引用本文： 王永平, 付俊霞, 周歡粉, 宋宏魯, 楊沫, 魏世輝. 夜間低血壓在非動脈炎性前部缺血性視神經病變中發生率的meta分析. 中華眼底病雜志, 2021, 37(10): 795-802. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210819-00448 復制
非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）的特征性改變是無痛和快速的單眼視力喪失、視盤腫脹和嚴重視野缺損[1]，被認為是由多種全身和眼部危險因素引起的視盤動脈供血不足引起[2-3]。已明確的NAION獨立危險因素包括高血壓、高脂血癥、糖尿病[4-6]；其他相關系統性疾病如阻塞性睡眠呼吸暫停、貧血和夜間低血壓（NHP）等也有報道[3,7-8]。與多數缺血性腦卒中不同，NAION被認為是視盤灌注不足而非血栓栓塞引起[2]。此外，各種疾病或藥物引起的血液供應失衡也是NAION發生的主要原因[4, 9-12]。有學者發現，導致低灌注的擁擠視盤可作為NAION的預測危險因素[3,7-8]；與此同時，有學者發現因為睡眠期間血壓下降，NAION通常發生于夜間[13-14]。另有研究發現，NHP是NAION復發的重要危險因素[15-16]。然而，由于目前對NHP的關注不夠，許多降壓藥物被用于患有高血壓的NAION患者，從而加重夜間低灌注程度繼而使NAION病情復發或惡化。本研究采用系統評價方法，對現有關于NAION患者中NHP發生率的研究進行meta分析。現將結果報道如下。
1 材料和方法
1.1 檢索策略
參照文獻[17-18]的聲明進行評價分析。PROSPERO注冊號：CRD42020216410。 檢索數據庫包括美國國立醫學圖書館PubMed、荷蘭醫學文摘Embase、Web of Science、Cochrane圖書館、Clinical Trials、萬方、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。檢索時間為建庫至2020年10月。與NAION相關的搜索詞包括主題詞“optic neuropathy, ischemic”和自由詞“nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy”等20個；與“夜間”相關的主題詞“night time”和自由詞“nocturnal”；與“低血壓”相關的主題詞“hypotension”和自由詞“low blood pressure”等4個。同時檢索目標文獻的參考文獻，以確定可能適合納入的其他文獻。
1.2 研究選擇
納入標準：（1）作為原始文章發表的回顧性或前瞻性研究；（2）病例組招募確診的NAION患者，且NHP診斷明確；（3）結果變量中至少包括NHP數量或可獲取其患病率。排除標準：凡不符合上述要求或患者中有眼部其他疾病，即視網膜或視神經疾病（包括青光眼）、以及任何屈光間質疾病（包括白內障）的研究。 根據納入標準對可能納入的文獻全文進行評估。兩名作者獨立進行評估，若產生分歧再由第三名作者仲裁。意見一致性通過Cochrane系統評價干預手冊推薦的Kappa值進行衡量。評估者之間的總體一致性為98%，Kappa值為0.90，表明一致性良好。
1.3 數據提取和質量評估
數據提取由3名評估員獨立進行。提取以下數據：（1）研究名稱：第一作者姓名、發表時間；（2）研究信息：國籍、研究期限、研究設計；（3）基線數據：樣本量、性別、年齡，數據來源控制和系統風險因素；（3）結果數據：NHP和NAION的診斷標準以及結果評估。每項納入研究的質量由3名作者參考Newcastle-Ottawa Scale （NOS）獨立評估，從3個角度分配最多9顆星：（1）選擇：4顆星；（2）可比性：2顆星；（3）暴露情況：2顆星。
1.4 統計分析
采用Review Manager 5.4軟件進行統計分析。根據NAION患者總數和發生NHP的人數，將原始數據轉換為P值和標準誤后作為分析數據輸入到Review Manager 5.4中。計算比值比（OR），通過轉換計算獲得發生率及其95% 可信區間（CI）。對于連續性變量，使用發生率及其95%CI作為效應量。依據文獻[19]的方法進行具體操作。對于每項研究，計算NAION中NHP發生率。采用Q統計量和異質指數（I2）統計量檢驗各研究間的異質性[20-21]。異質性檢驗結果P＜0.1，I2＞50%，則納入的各項研究存在顯著性異質性，采用隨機效應模型合并效應量進行分析[22]；反之使用固定效應模型進行分析。結果可靠性采用Stata 15.0軟件進行敏感性分析評估，以確定單個研究對整體的潛在影響。潛在的發表偏倚通過檢查標準漏斗圖的不對稱性進行評估。漏斗圖不對稱性通過Begg軼相關檢驗和Egger線性回歸法評估，P＜0.05即為存在發表偏倚[23]。
2 結果
共檢索到相關文獻159篇，其中PubMed、Embase、Cochrane圖書館、萬方、CNKI、CBM分別為 15、 24、105、1、10、1、3篇。通過閱讀題目、摘要和進一步閱讀全文后，剔除重復文獻113篇和排除不相關文獻38篇，最終納入8篇文獻[13, 15-16, 24-28]進行分析（表1，2）。均為基于臨床的設計研究，其中前瞻性研究3項[13, 24, 26]、回顧性研究5項[15-16, 25, 27-28]；NOS質量得分為7星或8星（表3）。8篇文獻中，來自美國[13, 24]、中國[15-16, 25, 28]、法國[26]、阿根廷[27]分別為2、4、1、1篇。
表1
納入研究的一般資料
表2
納入研究的非動脈炎性前部缺血性視神經病變患者血壓特征（mm Hg*，
）
表3
納入研究質量評估
研究存在中度異質性（P＜0.1，I2=62%）（圖1）。隨機效應模型分析結果顯示，NHP發生率為43% （95%CI 0.36～0.50，P＜0.05）。敏感性分析結果顯示，無論剔除哪篇文獻，NAION患者NHP發生率仍具有統計學意義（P＜0.05）（圖2）。對診斷NAION患者NHP所需的幾個變量分別進行效應量合并：夜間平均動脈壓（nMAP）為82.98 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）（95%CI 75.75～90.20），夜間收縮壓（nSBP）為122.54 mm Hg（95%CI 117.62～127.45），夜間舒張壓（nDBP）為73.14 mm Hg（95%CI 62.52～83.75）。視野惡化的最小收縮壓（SBP）為108.82 mm Hg（95%CI 99.80～117.83），低于無視野惡化的最小SBP為124.26 mm Hg（95%CI 113.78～134.75）。
圖1
各研究非動脈炎性前部缺血性視神經病變患者夜間低血壓發生率的森林圖。OR：比值比；CI：可信區間
圖2
非動脈炎性前部缺血性視神經病變患者夜間低血壓發生率敏感性分析結果
分別對診斷NHP患者類型、研究設計和診斷標準進行亞組分析（表4）。結果顯示，白人、國人NAION患者NHP發生率近似（白人：47%，95%CI 0.39～0.55；國人：41%，95%CI 0.32～0.51）（圖3）。前瞻性研究中NAION患者NHP發生率（49%，95%CI 0.42～0.56）高于回顧性研究（39%，95%CI 0.31～0.49），且異質性較回顧性研究少（圖4）。使用nSBP和nDBP（40%，95%CI 0.32～0.50）為NHP診斷標準與使用由1/3 nSBP和2/3 nDBP組成的nMAP（45%，95%CI 0.31～0.60）得到的NAION患者NHP的發生率近似（圖5）。
表4
非動脈炎性前部缺血性視神經病變患者發生NHP的亞組分析
圖3
不同患者類型夜間低血壓發生率的森林圖。OR ：比值比； CI ：可信區間
圖4
不同研究設計類型夜間低血壓發生率的森林圖。OR ：比值比； CI ：可信區間
圖5
不同診斷標準夜間低血壓發生率的森林圖。nMAP：夜間平均動脈壓；nSBP：夜間收縮壓；nDBP：夜間舒張壓；OR ：比值比； CI ：可信區間
以計算出的OR值和轉換后樣本量的標準誤為分析指標制作倒漏斗圖[19]，結果顯示對稱性較好（圖6）。NAION患者NHP發生率納入研究均無明顯發表偏倚（Begg軼相關檢驗：P=0.174；Egger線性回歸法：P=0.053）。
圖6
非動脈炎性前部缺血性視神經病變患者夜間低血壓發生率倒漏斗圖。OR ：比值比；SE：標準誤
3 討論
本研究為首次統計NAION患者NHP發生率的meta分析。結果顯示，NAION患者NHP發生率為43%，與我國同類研究中41%的發生率近似；白種人、國人患者發生率接近，分別為47%、41%。結果支持NHP在參與NAION發生的機制為物理性，而非基于人種基因或生理特異性的觀點[29]。高血壓病被認為是NAION的首要獨立危險因素。有研究表明，長期高血壓可引起供應視盤的動脈內膜受損以及肌層增厚進而影響眼部灌注[3]。王雷等[15]認為，使用降血壓藥物是發生NAION的危險因素。本研究分析結果顯示，43%的NAION患者存在NHP，而NAION患者高血壓患病率高達50%[30]，對這部分患者使用降血壓藥物可能加重夜間低灌注程度繼而使NAION病情復發或進展。陳蓮等[28]亦認為，NAION患者NHP發生率顯著高于健康對照組與濫用降血壓藥物、忽視NAION患者血壓波動有關，并建議中老年人群密切監測NHP以避免因降血壓藥物使用導致NHP進而引起NAION。此外在視功能方面，Hayreh[31]發現NAION中漸進性視野惡化與NHP之間存在顯著相關性。本研究分析結果顯示，視野惡化的最小SBP低于無視野惡化的最小SBP，與Hayreh[31]研究結果相一致。
本meta分析共包括8項研究[13, 15, 16, 24-28]，其主要優勢是收集了國內外主要數據庫所有以評估NHP在NAION中發生率的研究。評估異質性的I2值為62%，并且多數異質性來自文獻[16]，當剔除這項研究時異質性降低（I2=54%）。敏感性分析表明，無論剔除哪一篇文獻，發生率無明顯變化，表明證據穩定。
本研究進行亞組分析以評估研究方法變異性對結果的影響。其結果可能受到方法學變異性的影響，如人種、研究設計和NHP的診斷標準。因試驗設計充分且診斷標準相對統一，前瞻性研究的異質性較小。盡管nMAP由1/3 nSBP和2/3 nDBP組成，NAION患者nMAP（82.98 mm Hg）低于陳蓮等[28]健康對照組nMAP［（87.03 ±17.31）mm Hg］，使用nMAP＜70 mm Hg作為NHP診斷標準，NAION患者確診NHP需要nMAP降低15.6%以上；而同時滿足nSBP＜90 mm Hg和nDBP＜60 mm Hg作為NHP診斷標準，NAION患者nSBP、nDBP需要同時降低26.6%、18.0%以上，可見后者標準相對嚴格（nSBP所需降低幅度大，且需要同時滿足），這可能是以后者為診斷標準得到的發生率（40%）略低于使用nMAP＜70 mm Hg作為NHP診斷標準得到的發生率（45%）的原因之一。由于同時滿足nSBP＜90 mm Hg和nDBP<60 mm Hg的患者nMAP也必然＜70 mm Hg（nMAP=1/3 nSBP+2/3 nDBP），為盡可能提高靈敏度，臨床中建議使用以nMAP＜70 mm Hg作為NHP診斷標準，以減少NHP的漏診率。此外，由于沒有對照組，無法計算OR和相對危險度，因此也無法得到與健康人相比，NHP患者發生NAION的相對危險度。未來需要進行更精心設計的前瞻性隊列研究，以進一步明確NHP是否為NAION的獨立危險因素。
本文存在的局限性：首先，NHP診斷標準不統一，可能導致結果的不準確。其次，所有文獻都是基于臨床的研究設計。基于臨床的設計將不可避免地限制結論的推廣并增加選擇偏倚的風險[32]。第三，納入研究中潛在混雜因素的調整存在差異。NAION有幾種已知的危險因素，如高血壓、高脂血癥和糖尿病。NHP經常與NAION風險相關的高血壓和糖尿病共存，特別是使用降壓藥患者。這些混雜因素缺乏修正可能導致結果不準確。最后，與任何meta分析一樣，發表偏倚也有潛在的局限性。雖然沒有明顯的發表偏倚證據，但未發表的文獻可能被遺漏，這可能導致發表偏倚。
本meta分析總結了NAION患者中NHP的發生率，其結果提示臨床中應慎重干預存在NHP的NAION患者血壓。
非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）的特征性改變是無痛和快速的單眼視力喪失、視盤腫脹和嚴重視野缺損[1]，被認為是由多種全身和眼部危險因素引起的視盤動脈供血不足引起[2-3]。已明確的NAION獨立危險因素包括高血壓、高脂血癥、糖尿病[4-6]；其他相關系統性疾病如阻塞性睡眠呼吸暫停、貧血和夜間低血壓（NHP）等也有報道[3,7-8]。與多數缺血性腦卒中不同，NAION被認為是視盤灌注不足而非血栓栓塞引起[2]。此外，各種疾病或藥物引起的血液供應失衡也是NAION發生的主要原因[4, 9-12]。有學者發現，導致低灌注的擁擠視盤可作為NAION的預測危險因素[3,7-8]；與此同時，有學者發現因為睡眠期間血壓下降，NAION通常發生于夜間[13-14]。另有研究發現，NHP是NAION復發的重要危險因素[15-16]。然而，由于目前對NHP的關注不夠，許多降壓藥物被用于患有高血壓的NAION患者，從而加重夜間低灌注程度繼而使NAION病情復發或惡化。本研究采用系統評價方法，對現有關于NAION患者中NHP發生率的研究進行meta分析。現將結果報道如下。
1 材料和方法
1.1 檢索策略
參照文獻[17-18]的聲明進行評價分析。PROSPERO注冊號：CRD42020216410。 檢索數據庫包括美國國立醫學圖書館PubMed、荷蘭醫學文摘Embase、Web of Science、Cochrane圖書館、Clinical Trials、萬方、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。檢索時間為建庫至2020年10月。與NAION相關的搜索詞包括主題詞“optic neuropathy, ischemic”和自由詞“nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy”等20個；與“夜間”相關的主題詞“night time”和自由詞“nocturnal”；與“低血壓”相關的主題詞“hypotension”和自由詞“low blood pressure”等4個。同時檢索目標文獻的參考文獻，以確定可能適合納入的其他文獻。
1.2 研究選擇
納入標準：（1）作為原始文章發表的回顧性或前瞻性研究；（2）病例組招募確診的NAION患者，且NHP診斷明確；（3）結果變量中至少包括NHP數量或可獲取其患病率。排除標準：凡不符合上述要求或患者中有眼部其他疾病，即視網膜或視神經疾病（包括青光眼）、以及任何屈光間質疾病（包括白內障）的研究。 根據納入標準對可能納入的文獻全文進行評估。兩名作者獨立進行評估，若產生分歧再由第三名作者仲裁。意見一致性通過Cochrane系統評價干預手冊推薦的Kappa值進行衡量。評估者之間的總體一致性為98%，Kappa值為0.90，表明一致性良好。
1.3 數據提取和質量評估
數據提取由3名評估員獨立進行。提取以下數據：（1）研究名稱：第一作者姓名、發表時間；（2）研究信息：國籍、研究期限、研究設計；（3）基線數據：樣本量、性別、年齡，數據來源控制和系統風險因素；（3）結果數據：NHP和NAION的診斷標準以及結果評估。每項納入研究的質量由3名作者參考Newcastle-Ottawa Scale （NOS）獨立評估，從3個角度分配最多9顆星：（1）選擇：4顆星；（2）可比性：2顆星；（3）暴露情況：2顆星。
1.4 統計分析
采用Review Manager 5.4軟件進行統計分析。根據NAION患者總數和發生NHP的人數，將原始數據轉換為P值和標準誤后作為分析數據輸入到Review Manager 5.4中。計算比值比（OR），通過轉換計算獲得發生率及其95% 可信區間（CI）。對于連續性變量，使用發生率及其95%CI作為效應量。依據文獻[19]的方法進行具體操作。對于每項研究，計算NAION中NHP發生率。采用Q統計量和異質指數（I2）統計量檢驗各研究間的異質性[20-21]。異質性檢驗結果P＜0.1，I2＞50%，則納入的各項研究存在顯著性異質性，采用隨機效應模型合并效應量進行分析[22]；反之使用固定效應模型進行分析。結果可靠性采用Stata 15.0軟件進行敏感性分析評估，以確定單個研究對整體的潛在影響。潛在的發表偏倚通過檢查標準漏斗圖的不對稱性進行評估。漏斗圖不對稱性通過Begg軼相關檢驗和Egger線性回歸法評估，P＜0.05即為存在發表偏倚[23]。
2 結果
共檢索到相關文獻159篇，其中PubMed、Embase、Cochrane圖書館、萬方、CNKI、CBM分別為 15、 24、105、1、10、1、3篇。通過閱讀題目、摘要和進一步閱讀全文后，剔除重復文獻113篇和排除不相關文獻38篇，最終納入8篇文獻[13, 15-16, 24-28]進行分析（表1，2）。均為基于臨床的設計研究，其中前瞻性研究3項[13, 24, 26]、回顧性研究5項[15-16, 25, 27-28]；NOS質量得分為7星或8星（表3）。8篇文獻中，來自美國[13, 24]、中國[15-16, 25, 28]、法國[26]、阿根廷[27]分別為2、4、1、1篇。
表1
納入研究的一般資料
表2
納入研究的非動脈炎性前部缺血性視神經病變患者血壓特征（mm Hg*，）
表3
納入研究質量評估
研究存在中度異質性（P＜0.1，I2=62%）（圖1）。隨機效應模型分析結果顯示，NHP發生率為43% （95%CI 0.36～0.50，P＜0.05）。敏感性分析結果顯示，無論剔除哪篇文獻，NAION患者NHP發生率仍具有統計學意義（P＜0.05）（圖2）。對診斷NAION患者NHP所需的幾個變量分別進行效應量合并：夜間平均動脈壓（nMAP）為82.98 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）（95%CI 75.75～90.20），夜間收縮壓（nSBP）為122.54 mm Hg（95%CI 117.62～127.45），夜間舒張壓（nDBP）為73.14 mm Hg（95%CI 62.52～83.75）。視野惡化的最小收縮壓（SBP）為108.82 mm Hg（95%CI 99.80～117.83），低于無視野惡化的最小SBP為124.26 mm Hg（95%CI 113.78～134.75）。
圖1
各研究非動脈炎性前部缺血性視神經病變患者夜間低血壓發生率的森林圖。OR：比值比；CI：可信區間
圖2
非動脈炎性前部缺血性視神經病變患者夜間低血壓發生率敏感性分析結果
分別對診斷NHP患者類型、研究設計和診斷標準進行亞組分析（表4）。結果顯示，白人、國人NAION患者NHP發生率近似（白人：47%，95%CI 0.39～0.55；國人：41%，95%CI 0.32～0.51）（圖3）。前瞻性研究中NAION患者NHP發生率（49%，95%CI 0.42～0.56）高于回顧性研究（39%，95%CI 0.31～0.49），且異質性較回顧性研究少（圖4）。使用nSBP和nDBP（40%，95%CI 0.32～0.50）為NHP診斷標準與使用由1/3 nSBP和2/3 nDBP組成的nMAP（45%，95%CI 0.31～0.60）得到的NAION患者NHP的發生率近似（圖5）。
表4
非動脈炎性前部缺血性視神經病變患者發生NHP的亞組分析
圖3
不同患者類型夜間低血壓發生率的森林圖。OR ：比值比； CI ：可信區間
圖4
不同研究設計類型夜間低血壓發生率的森林圖。OR ：比值比； CI ：可信區間
圖5
不同診斷標準夜間低血壓發生率的森林圖。nMAP：夜間平均動脈壓；nSBP：夜間收縮壓；nDBP：夜間舒張壓；OR ：比值比； CI ：可信區間
以計算出的OR值和轉換后樣本量的標準誤為分析指標制作倒漏斗圖[19]，結果顯示對稱性較好（圖6）。NAION患者NHP發生率納入研究均無明顯發表偏倚（Begg軼相關檢驗：P=0.174；Egger線性回歸法：P=0.053）。
圖6
非動脈炎性前部缺血性視神經病變患者夜間低血壓發生率倒漏斗圖。OR ：比值比；SE：標準誤
3 討論
本研究為首次統計NAION患者NHP發生率的meta分析。結果顯示，NAION患者NHP發生率為43%，與我國同類研究中41%的發生率近似；白種人、國人患者發生率接近，分別為47%、41%。結果支持NHP在參與NAION發生的機制為物理性，而非基于人種基因或生理特異性的觀點[29]。高血壓病被認為是NAION的首要獨立危險因素。有研究表明，長期高血壓可引起供應視盤的動脈內膜受損以及肌層增厚進而影響眼部灌注[3]。王雷等[15]認為，使用降血壓藥物是發生NAION的危險因素。本研究分析結果顯示，43%的NAION患者存在NHP，而NAION患者高血壓患病率高達50%[30]，對這部分患者使用降血壓藥物可能加重夜間低灌注程度繼而使NAION病情復發或進展。陳蓮等[28]亦認為，NAION患者NHP發生率顯著高于健康對照組與濫用降血壓藥物、忽視NAION患者血壓波動有關，并建議中老年人群密切監測NHP以避免因降血壓藥物使用導致NHP進而引起NAION。此外在視功能方面，Hayreh[31]發現NAION中漸進性視野惡化與NHP之間存在顯著相關性。本研究分析結果顯示，視野惡化的最小SBP低于無視野惡化的最小SBP，與Hayreh[31]研究結果相一致。
本meta分析共包括8項研究[13, 15, 16, 24-28]，其主要優勢是收集了國內外主要數據庫所有以評估NHP在NAION中發生率的研究。評估異質性的I2值為62%，并且多數異質性來自文獻[16]，當剔除這項研究時異質性降低（I2=54%）。敏感性分析表明，無論剔除哪一篇文獻，發生率無明顯變化，表明證據穩定。
本研究進行亞組分析以評估研究方法變異性對結果的影響。其結果可能受到方法學變異性的影響，如人種、研究設計和NHP的診斷標準。因試驗設計充分且診斷標準相對統一，前瞻性研究的異質性較小。盡管nMAP由1/3 nSBP和2/3 nDBP組成，NAION患者nMAP（82.98 mm Hg）低于陳蓮等[28]健康對照組nMAP［（87.03 ±17.31）mm Hg］，使用nMAP＜70 mm Hg作為NHP診斷標準，NAION患者確診NHP需要nMAP降低15.6%以上；而同時滿足nSBP＜90 mm Hg和nDBP＜60 mm Hg作為NHP診斷標準，NAION患者nSBP、nDBP需要同時降低26.6%、18.0%以上，可見后者標準相對嚴格（nSBP所需降低幅度大，且需要同時滿足），這可能是以后者為診斷標準得到的發生率（40%）略低于使用nMAP＜70 mm Hg作為NHP診斷標準得到的發生率（45%）的原因之一。由于同時滿足nSBP＜90 mm Hg和nDBP<60 mm Hg的患者nMAP也必然＜70 mm Hg（nMAP=1/3 nSBP+2/3 nDBP），為盡可能提高靈敏度，臨床中建議使用以nMAP＜70 mm Hg作為NHP診斷標準，以減少NHP的漏診率。此外，由于沒有對照組，無法計算OR和相對危險度，因此也無法得到與健康人相比，NHP患者發生NAION的相對危險度。未來需要進行更精心設計的前瞻性隊列研究，以進一步明確NHP是否為NAION的獨立危險因素。
本文存在的局限性：首先，NHP診斷標準不統一，可能導致結果的不準確。其次，所有文獻都是基于臨床的研究設計。基于臨床的設計將不可避免地限制結論的推廣并增加選擇偏倚的風險[32]。第三，納入研究中潛在混雜因素的調整存在差異。NAION有幾種已知的危險因素，如高血壓、高脂血癥和糖尿病。NHP經常與NAION風險相關的高血壓和糖尿病共存，特別是使用降壓藥患者。這些混雜因素缺乏修正可能導致結果不準確。最后，與任何meta分析一樣，發表偏倚也有潛在的局限性。雖然沒有明顯的發表偏倚證據，但未發表的文獻可能被遺漏，這可能導致發表偏倚。
本meta分析總結了NAION患者中NHP的發生率，其結果提示臨床中應慎重干預存在NHP的NAION患者血壓。
