：500～1 600個/μl），但是在免疫功能恢復的過程中，早期記憶CD4+T淋巴細胞（CD4+CD45RO+ T淋巴細胞）的重新分布，可能觸發機體與眼組織殘留感染性或非感染性致病原的病理性免疫炎癥反應[16]，引發眼內持續的無菌性炎癥反應[17]。
本文以多模式眼底影像學技術呈現了以FBA為主要表現的PORN病變發展過程，為早期以FBA為表現的PORN診斷、早期治療和長期并發癥的管理方面提供了有力的臨床參考依據。
患者男，45歲。因左眼無痛性視力下降1周于2020年8月8日就診于昆明市第三人民醫院感染一科。2020年6月18日于外院檢查并結合其實驗室檢查結果“人類免疫缺陷病毒（HIV）病毒載量1.04×102拷貝/ml（檢測下限：1×102拷貝/ml），CD4+T淋巴細胞計數30.35個/μl（參考范圍：410～1 590個/μl）”診斷為“獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）合并左胸皮膚帶狀皰疹、卡氏肺孢子蟲肺炎”。外院眼科檢查：右眼視力0.6，矯正視力1.0；左眼視力0.3，矯正不能提高。左眼玻璃體細胞（+）；視盤充血、邊界不清，視網膜靜脈稍紆曲擴張，視網膜多灶性黃白色病灶，黃斑顳下方病灶融合成片（圖1A）。右眼眼前節及眼底未見異常。經高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）半月余，眼部情況未見明顯好轉。為求進一步診治，遂至云南大學附屬醫院眼科就診。眼部檢查：右眼、左眼矯正視力分別為1.0、0.3；右眼、左眼眼壓分別為14.3、12.0 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼前節及右眼眼底檢查未見異常。超廣角眼底彩色照相檢查，左眼視網膜黃白色病灶范圍擴大累及全視網膜，周邊視網膜出現點狀出血，黃斑顳下方病灶擴大，中央出現小出血點（圖1B）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，左眼黃斑區視網膜彌漫增厚，病灶處外層視網膜反射降低、結構層次不清，內層視網膜反射增強、結構層次欠清（圖1C）。初步診斷：（1）左眼視網膜壞死；（2）AIDS；（3）帶狀皰疹。建議進一步完善眼部及全身病原學檢查，以明確病因。
圖1
以FBA為表現的進行性外層視網膜壞死患者左眼眼部檢查像。1A示2020年6月18日外院彩色眼底像，視盤充血、邊界不清，視網膜靜脈稍紆曲擴張，視網膜深層多灶性黃白色病灶，黃斑顳下方病灶融合成片。1B示2020年8月8日本院超廣角彩色眼底像，視盤充血、邊界欠清，視網膜靜脈稍紆曲擴張，周邊靜脈管壁模糊伴血性滲出，視網膜黃白色病灶范圍擴大累及全視網膜，周邊視網膜出現點狀出血，黃斑顳下方病灶擴大，中央出現小出血點。1C示2020年8月8日本院OCT像，左圖為掃描部位和方向，右圖為檢查結果。可見黃斑區視網膜彌漫增厚，病灶處外層視網膜反射降低、結構層次不清（上圖），內層視網膜反射增強、結構層次欠清（下圖，紅箭）。FBA：霜樣樹枝狀視網膜血管炎；OCT：光相干斷層掃描
2020年8月17日，患者再次到云南大學附屬醫院眼科就診。其左眼視力0.2，矯正不能提高；眼前節較上次檢查無明顯變化；眼底可見視網膜黃白色病灶范圍繼續擴大，病灶融合呈現出視網膜動脈旁彌漫的黃白色“霜樣樹枝狀”改變，周邊視網膜靜脈管壁旁滲出及出血吸收，黃斑顳下方病灶出血繼續擴大（圖2）。實驗室檢查：血流感染病原微生物高通量基因檢測提示水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）病毒陽性，卡氏肺孢子蟲陽性，單純皰疹病毒、巨細胞病毒（CMV）、Epstein-Barr病毒及其他細菌、真菌、寄生蟲、支原體/衣原體、結核分支桿菌等均呈陰性。CD4+T細胞計數35個/μl（參考范圍：410～1 590個/μl）。診斷：（1）左眼霜樣樹枝狀視網膜血管炎（FBA）；（2）左眼急性視網膜壞死（ARN）；（3）左眼視網膜壞死；（4）AIDS；（5）帶狀皰疹。建議至傳染病專科醫院進一步調控全身病情。
圖2
以FBA為表現的進行性外層視網膜壞死患者2020年8月8日超廣角彩色眼底像。視網膜黃白色病灶范圍較前擴大，病灶融合呈現出視網膜動脈旁彌漫的黃白色“霜樣樹枝狀”改變，周邊視網膜靜脈管壁旁滲出及出血吸收，黃斑顳下方病灶出血較前擴大。FBA：霜樣樹枝狀視網膜血管炎
2020年8月31日，患者于外院眼科就診。其左眼視力手動；眼前節檢查未見明顯異常；玻璃體細胞（++），視盤邊界略模糊，顏色蒼白，視網膜廣泛脫離（圖3A）。OCT檢查，左眼黃斑區視網膜下液性暗區，部分視網膜外層組織光帶變薄、缺失（圖3B）。診斷：（1）左眼進行性外層視網膜壞死（PORN）；（2）左眼繼發性視網膜脫離；（3）AIDS；（4）帶狀皰疹。囑其繼續治療全身疾病。
圖3
以FBA為表現的進行性外層視網膜壞死患者2020年8月31日外院左眼眼部檢查像。3A示彩色眼底像，視盤邊界清，顏色蒼白，視網膜廣泛脫離。3B示OCT像，黃斑區漿液性暗區，部分視網膜外層組織光帶消失變窄（白箭）。FBA：霜樣樹枝狀視網膜血管炎；OCT：光相干斷層掃描
2021年2月3日，患者再次到云南大學附屬醫院眼科復查。其左眼視力無光感；玻璃體細胞（+），視網膜前廣泛“條索狀”纖維增生并牽拉視網膜（圖4）。實驗室檢查：HIV病毒載量0拷貝/ml（檢測下限：1×102拷貝/ml），CD4+T細胞計數150 個/μl（參考范圍：410～1 590個/μl）。繼續執行原HAART治療方案。患者1～3個月后復查，左眼眼前節及眼底均無明顯變化。
圖4
以FBA為表現的進行性外層視網膜壞死患者2021年2月3日左眼超廣角彩色眼底像。視網膜前廣泛“條索狀”纖維增生并牽拉視網膜。FBA：霜樣樹枝狀視網膜血管炎
討論 FBA以視網膜血管旁廣泛性白色或黃白色病灶形成類似“掛滿冰霜的樹枝”為典型特征，其病程多樣，主要發生于兒童及年輕患者[1]。1976年Ito等[2]首次報道了一例6歲日本男孩患有全葡萄膜炎和廣泛的視網膜血管炎，根據其視網膜半透明血管周圍“樹枝樣”病變，命名為FBA。FBA最常見的癥狀是亞急性視力喪失、飛蚊癥或眩光；視力可能會顯著降低甚至無光感，大多數患者可雙眼先后和（或）同時發病，可伴有輕度至中度葡萄膜炎和玻璃體炎癥反應以及視網膜不同層次的出血和硬性滲出[1]。FBA的病因不明，可能是多種感染因子介導的免疫調節反應（如免疫復合物的沉積參與著視網膜壞死過程），最常見于CMV以及VZV感染者[3]，目前尚無有效的治療方法。
與ARN相比，PORN主要見于免疫功能低下的個體，最常見于HIV/AIDS晚期（CD4+T細胞計數＜50個/μl或更少）[4]。PORN無顯著的視網膜血管炎及眼內炎癥表現[5-6]，不影響視網膜脈管系統，并顯示出多個斑塊狀的視網膜外層黃白色病灶[7]。本例患者眼前節及玻璃體炎癥反應輕，免疫極度低下（CD4+T細胞計數＜50個/μl)，視網膜病灶處外層視網膜組織進行性的壞死變薄、缺失及FBA等體征，具有PORN的眼部典型體征。但由于本例患者拒絕行眼部有創檢查，所以缺乏房水、玻璃體等眼內液病原學直接感染證據。
PORN是一種進展迅速、極具破壞性的壞死性皰疹病毒性視網膜炎，以多灶性外層視網膜黃白色壞死為特征，可迅速進展為融合性全層視網膜壞死[8]。其比ARN發生得更快，可在疾病早期累及視網膜后極部，約71%的患者可能為雙眼發病[9]。本例患者合并FBA眼底改變的發生機制可能是，在AIDS患者免疫力嚴重低下狀態，外源性VZV病毒直接感染或潛伏在眼部相關神經組織及眼內組織中的內源性病毒激活，直接侵犯血管內皮細胞和（或）病毒抗原進而介導免疫反應，引起肉芽腫性視網膜動脈炎癥，引起廣泛性視網膜微小動脈血栓形成、血管閉塞，導致相應視網膜無灌注引起急性缺血水腫甚至壞死[10]，并形成視網膜動脈旁典型的“掛滿冰霜的樹枝樣”眼底改變，而后因長時間廣泛的閉塞性血管炎、出血，彌漫性視網膜壞死出現裂孔，迅速進展至視網膜脫離，晚期玻璃體纖維組織增生。多管齊下的積極治療對于成功管理PORN至關重要，需要使用HAART進行免疫重建，同時抗病毒藥物全身靜脈內和玻璃體內注射治療[6, 11-12]。
在HAART治療后發生的FBA，也可能是免疫重建炎癥綜合征（IRIS）的一種表現。大部分AIDS患者在得到正規的抗病毒治療后，與AIDS相關疾病的發病率和死亡率大幅下降；然而，由HAART免疫重建所帶來的IRIS病例激增[3, 13]。尤其是免疫恢復階段的葡萄膜炎，其特點為廣泛的FBA和眼內無菌性炎癥的增加[14]。本例患者的FBA是在HAART治療后出現的，且合并機會性感染，具有基線CD4+T細胞計數低（＜50 個/μl）的危險因素[15] 。本例患者治療后雖然免疫重建不良，遠遠低于免疫重建成功的指標（CD4+T細胞計數范圍：500～1 600個/μl），但是在免疫功能恢復的過程中，早期記憶CD4+T淋巴細胞（CD4+CD45RO+ T淋巴細胞）的重新分布，可能觸發機體與眼組織殘留感染性或非感染性致病原的病理性免疫炎癥反應[16]，引發眼內持續的無菌性炎癥反應[17]。
本文以多模式眼底影像學技術呈現了以FBA為主要表現的PORN病變發展過程，為早期以FBA為表現的PORN診斷、早期治療和長期并發癥的管理方面提供了有力的臨床參考依據。
