引用本文： 武炳慧, 丁國龍, 索琰, 李嬋, 陸慧琴. 誤診為葡萄膜炎的原發性視網膜色素變性3例. 中華眼底病雜志, 2022, 38(10): 852-855. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210915-00526 復制
例1 患者男，33歲。因雙眼視物模糊伴視力下降8年，逐漸加重2年于2020年7月9日到西安市第一醫院眼科就診。否認外傷史和家族遺傳病史。患者曾于2010年5月在外院診斷為“雙眼葡萄膜炎、雙眼黃斑水腫”，并接受3次球后注射曲安奈德和地塞米松治療，未見明顯好轉。為求進一步診治，遂來我院就診。眼部檢查：雙眼裸眼視力均為0.15，最佳矯正視力（BCVA）均為0.3。右眼、左眼眼壓均為16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼角膜透明，角膜后沉著物（KP）（+），前房深度正常，房閃（－），玻璃體可見少許灰白細胞。眼底檢查：雙眼視盤顏色淡紅，視網膜血管走行正常，視網膜動脈明顯變細，周邊視網膜呈青灰色，黃斑水腫（圖1A）。眼底自身熒光（FAF）檢查，雙眼圍繞視盤的放射性弱熒光，圍繞黃斑中心凹的背景熒光增強（圖1B）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼黃斑區視網膜可見大小不等的囊腔，黃斑區及視盤周圍視網膜外層結構連續性缺失（圖1C）。熒光素眼底血管造影（FFA）檢查，雙眼圍繞視盤的放射狀弱熒光背景，隨造影時間延長略有增強，視網膜中周部可見毛細血管熒光壁染（圖1D）。全視野視網膜電圖（ff-ERG）檢查，雙眼暗適應a、b波振幅均重度下降，振蕩電位振幅重度降低；雙眼明適應視錐細胞反應右眼b波振幅輕度降低，左眼b波振幅在正常范圍內；雙眼明適應30 Hz閃爍光反應N1-P1波振幅輕度降低。視野檢查，雙眼鼻側視野損害。實驗室免疫全套及傳染病系列檢測結果均正常。
圖1
誤診為葡萄膜炎的原發性視網膜色素變性患者（例1患者）左眼眼部檢查像。1A示彩色眼底像，視盤顏色淡紅，視網膜血管走行正常，視網膜動脈明顯變細，周邊視網膜呈青灰色，黃斑水腫。1B示眼底自身熒光檢查，圍繞視盤的放射性弱熒光，圍繞黃斑中心凹的背景熒光增強。1C示光相干斷層掃描像，左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。黃斑區視網膜可見大小不等的囊腔，黃斑區視網膜外層結構連續性缺失。1D示熒光素眼底血管造影像，圍繞視盤的放射狀弱熒光背景，隨著造影時間延長，略有增強，中周部可見毛細血管熒光壁染
患者父母眼科檢查均未見明顯異常。采集患者及家屬外周靜脈血樣行基因檢測，對測序后的原始數據進行生物信息學分析。一代測序結果顯示患者CRB1基因含有2個雜合錯義變異CRB1:NM_201253:exon8:c.2815T>G:p.C939G和CRB1:NM_201253:exon10:c.3862G>A:p.G1288S，這兩個變異分別遺傳自其母親、父親，均為可能致病變異（圖2）。結合患者臨床癥狀及基因檢測結果，診斷：雙眼原發性視網膜色素變性（RP）。
圖2
誤診為葡萄膜炎的原發性視網膜色素變性患者（例1患者）基因測序圖。2A示患者及其母親均存在CRB1:NM_201253:exon8:c.2815T>G:p.C939基因變異，而其父親不存在此變異（紅箭）。2B示患者及其父親均存在CRB1:NM_201253:exon10:c.3862G>A:p.G1288S基因變異，而其母親不存在此變異（紅箭）
例2 患者女，20歲。因雙眼視力下降2年，配鏡發現視力不提高1周于2021年5月17日到西安市第一醫院眼科就診。否認全身疾病史及家族遺傳史。患者2021年4月于外院診斷為“雙眼葡萄膜炎、雙眼黃斑水腫”，未予治療。眼部檢查：右眼0.15，BCVA 0.3；左眼視力0.1，BCVA 0.3。右眼、左眼眼壓分別為19、20 mm Hg。雙眼眼前節未見明顯異常。玻璃體腔可見點狀混濁。眼底檢查，雙眼上方視網膜色素沉著，黃斑中心凹反光不清（圖3A）。FAF檢查，雙眼視盤鼻側及上方可見片狀不規則弱熒光（圖3B）。OCT檢查，雙眼黃斑區囊腔樣改變，視網膜外層橢圓體帶結構明顯破壞（圖3C）。外院FFA檢查，雙眼可見視盤上方彌漫性弱熒光區（圖3D）。閃光視覺誘發電位（VEP）檢查顯示波形存在；圖形VEP檢查，空間頻率2.0 cpd時振幅降低，空間頻率1.0、2.0 cpd時峰時延長。ff-ERG檢查，雙眼錐桿細胞功能均重度降低。視野檢查，雙眼下方視野“半月形”缺損（圖3E）。
圖3
誤診為葡萄膜炎的原發性視網膜色素變性患者（例2患者）右眼眼部檢查像。3A示彩色眼底像，顳上方視網膜色素不均勻沉著。3B示眼底自身熒光像，視盤鼻側及上方可見片狀不規則的弱熒光。3C示光相干斷層掃描像，左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。黃斑區囊腔樣改變。3D示外院熒光素眼底血管造影像，視盤上方彌漫性弱熒光區。3E示視野像，下方視野“半月形”缺損
患者父母及其弟弟眼科檢查均未見明顯異常。采集患者及家屬外周靜脈血樣行基因檢測，對測序后的原始數據進行生物信息學分析，結果顯示患者及其弟弟均攜帶CRB1:NM_201253.3:exon7:c.2233A>G:p.Thr745Ala、CRB1:NM_201253.3:exon12:c.4207G>C:p.Glu1403Gln基因變異，這兩個變異分別遺傳自其母親、父親，為復合雜合變異（圖4）。其中CRB1:NM_201253.3:exon7:c.2233A> G:p.Thr745Ala為疑似致病性變異，CRB1:NM_201253.3:exon12:c.4207G>C:p.Glu1403Gln為致病性變異。結合患者臨床表現及基因檢測結果，診斷：雙眼原發性RP。
圖4
誤診為葡萄膜炎的原發性視網膜色素變性患者（例2患者）基因測序圖。4A示患者及其弟弟、母親均存在CRB1:NM_201253.3:exon7:c.2233A>G:p.Thr745Ala基因變異，而其父親不存在此變異（紅箭）。4B示患者及其弟弟、父親均存在CRB1:NM_201253.3:exon12:c.4207G>C:p.Glu1403Gln基因變異，而其母親不存在此變異（紅箭）
例3 患者女，61歲。因雙眼視力下降半年余，于2020年12月1日到西安市第一醫院眼科就診。否認全身疾病史及家族遺傳病史。患者半年前于外院診斷為“雙眼葡萄膜炎、雙眼白內障”，并接受全身及眼局部糖皮質激素等治療后眼底周邊視網膜色素改變明顯且雙眼黃斑水腫明顯加重。為求進一步診治，遂就診于我院。眼部檢查：右眼視力0.02，BCVA 0.05；左眼視力0.05，BCVA 0.08。右眼、左眼眼壓分別為12.2、12.8 mm Hg。雙眼晶狀體混濁。超廣角眼底照相檢查，雙眼玻璃體混濁，右眼為著；雙眼周邊視網膜色素改變明顯，以左眼顳下方的骨細胞色素樣改變為著（圖5A）。OCT檢查，雙眼黃斑部及視盤周圍視網膜外層橢圓體帶結構消失，黃斑囊樣水腫，右眼為著（圖5B）。ff-ERG檢查，雙眼明適應及暗適應振幅均明顯降低。
圖5
誤診為葡萄膜炎的原發性視網膜色素變性患者（例3患者）眼部檢查像。5A示左眼超廣角彩色眼底像，周邊視網膜色素改變明顯，以顳下方的骨細胞色素樣改變為著。5B示右眼光相干斷層掃描像，左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。黃斑部及視盤周圍視網膜外層橢圓體帶結構消失，黃斑囊樣水腫
采集患者外周靜脈血樣行基因檢測，對測序后的原始數據進行生物信息學分析，結果顯示患者存在IFT140:NM_014714.4:exon5:c.376G>A:p.V1261雜合變異（圖6），該變異未收錄于人群基因頻率數據庫。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會指南，該變異為意義不明變異。結合患者臨床表現及基金檢測結果，診斷：雙眼原發性RP。
圖6
誤診為葡萄膜炎的原發性視網膜色素變性患者（例3患者）基因測序結果。患者存在IFT140:NM_014714.4:exon5:c.376G>A:p.V1261雜合變異基因變異。dbSNP：單核苷酸多態性數據庫；gnomAD_EAS：人群基因頻率數據庫；ACMG：美國醫學遺傳學和基因組學學院；OMIM：在線《人類孟德爾遺傳》；RP：視網膜色素變性；AR：常染色體隱性遺傳
討論 原發性RP是最常見的遺傳性視網膜營養不良，全球患病率為1/4 000[1]，以光感受器選擇性細胞死亡為特征，絕大多數患者雙眼發病。臨床表現主要為夜盲，周邊視野喪失及中心視力逐漸下降；典型的眼底改變為視盤顏色呈蠟黃色，視網膜血管變細，視網膜骨細胞樣色素沉著合并中周部視網膜萎縮，視網膜病變源于周邊并向后極部發展，可以合并黃斑囊樣水腫及黃斑前膜；FAF可見明顯呈弱熒光的視網膜色素上皮（RPE）萎縮區；FFA可見斑駁狀透見熒光、色素斑塊所致的熒光遮蔽、視網膜血管變細和熒光滲漏，合并黃斑水腫的患者晚期熒光素積存于黃斑區域；OCT可見視網膜RPE層變薄，外層橢圓體帶結構不連續甚至消失；視野表現為不同程度的視野缺損；此外，ff-ERG檢查顯示振幅降低是RP早期診斷的重要方法。本文報道的3例患者具有以上RP特征性改變，符合RP的臨床診斷標準。
RP的鑒別診斷包括錐桿細胞營養不良、Leber先天性黑矇、早發型視網膜變性及無脈絡膜癥等，還要與能夠導致視網膜色素繼發性改變的疾病相區別。本文報道的3例患者均被誤診為葡萄膜炎的可能原因主要有：（1）玻璃體內出現混濁；（2）FFA存在血管滲漏；（3）黃斑水腫。首先，RP患者玻璃體腔可見由RP釋放的細小“粉塵樣”色素顆粒漂浮混濁。其次，RP患者中約35%可出現熒光素的彌漫性滲漏及血管壁著染，原因是RPE的廣泛損害，低度炎癥導致血視網膜屏障破壞，而且這種炎癥與RP患者的后囊下白內障也相關。最后，RPE細胞泵送效率降低也可導致黃斑積液。據報道，高達50%的RP患者會合并黃斑囊樣水腫[2]。
RP的遺傳方式多種多樣，包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳及X染色體連鎖遺傳，40%～50%為散發。目前研究已發現81個與RP相關的基因突變，由于這些基因在多種截然不同的生物學通路中起作用，包括光信號轉導、視黃醇（維生素A）循環、基因轉錄、RNA剪切、胞內物質運輸、CO2和碳酸氫鹽的平衡、光感受器結構、吞噬和細胞間互相作用等[3]。目前報道的變異基因可解釋60%患者的致病原因，仍有40%患者的致病基因尚不明確[4]。本文例1、例2患者的致病基因已明確，且與文獻報道一致[5]；但例3患者的致病基因尚未明確。
根據典型的眼底改變可以直接診斷RP；對于眼底改變不典型者，需要行視覺電生理檢查確診。同時，近年來迅速發展的基因檢測技術為疾病提供了精準診斷的依據，可以通過該技術對可疑的RP患者進行精準的輔助診斷，綜合考慮，以免誤診誤治。
例1 患者男，33歲。因雙眼視物模糊伴視力下降8年，逐漸加重2年于2020年7月9日到西安市第一醫院眼科就診。否認外傷史和家族遺傳病史。患者曾于2010年5月在外院診斷為“雙眼葡萄膜炎、雙眼黃斑水腫”，并接受3次球后注射曲安奈德和地塞米松治療，未見明顯好轉。為求進一步診治，遂來我院就診。眼部檢查：雙眼裸眼視力均為0.15，最佳矯正視力（BCVA）均為0.3。右眼、左眼眼壓均為16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼角膜透明，角膜后沉著物（KP）（+），前房深度正常，房閃（－），玻璃體可見少許灰白細胞。眼底檢查：雙眼視盤顏色淡紅，視網膜血管走行正常，視網膜動脈明顯變細，周邊視網膜呈青灰色，黃斑水腫（圖1A）。眼底自身熒光（FAF）檢查，雙眼圍繞視盤的放射性弱熒光，圍繞黃斑中心凹的背景熒光增強（圖1B）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼黃斑區視網膜可見大小不等的囊腔，黃斑區及視盤周圍視網膜外層結構連續性缺失（圖1C）。熒光素眼底血管造影（FFA）檢查，雙眼圍繞視盤的放射狀弱熒光背景，隨造影時間延長略有增強，視網膜中周部可見毛細血管熒光壁染（圖1D）。全視野視網膜電圖（ff-ERG）檢查，雙眼暗適應a、b波振幅均重度下降，振蕩電位振幅重度降低；雙眼明適應視錐細胞反應右眼b波振幅輕度降低，左眼b波振幅在正常范圍內；雙眼明適應30 Hz閃爍光反應N1-P1波振幅輕度降低。視野檢查，雙眼鼻側視野損害。實驗室免疫全套及傳染病系列檢測結果均正常。
圖1
誤診為葡萄膜炎的原發性視網膜色素變性患者（例1患者）左眼眼部檢查像。1A示彩色眼底像，視盤顏色淡紅，視網膜血管走行正常，視網膜動脈明顯變細，周邊視網膜呈青灰色，黃斑水腫。1B示眼底自身熒光檢查，圍繞視盤的放射性弱熒光，圍繞黃斑中心凹的背景熒光增強。1C示光相干斷層掃描像，左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。黃斑區視網膜可見大小不等的囊腔，黃斑區視網膜外層結構連續性缺失。1D示熒光素眼底血管造影像，圍繞視盤的放射狀弱熒光背景，隨著造影時間延長，略有增強，中周部可見毛細血管熒光壁染
患者父母眼科檢查均未見明顯異常。采集患者及家屬外周靜脈血樣行基因檢測，對測序后的原始數據進行生物信息學分析。一代測序結果顯示患者CRB1基因含有2個雜合錯義變異CRB1:NM_201253:exon8:c.2815T>G:p.C939G和CRB1:NM_201253:exon10:c.3862G>A:p.G1288S，這兩個變異分別遺傳自其母親、父親，均為可能致病變異（圖2）。結合患者臨床癥狀及基因檢測結果，診斷：雙眼原發性視網膜色素變性（RP）。
圖2
誤診為葡萄膜炎的原發性視網膜色素變性患者（例1患者）基因測序圖。2A示患者及其母親均存在CRB1:NM_201253:exon8:c.2815T>G:p.C939基因變異，而其父親不存在此變異（紅箭）。2B示患者及其父親均存在CRB1:NM_201253:exon10:c.3862G>A:p.G1288S基因變異，而其母親不存在此變異（紅箭）
例2 患者女，20歲。因雙眼視力下降2年，配鏡發現視力不提高1周于2021年5月17日到西安市第一醫院眼科就診。否認全身疾病史及家族遺傳史。患者2021年4月于外院診斷為“雙眼葡萄膜炎、雙眼黃斑水腫”，未予治療。眼部檢查：右眼0.15，BCVA 0.3；左眼視力0.1，BCVA 0.3。右眼、左眼眼壓分別為19、20 mm Hg。雙眼眼前節未見明顯異常。玻璃體腔可見點狀混濁。眼底檢查，雙眼上方視網膜色素沉著，黃斑中心凹反光不清（圖3A）。FAF檢查，雙眼視盤鼻側及上方可見片狀不規則弱熒光（圖3B）。OCT檢查，雙眼黃斑區囊腔樣改變，視網膜外層橢圓體帶結構明顯破壞（圖3C）。外院FFA檢查，雙眼可見視盤上方彌漫性弱熒光區（圖3D）。閃光視覺誘發電位（VEP）檢查顯示波形存在；圖形VEP檢查，空間頻率2.0 cpd時振幅降低，空間頻率1.0、2.0 cpd時峰時延長。ff-ERG檢查，雙眼錐桿細胞功能均重度降低。視野檢查，雙眼下方視野“半月形”缺損（圖3E）。
圖3
誤診為葡萄膜炎的原發性視網膜色素變性患者（例2患者）右眼眼部檢查像。3A示彩色眼底像，顳上方視網膜色素不均勻沉著。3B示眼底自身熒光像，視盤鼻側及上方可見片狀不規則的弱熒光。3C示光相干斷層掃描像，左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。黃斑區囊腔樣改變。3D示外院熒光素眼底血管造影像，視盤上方彌漫性弱熒光區。3E示視野像，下方視野“半月形”缺損
患者父母及其弟弟眼科檢查均未見明顯異常。采集患者及家屬外周靜脈血樣行基因檢測，對測序后的原始數據進行生物信息學分析，結果顯示患者及其弟弟均攜帶CRB1:NM_201253.3:exon7:c.2233A>G:p.Thr745Ala、CRB1:NM_201253.3:exon12:c.4207G>C:p.Glu1403Gln基因變異，這兩個變異分別遺傳自其母親、父親，為復合雜合變異（圖4）。其中CRB1:NM_201253.3:exon7:c.2233A> G:p.Thr745Ala為疑似致病性變異，CRB1:NM_201253.3:exon12:c.4207G>C:p.Glu1403Gln為致病性變異。結合患者臨床表現及基因檢測結果，診斷：雙眼原發性RP。
圖4
誤診為葡萄膜炎的原發性視網膜色素變性患者（例2患者）基因測序圖。4A示患者及其弟弟、母親均存在CRB1:NM_201253.3:exon7:c.2233A>G:p.Thr745Ala基因變異，而其父親不存在此變異（紅箭）。4B示患者及其弟弟、父親均存在CRB1:NM_201253.3:exon12:c.4207G>C:p.Glu1403Gln基因變異，而其母親不存在此變異（紅箭）
例3 患者女，61歲。因雙眼視力下降半年余，于2020年12月1日到西安市第一醫院眼科就診。否認全身疾病史及家族遺傳病史。患者半年前于外院診斷為“雙眼葡萄膜炎、雙眼白內障”，并接受全身及眼局部糖皮質激素等治療后眼底周邊視網膜色素改變明顯且雙眼黃斑水腫明顯加重。為求進一步診治，遂就診于我院。眼部檢查：右眼視力0.02，BCVA 0.05；左眼視力0.05，BCVA 0.08。右眼、左眼眼壓分別為12.2、12.8 mm Hg。雙眼晶狀體混濁。超廣角眼底照相檢查，雙眼玻璃體混濁，右眼為著；雙眼周邊視網膜色素改變明顯，以左眼顳下方的骨細胞色素樣改變為著（圖5A）。OCT檢查，雙眼黃斑部及視盤周圍視網膜外層橢圓體帶結構消失，黃斑囊樣水腫，右眼為著（圖5B）。ff-ERG檢查，雙眼明適應及暗適應振幅均明顯降低。
圖5
誤診為葡萄膜炎的原發性視網膜色素變性患者（例3患者）眼部檢查像。5A示左眼超廣角彩色眼底像，周邊視網膜色素改變明顯，以顳下方的骨細胞色素樣改變為著。5B示右眼光相干斷層掃描像，左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。黃斑部及視盤周圍視網膜外層橢圓體帶結構消失，黃斑囊樣水腫
采集患者外周靜脈血樣行基因檢測，對測序后的原始數據進行生物信息學分析，結果顯示患者存在IFT140:NM_014714.4:exon5:c.376G>A:p.V1261雜合變異（圖6），該變異未收錄于人群基因頻率數據庫。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會指南，該變異為意義不明變異。結合患者臨床表現及基金檢測結果，診斷：雙眼原發性RP。
圖6
誤診為葡萄膜炎的原發性視網膜色素變性患者（例3患者）基因測序結果。患者存在IFT140:NM_014714.4:exon5:c.376G>A:p.V1261雜合變異基因變異。dbSNP：單核苷酸多態性數據庫；gnomAD_EAS：人群基因頻率數據庫；ACMG：美國醫學遺傳學和基因組學學院；OMIM：在線《人類孟德爾遺傳》；RP：視網膜色素變性；AR：常染色體隱性遺傳
討論 原發性RP是最常見的遺傳性視網膜營養不良，全球患病率為1/4 000[1]，以光感受器選擇性細胞死亡為特征，絕大多數患者雙眼發病。臨床表現主要為夜盲，周邊視野喪失及中心視力逐漸下降；典型的眼底改變為視盤顏色呈蠟黃色，視網膜血管變細，視網膜骨細胞樣色素沉著合并中周部視網膜萎縮，視網膜病變源于周邊并向后極部發展，可以合并黃斑囊樣水腫及黃斑前膜；FAF可見明顯呈弱熒光的視網膜色素上皮（RPE）萎縮區；FFA可見斑駁狀透見熒光、色素斑塊所致的熒光遮蔽、視網膜血管變細和熒光滲漏，合并黃斑水腫的患者晚期熒光素積存于黃斑區域；OCT可見視網膜RPE層變薄，外層橢圓體帶結構不連續甚至消失；視野表現為不同程度的視野缺損；此外，ff-ERG檢查顯示振幅降低是RP早期診斷的重要方法。本文報道的3例患者具有以上RP特征性改變，符合RP的臨床診斷標準。
RP的鑒別診斷包括錐桿細胞營養不良、Leber先天性黑矇、早發型視網膜變性及無脈絡膜癥等，還要與能夠導致視網膜色素繼發性改變的疾病相區別。本文報道的3例患者均被誤診為葡萄膜炎的可能原因主要有：（1）玻璃體內出現混濁；（2）FFA存在血管滲漏；（3）黃斑水腫。首先，RP患者玻璃體腔可見由RP釋放的細小“粉塵樣”色素顆粒漂浮混濁。其次，RP患者中約35%可出現熒光素的彌漫性滲漏及血管壁著染，原因是RPE的廣泛損害，低度炎癥導致血視網膜屏障破壞，而且這種炎癥與RP患者的后囊下白內障也相關。最后，RPE細胞泵送效率降低也可導致黃斑積液。據報道，高達50%的RP患者會合并黃斑囊樣水腫[2]。
RP的遺傳方式多種多樣，包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳及X染色體連鎖遺傳，40%～50%為散發。目前研究已發現81個與RP相關的基因突變，由于這些基因在多種截然不同的生物學通路中起作用，包括光信號轉導、視黃醇（維生素A）循環、基因轉錄、RNA剪切、胞內物質運輸、CO2和碳酸氫鹽的平衡、光感受器結構、吞噬和細胞間互相作用等[3]。目前報道的變異基因可解釋60%患者的致病原因，仍有40%患者的致病基因尚不明確[4]。本文例1、例2患者的致病基因已明確，且與文獻報道一致[5]；但例3患者的致病基因尚未明確。
根據典型的眼底改變可以直接診斷RP；對于眼底改變不典型者，需要行視覺電生理檢查確診。同時，近年來迅速發展的基因檢測技術為疾病提供了精準診斷的依據，可以通過該技術對可疑的RP患者進行精準的輔助診斷，綜合考慮，以免誤診誤治。
