引用本文： 宋福艷, 程朝暉, 李志清, 李筱榮, 邢東軍. PROM1基因突變致常染色體顯性遺傳性黃斑營養不良1例. 中華眼底病雜志, 2022, 38(8): 696-699. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210914-00513 復制
患者女，42歲。因雙眼視力下降伴畏光2年，于2021年7月6日到天津醫科大學眼科醫院就診。否認全身疾病史，有相關眼部遺傳史（圖1）。眼部檢查：右眼、左眼最佳矯正視力分別為－0.25DS→0.6、+0.50DS－0.50DC×90°→0.3。右眼、左眼眼壓分別為10.9、9.4 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼前節未見明顯異常，晶狀體及玻璃體透明。眼底檢查：雙眼黃斑對稱性環形萎縮灶伴色素沉著（圖2A，2B）。光相干斷層掃描（OCT）血管成像（OCTA）檢查，雙眼深層毛細血管層血流密度降低（圖2C，2D）。頻域OCT檢查，雙眼外核層萎縮、外界膜和橢圓體帶缺失，視網膜中心凹處不規則強反射，黃斑區局部視網膜色素上皮（RPE）強反射光帶斷裂，其下脈絡膜毛細血管光帶存在（圖2E，2F）。熒光素眼底血管造影檢查，早期黃斑區斑駁樣強弱熒光（圖2G，2H），晚期熒光稍增強（圖2I，2J）。吲哚青綠血管造影檢查，早期黃斑區脈絡膜斑片狀弱熒光（圖2K，2L），晚期似“牛眼樣”外觀，視盤顳側稍強熒光，萎縮灶更加明顯（圖2M，2N）。對其家屬進行眼部檢查，其子女眼底未見異常。其父（Ⅱ3），68歲，右眼、左眼視力分別為0.07、0.1，自述高中時視力下降明顯，一直未予診治，否認全身疾病史。此次眼部檢查：雙眼黃斑區直徑約4.5個視盤直徑（DD）大小的類圓形萎縮灶伴色素沉著，透見其下脈絡膜（圖3A，3B）；OCTA檢查可見雙眼深層視網膜血流密度降低，黃斑中心凹無血管區可見強反射血管團（圖3C，3D）；頻域OCT檢查可見黃斑相應病灶大范圍外層視網膜變薄、脈絡膜萎縮（圖3E，3F）；自身熒光（AF）檢查可見相應病灶呈弱熒光，周圍稍強熒光，其上可見少量強熒光（圖3G，3H）。其弟（Ⅲ3），40歲，右眼、左眼視力分別為0.15、0.1，自幼發現視力不佳，后逐漸形成共同性內斜視，Hirschberg角膜映光點+30°。期間未予診治，否認全身疾病史。眼底檢查可見雙眼黃斑區直徑大約2.5 DD大小的類圓形萎縮灶、部分色素沉著（圖4A，4B）；OCTA檢查可見雙眼深層視網膜血流密度降低（圖4C，4D）；頻域OCT檢查可見黃斑區外核層、橢圓體帶及嵌合體帶、RPE層反射缺失，脈絡膜萎縮變薄（圖4E，4F）；AF檢查可見相應病灶呈弱熒光，周圍稍強熒光（圖4G，4H）。
圖1
PROM1基因突變致常染色體顯性遺傳性黃斑營養不良先證者家系圖。□：正常男性；○：正常女性；●：女性患者；↗：先證者
圖2
PROM1基因突變致常染色體顯性遺傳性黃斑營養不良先證者眼部檢查像。2A、2B分別示右眼、左眼彩色眼底像，雙眼黃斑對稱性環形萎縮灶伴色素沉著。2C、2D分別示右眼、左眼OCTA像，雙眼深層視網膜血流密度降低。2E、2F分別示右眼、左眼頻域OCT像，雙眼外核層萎縮、外界膜和橢圓體帶缺失，視網膜中心凹處不規則強反射。2G、2H分別示右眼、左眼FFA早期像，黃斑區斑駁狀強弱熒光，中心凹部分保留；2I、2J分別示右眼、左眼FFA晚期像，熒光稍增強。2K、2L分別示右眼、左眼ICGA早期像，黃斑區脈絡膜斑片狀弱熒光；2M、2N分別示右眼、左眼ICGA晚期像，似“牛眼樣”外觀，視盤顳側稍強熒光，萎縮灶更加明顯。OCT：光相干斷層掃描；OCTA：OCT血管成像；FFA：熒光素眼底血管造影；ICGA：吲哚青綠血管造影
圖3
PROM1基因突變致常染色體顯性遺傳性黃斑營養不良先證者之父（Ⅱ3）眼部檢查像。3A、3B分別示右眼、左眼彩色眼底像，雙眼黃斑區約4.5個視盤直徑大小類圓形萎縮灶伴色素沉著，透見其下脈絡膜。3C、3D分別示右眼、左眼OCTA像，雙眼深層視網膜血流密度降低，可見FAZ強反射血管團。3E、3F分別示右眼、左眼頻域OCT像，黃斑相應病灶大范圍外層視網膜變薄、脈絡膜萎縮。3G、3H分別示右眼、左眼AF像，黃斑相應病灶呈圓形弱熒光，周圍稍強熒光，其上可見少量強熒光。OCT：光相干斷層掃描；OCTA：OCT血管成像；FAZ：黃斑中心凹無血管區；AF：自身熒光
圖4
PROM1基因突變致常染色體顯性遺傳性黃斑營養不良先證者之弟（Ⅲ3）眼部檢查像。4A、4B分別示右眼、左眼彩色眼底像，雙眼黃斑區大約2.5個視盤直徑大小的類圓形萎縮灶伴色素沉著，透見其下脈絡膜。4C、4D分別示右眼、左眼OCTA像，雙眼深層視網膜血流密度降低。4E、4F分別示右眼、左眼頻域OCT像，黃斑區可見外核層、橢圓體帶及嵌合體帶、RPE層反射缺失，脈絡膜萎縮變薄。4G、4H分別示右眼、左眼AF像，黃斑區相應病灶呈圓形弱熒光，周圍稍強熒光。OCT：光相干斷層掃描；OCTA：OCT血管成像；AF：自身熒光；RPE：視網膜色素上皮
采集先證者及家屬外周靜脈血樣行新一代區域捕獲測序，對測序后的原始數據進行生物信息學分析、Sanger測序及家系內共分離驗證。結果顯示，先證者、其父親和弟弟攜帶PROM1 c.1117C＞T（p.R373C）雜合錯義突變，而其兒子（Ⅳ1）及女兒（Ⅳ2）不攜帶該突變（圖5）。結合臨床表現、多模式影像特點及基因檢測結果，診斷：常染色體顯性遺傳性視網膜黃斑營養不良2型（MCDR2）。
圖5
PROM1基因突變致常染色體顯性遺傳性黃斑營養不良一家系基因測序圖。先證者及其父親和弟弟攜帶PROM1 c.1117C＞T（p.R373C）雜合錯義突變，而其兒子（Ⅳ1）及女兒（Ⅳ2）不攜帶該突變
討論 PROM1基因位于4p15.32，編碼一個五跨膜結構域糖蛋白，特異性定位于視網膜光感受器外節基底部，是膜盤形成、外節形態發生的關鍵蛋白[1]，該蛋白功能障礙可造成嚴重的視力喪失。近來研究發現，PROM1基因所指導生成的蛋白也是RPE細胞上光感受器自噬的關鍵調節劑[2]。目前，已報道了100多個PROM1基因相關突變位點，該類疾病有高度的臨床和遺傳異質性，即使是同一突變位點也可能導致不同的臨床表型[3]。PROM1基因相關視網膜變性的遺傳方式有常染色體顯性（AD）遺傳和常染色體隱性（AR）遺傳。AR方式遺傳居多[4]，主要累及視桿細胞如視網膜色素變性（RP）、錐桿細胞營養不良（CORD）[5]、RP伴黃斑變性等，突變可為無義突變、移碼突變及剪接位點變異等，通常發病較早，視力損害嚴重。AD方式遺傳主要累及視錐細胞，如c.1117C＞T（p.R373C）突變通常與Stargardt樣黃斑營養不良4型（STGD4）、MCDR2、CORD12型表型相關[6]，一般發病較晚，病情較輕。STGD4的特點是雙眼對稱性黃斑萎縮和周邊部黃白色斑點；MCDR2的特點是雙眼黃斑環狀RPE萎縮，中心凹保留[7]；而CORD12的特點是視錐細胞和視桿細胞同時受損。黃斑受累是其共同特征，臨床表型上部分重疊，多模式影像檢查及基因篩查對這類罕見病的早期診斷具有重要意義。
MCDR2定位于4號染色體短臂，大多數患者在10～30歲出現癥狀，中心視力下降是最常見的癥狀[8]；造影早期病灶呈斑駁樣強弱熒光，而后逐漸進展為典型的“牛眼樣”黃斑萎縮，即最初為視錐細胞受損，隨后視桿細胞退化，最后導致周邊視力喪失和夜盲[9]。本家系中先證者雙眼視力下降伴畏光2年來診，雙眼黃斑環形萎縮伴色素沉著，而其父、其弟有類似病史，病情較重。基因檢測提示突變來源于父親，3例患者均攜帶PROM1 c.1117C＞T雜合錯義突變，符合AD遺傳。因該病的臨床表型與遺傳異質性有關，家族間和家族內表型可存在差異。此外，PROM1基因相關視網膜變性的臨床表型差異除了與突變類型、遺傳方式相關外，還可能與病程、發病年齡有關[4]。本家系中女性先證者40歲開始出現視力下降伴畏光，尚保留一部分正常中心凹；男性患者青少年期已出現雙眼視力下降，黃斑區可見大片萎縮灶，AF顯示黃斑區相對弱熒光外環繞稍強熒光，提示黃斑區的病灶有活動趨勢，中周部視網膜熒光正常提示視桿細胞功能暫未損害，該家系的3例患者可能反映了MCDR2的不同臨床階段。但同年齡者相比，其弟病情嚴重程度較女性先證者重，且存在內斜視，該差異性是否代表性別影響家族內的臨床表型，值得更進一步的研究證實。
目前，PROM1基因相關視網膜變性尚無有效治療手段。動物模型實驗通過降低有毒脂褐素水平的芬維A胺給藥可減緩光感受器細胞的退化[10]，基因替代、干細胞治療尚處在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗[11]，有望成為有效的治療方向，期待不久的將來這些治療能填補該類遺傳性視網膜疾病治療的空白。
患者女，42歲。因雙眼視力下降伴畏光2年，于2021年7月6日到天津醫科大學眼科醫院就診。否認全身疾病史，有相關眼部遺傳史（圖1）。眼部檢查：右眼、左眼最佳矯正視力分別為－0.25DS→0.6、+0.50DS－0.50DC×90°→0.3。右眼、左眼眼壓分別為10.9、9.4 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼前節未見明顯異常，晶狀體及玻璃體透明。眼底檢查：雙眼黃斑對稱性環形萎縮灶伴色素沉著（圖2A，2B）。光相干斷層掃描（OCT）血管成像（OCTA）檢查，雙眼深層毛細血管層血流密度降低（圖2C，2D）。頻域OCT檢查，雙眼外核層萎縮、外界膜和橢圓體帶缺失，視網膜中心凹處不規則強反射，黃斑區局部視網膜色素上皮（RPE）強反射光帶斷裂，其下脈絡膜毛細血管光帶存在（圖2E，2F）。熒光素眼底血管造影檢查，早期黃斑區斑駁樣強弱熒光（圖2G，2H），晚期熒光稍增強（圖2I，2J）。吲哚青綠血管造影檢查，早期黃斑區脈絡膜斑片狀弱熒光（圖2K，2L），晚期似“牛眼樣”外觀，視盤顳側稍強熒光，萎縮灶更加明顯（圖2M，2N）。對其家屬進行眼部檢查，其子女眼底未見異常。其父（Ⅱ3），68歲，右眼、左眼視力分別為0.07、0.1，自述高中時視力下降明顯，一直未予診治，否認全身疾病史。此次眼部檢查：雙眼黃斑區直徑約4.5個視盤直徑（DD）大小的類圓形萎縮灶伴色素沉著，透見其下脈絡膜（圖3A，3B）；OCTA檢查可見雙眼深層視網膜血流密度降低，黃斑中心凹無血管區可見強反射血管團（圖3C，3D）；頻域OCT檢查可見黃斑相應病灶大范圍外層視網膜變薄、脈絡膜萎縮（圖3E，3F）；自身熒光（AF）檢查可見相應病灶呈弱熒光，周圍稍強熒光，其上可見少量強熒光（圖3G，3H）。其弟（Ⅲ3），40歲，右眼、左眼視力分別為0.15、0.1，自幼發現視力不佳，后逐漸形成共同性內斜視，Hirschberg角膜映光點+30°。期間未予診治，否認全身疾病史。眼底檢查可見雙眼黃斑區直徑大約2.5 DD大小的類圓形萎縮灶、部分色素沉著（圖4A，4B）；OCTA檢查可見雙眼深層視網膜血流密度降低（圖4C，4D）；頻域OCT檢查可見黃斑區外核層、橢圓體帶及嵌合體帶、RPE層反射缺失，脈絡膜萎縮變薄（圖4E，4F）；AF檢查可見相應病灶呈弱熒光，周圍稍強熒光（圖4G，4H）。
圖1
PROM1基因突變致常染色體顯性遺傳性黃斑營養不良先證者家系圖。□：正常男性；○：正常女性；●：女性患者；↗：先證者
圖2
PROM1基因突變致常染色體顯性遺傳性黃斑營養不良先證者眼部檢查像。2A、2B分別示右眼、左眼彩色眼底像，雙眼黃斑對稱性環形萎縮灶伴色素沉著。2C、2D分別示右眼、左眼OCTA像，雙眼深層視網膜血流密度降低。2E、2F分別示右眼、左眼頻域OCT像，雙眼外核層萎縮、外界膜和橢圓體帶缺失，視網膜中心凹處不規則強反射。2G、2H分別示右眼、左眼FFA早期像，黃斑區斑駁狀強弱熒光，中心凹部分保留；2I、2J分別示右眼、左眼FFA晚期像，熒光稍增強。2K、2L分別示右眼、左眼ICGA早期像，黃斑區脈絡膜斑片狀弱熒光；2M、2N分別示右眼、左眼ICGA晚期像，似“牛眼樣”外觀，視盤顳側稍強熒光，萎縮灶更加明顯。OCT：光相干斷層掃描；OCTA：OCT血管成像；FFA：熒光素眼底血管造影；ICGA：吲哚青綠血管造影
圖3
PROM1基因突變致常染色體顯性遺傳性黃斑營養不良先證者之父（Ⅱ3）眼部檢查像。3A、3B分別示右眼、左眼彩色眼底像，雙眼黃斑區約4.5個視盤直徑大小類圓形萎縮灶伴色素沉著，透見其下脈絡膜。3C、3D分別示右眼、左眼OCTA像，雙眼深層視網膜血流密度降低，可見FAZ強反射血管團。3E、3F分別示右眼、左眼頻域OCT像，黃斑相應病灶大范圍外層視網膜變薄、脈絡膜萎縮。3G、3H分別示右眼、左眼AF像，黃斑相應病灶呈圓形弱熒光，周圍稍強熒光，其上可見少量強熒光。OCT：光相干斷層掃描；OCTA：OCT血管成像；FAZ：黃斑中心凹無血管區；AF：自身熒光
圖4
PROM1基因突變致常染色體顯性遺傳性黃斑營養不良先證者之弟（Ⅲ3）眼部檢查像。4A、4B分別示右眼、左眼彩色眼底像，雙眼黃斑區大約2.5個視盤直徑大小的類圓形萎縮灶伴色素沉著，透見其下脈絡膜。4C、4D分別示右眼、左眼OCTA像，雙眼深層視網膜血流密度降低。4E、4F分別示右眼、左眼頻域OCT像，黃斑區可見外核層、橢圓體帶及嵌合體帶、RPE層反射缺失，脈絡膜萎縮變薄。4G、4H分別示右眼、左眼AF像，黃斑區相應病灶呈圓形弱熒光，周圍稍強熒光。OCT：光相干斷層掃描；OCTA：OCT血管成像；AF：自身熒光；RPE：視網膜色素上皮
采集先證者及家屬外周靜脈血樣行新一代區域捕獲測序，對測序后的原始數據進行生物信息學分析、Sanger測序及家系內共分離驗證。結果顯示，先證者、其父親和弟弟攜帶PROM1 c.1117C＞T（p.R373C）雜合錯義突變，而其兒子（Ⅳ1）及女兒（Ⅳ2）不攜帶該突變（圖5）。結合臨床表現、多模式影像特點及基因檢測結果，診斷：常染色體顯性遺傳性視網膜黃斑營養不良2型（MCDR2）。
圖5
PROM1基因突變致常染色體顯性遺傳性黃斑營養不良一家系基因測序圖。先證者及其父親和弟弟攜帶PROM1 c.1117C＞T（p.R373C）雜合錯義突變，而其兒子（Ⅳ1）及女兒（Ⅳ2）不攜帶該突變
討論 PROM1基因位于4p15.32，編碼一個五跨膜結構域糖蛋白，特異性定位于視網膜光感受器外節基底部，是膜盤形成、外節形態發生的關鍵蛋白[1]，該蛋白功能障礙可造成嚴重的視力喪失。近來研究發現，PROM1基因所指導生成的蛋白也是RPE細胞上光感受器自噬的關鍵調節劑[2]。目前，已報道了100多個PROM1基因相關突變位點，該類疾病有高度的臨床和遺傳異質性，即使是同一突變位點也可能導致不同的臨床表型[3]。PROM1基因相關視網膜變性的遺傳方式有常染色體顯性（AD）遺傳和常染色體隱性（AR）遺傳。AR方式遺傳居多[4]，主要累及視桿細胞如視網膜色素變性（RP）、錐桿細胞營養不良（CORD）[5]、RP伴黃斑變性等，突變可為無義突變、移碼突變及剪接位點變異等，通常發病較早，視力損害嚴重。AD方式遺傳主要累及視錐細胞，如c.1117C＞T（p.R373C）突變通常與Stargardt樣黃斑營養不良4型（STGD4）、MCDR2、CORD12型表型相關[6]，一般發病較晚，病情較輕。STGD4的特點是雙眼對稱性黃斑萎縮和周邊部黃白色斑點；MCDR2的特點是雙眼黃斑環狀RPE萎縮，中心凹保留[7]；而CORD12的特點是視錐細胞和視桿細胞同時受損。黃斑受累是其共同特征，臨床表型上部分重疊，多模式影像檢查及基因篩查對這類罕見病的早期診斷具有重要意義。
MCDR2定位于4號染色體短臂，大多數患者在10～30歲出現癥狀，中心視力下降是最常見的癥狀[8]；造影早期病灶呈斑駁樣強弱熒光，而后逐漸進展為典型的“牛眼樣”黃斑萎縮，即最初為視錐細胞受損，隨后視桿細胞退化，最后導致周邊視力喪失和夜盲[9]。本家系中先證者雙眼視力下降伴畏光2年來診，雙眼黃斑環形萎縮伴色素沉著，而其父、其弟有類似病史，病情較重。基因檢測提示突變來源于父親，3例患者均攜帶PROM1 c.1117C＞T雜合錯義突變，符合AD遺傳。因該病的臨床表型與遺傳異質性有關，家族間和家族內表型可存在差異。此外，PROM1基因相關視網膜變性的臨床表型差異除了與突變類型、遺傳方式相關外，還可能與病程、發病年齡有關[4]。本家系中女性先證者40歲開始出現視力下降伴畏光，尚保留一部分正常中心凹；男性患者青少年期已出現雙眼視力下降，黃斑區可見大片萎縮灶，AF顯示黃斑區相對弱熒光外環繞稍強熒光，提示黃斑區的病灶有活動趨勢，中周部視網膜熒光正常提示視桿細胞功能暫未損害，該家系的3例患者可能反映了MCDR2的不同臨床階段。但同年齡者相比，其弟病情嚴重程度較女性先證者重，且存在內斜視，該差異性是否代表性別影響家族內的臨床表型，值得更進一步的研究證實。
目前，PROM1基因相關視網膜變性尚無有效治療手段。動物模型實驗通過降低有毒脂褐素水平的芬維A胺給藥可減緩光感受器細胞的退化[10]，基因替代、干細胞治療尚處在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗[11]，有望成為有效的治療方向，期待不久的將來這些治療能填補該類遺傳性視網膜疾病治療的空白。
