引用本文： 陳妙虹, 姚奕玲, 林勤, 曾鍵, 張國明. 生物素酶缺乏相關視神經萎縮一例. 中華眼底病雜志, 2021, 37(10): 803-804. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210329-00157 復制
患兒男，4歲。因家長發現患兒左眼外斜1年余，2020年8月12日到暨南大學附屬深圳市眼科醫院就診。患兒系第1胎，第1產，足月順產，其母親孕期身體健康，否認患病及服藥史。父母身體健康，非近親結婚，否認家族成員有類似全身病史及眼部疾病家族遺傳史。患兒因頭發稀黃、智力發育遲鈍，曾于2018年9月10日到外院兒科因血清代謝檢測及血串聯質譜分析示3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸升高，確診為“生物素酶缺乏癥（BTDD）（早發型）”。確診后患兒開始補充生物素酶，長期規律口服左卡尼汀（10 ml，2次/d）；兒科定期復診。患兒此次到本院就診時頭發烏黑濃密，智力發育仍低于同齡兒童，其余全身體格檢查未見明顯異常。眼科檢查：右眼視力0.5，左眼視力0.05，矯正均不能提高。右眼、左眼眼壓分別為11.4、12.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右眼、左眼眼軸長度分別為22.92、23.06 mm。左眼外斜15°，雙眼無眼球震顫，眼球各方位運動好。全身麻醉下進一步檢查，雙眼眼前節未見明顯異常；視盤邊界清楚、顏色稍淡，視盤周圍視網膜神經纖維層（RNFL）反光較同齡正常兒童減弱，黃斑中心凹反光存在，視網膜平復，血管走行、管徑及動靜脈比例大致正常（圖1）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼視盤周圍RNFL變薄，左眼視盤周圍RNFL層和神經節細胞層厚度均低于右眼；右眼、左眼黃斑中心凹視網膜厚度分別為184、181 μm；雙眼黃斑區鼻側RNFL明顯變薄（圖2）。雙眼熒光素眼底血管造影檢查未見異常。基因測序檢查，全外顯子測序發現生物素酶基因（BTD）外顯子區域存在c.1411T＞c、c.1493 1494insT兩處基因突變，家系驗證結果顯示此雙雜合子突變分別來自于其父母，為復雜雜合子突變（圖3）。診斷：（1）BTDD（早發型）；（2）雙眼視神經萎縮；（3）左眼知覺性外斜。給予患兒戴眼鏡，并遮蓋右眼弱視訓練左眼。3個月后復查，患兒驗光結果同前；右眼黃斑、視盤OCT結構基本同前；左眼不能配合檢查。
圖1
生物素酶缺乏相關視神經萎縮患兒雙眼彩色眼底像。1A示右眼；1B示左眼。雙眼視盤顏色淡
圖2
生物素酶缺乏相關視神經萎縮患兒雙眼光相干斷層掃描像。2A示右眼；2B示左眼。雙眼中心凹鼻側視網膜神經纖維層變薄
圖3
生物素酶缺乏相關視神經萎縮患兒基因測序檢查圖。3A示患兒chr3:15686774存在c.1411T＞C的雜合突變；3B示患兒chr3:15686853存在c.1493--_1494sinsT雜合突變；3C示患兒父親存在c.1411T＞C同一突變位點；3D示患兒父親在c.1493--_1494sinsT該位點沒有突變；3E示患兒母親無c.1411T＞C突變；3F示患兒母親存在c.1493--_1494sinsT相同突變位點
討論 BTDD于1983年由Wolf等[1]首次報道，是由于BTD基因變異導致的一類先天性代謝缺陷病，為常染色體隱性遺傳。國外發生率約為1/60 000[2]；國內尚無大樣本量、多地域發病率統計資料報告。BTDD發病機制為BTD基因變異導致相關的蛋白質翻譯提前終止，繼而影響生物素酶活性下降及數量減少，導致依賴生物素的多種羧化酶的活性下降，細胞線粒體能量合成障礙，出現代謝性酸中毒、有機酸尿癥及一系列以神經與皮膚系統損害為主的臨床表現，致殘率及病死率高[3]。
BTDD累及全身多系統，臨床表現復雜各異，缺乏特異性，有關該病的基因型和臨床表型關系的相關性尚不明確[4]。該病可分為完全性生物素酶缺乏和部分性生物素酶缺乏兩種類型，前者分為早發型和晚發型兩種。早發型患者多在新生兒或嬰兒期早期起病，在10歲內出現多系統癥狀。神經系統癥狀是最常見的表現，如肌張力低下、發育遲緩、感音性耳聾、視神經萎縮等。晚發型患者多在青春期發病，通常表現為周圍神經病。部分性BTDD可在某個年齡段發病，甚至終身不發病，發病者整體癥狀也較輕[5]。
BTDD患者的眼部表現眾多，如外眼、眼前節、眼底異常，眼球運動障礙等[6-9]。視神經萎縮是其主要眼部體征，可能發病機制為3-甲基巴豆酰甘氨酸和3-羥基異戊酸這兩種酸在視網膜神經節細胞內積累和儲存直接影響細胞內的代謝，導致視網膜神經節細胞凋亡[10]。視神經萎縮需與雙眼無痛性視力下降的視神經病變鑒別。孤立性遺傳性視神經病變如Leber遺傳性視神經病變，有典型性臨床表現：多數患者瞳孔對光反射正常，視盤早期可輕度充血、水腫，熒光素眼底血管造影可見視盤周圍的淺層毛細血管明顯擴張。系統性神經系統疾病所致視神經改變、圍產期-缺血性視神經損害等在臨床中常見，也需與之鑒別。
本例患兒2歲時兒科確診后開始長期口服左卡尼汀，頭發發質恢復，智力發育損害得以控制。患兒在兒科確診時未及時評估眼部情況，2年后因斜視就診眼科時雙眼視神經呈不可逆的不對稱性萎縮。患兒進行3個月戴眼鏡并遮蓋右眼弱視訓練左眼后，視力無明顯改善。BTDD患者的視覺預后取決于是否早期及時診斷和堅持長期規范治療，視神經萎縮等眼部疾病是可以預防及控制的。高危人群通過產前和（或）新生兒生物素酶缺乏篩查項目可提高早期診斷率，提高生存率和生存質量，其篩查成本效益的概率大于70%[11-12]。
BTDD患者早期發病多在兒科就診，眼部癥狀較晚發生，因此首診于眼科的患者極少。隨著0～6歲兒童眼保健和視力檢查項目工作的開展，眼科醫生尤其是兒童眼科醫生對BTDD這類罕見病需更進一步關注了解，讓BTDD患者盡早得到眼病的檢查、開始疾病的預防或治療。BTDD患者的眼部并發癥無特異性，因此眼科醫生應將有BTDD陽性家族遺傳史、癲癇、肌張力減退、共濟失調、發育遲緩、聽力損失、脫發和皮疹等合并眼部異常的兒童作為重點篩查對象。當已確診的BTDD患者于眼科門診就診時，需重視眼科視功能及眼底檢查，對其提供適當的視力康復建議及眼科長期隨訪。
患兒男，4歲。因家長發現患兒左眼外斜1年余，2020年8月12日到暨南大學附屬深圳市眼科醫院就診。患兒系第1胎，第1產，足月順產，其母親孕期身體健康，否認患病及服藥史。父母身體健康，非近親結婚，否認家族成員有類似全身病史及眼部疾病家族遺傳史。患兒因頭發稀黃、智力發育遲鈍，曾于2018年9月10日到外院兒科因血清代謝檢測及血串聯質譜分析示3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羥基異戊酸升高，確診為“生物素酶缺乏癥（BTDD）（早發型）”。確診后患兒開始補充生物素酶，長期規律口服左卡尼汀（10 ml，2次/d）；兒科定期復診。患兒此次到本院就診時頭發烏黑濃密，智力發育仍低于同齡兒童，其余全身體格檢查未見明顯異常。眼科檢查：右眼視力0.5，左眼視力0.05，矯正均不能提高。右眼、左眼眼壓分別為11.4、12.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右眼、左眼眼軸長度分別為22.92、23.06 mm。左眼外斜15°，雙眼無眼球震顫，眼球各方位運動好。全身麻醉下進一步檢查，雙眼眼前節未見明顯異常；視盤邊界清楚、顏色稍淡，視盤周圍視網膜神經纖維層（RNFL）反光較同齡正常兒童減弱，黃斑中心凹反光存在，視網膜平復，血管走行、管徑及動靜脈比例大致正常（圖1）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼視盤周圍RNFL變薄，左眼視盤周圍RNFL層和神經節細胞層厚度均低于右眼；右眼、左眼黃斑中心凹視網膜厚度分別為184、181 μm；雙眼黃斑區鼻側RNFL明顯變薄（圖2）。雙眼熒光素眼底血管造影檢查未見異常。基因測序檢查，全外顯子測序發現生物素酶基因（BTD）外顯子區域存在c.1411T＞c、c.1493 1494insT兩處基因突變，家系驗證結果顯示此雙雜合子突變分別來自于其父母，為復雜雜合子突變（圖3）。診斷：（1）BTDD（早發型）；（2）雙眼視神經萎縮；（3）左眼知覺性外斜。給予患兒戴眼鏡，并遮蓋右眼弱視訓練左眼。3個月后復查，患兒驗光結果同前；右眼黃斑、視盤OCT結構基本同前；左眼不能配合檢查。
圖1
生物素酶缺乏相關視神經萎縮患兒雙眼彩色眼底像。1A示右眼；1B示左眼。雙眼視盤顏色淡
圖2
生物素酶缺乏相關視神經萎縮患兒雙眼光相干斷層掃描像。2A示右眼；2B示左眼。雙眼中心凹鼻側視網膜神經纖維層變薄
圖3
生物素酶缺乏相關視神經萎縮患兒基因測序檢查圖。3A示患兒chr3:15686774存在c.1411T＞C的雜合突變；3B示患兒chr3:15686853存在c.1493--_1494sinsT雜合突變；3C示患兒父親存在c.1411T＞C同一突變位點；3D示患兒父親在c.1493--_1494sinsT該位點沒有突變；3E示患兒母親無c.1411T＞C突變；3F示患兒母親存在c.1493--_1494sinsT相同突變位點
討論 BTDD于1983年由Wolf等[1]首次報道，是由于BTD基因變異導致的一類先天性代謝缺陷病，為常染色體隱性遺傳。國外發生率約為1/60 000[2]；國內尚無大樣本量、多地域發病率統計資料報告。BTDD發病機制為BTD基因變異導致相關的蛋白質翻譯提前終止，繼而影響生物素酶活性下降及數量減少，導致依賴生物素的多種羧化酶的活性下降，細胞線粒體能量合成障礙，出現代謝性酸中毒、有機酸尿癥及一系列以神經與皮膚系統損害為主的臨床表現，致殘率及病死率高[3]。
BTDD累及全身多系統，臨床表現復雜各異，缺乏特異性，有關該病的基因型和臨床表型關系的相關性尚不明確[4]。該病可分為完全性生物素酶缺乏和部分性生物素酶缺乏兩種類型，前者分為早發型和晚發型兩種。早發型患者多在新生兒或嬰兒期早期起病，在10歲內出現多系統癥狀。神經系統癥狀是最常見的表現，如肌張力低下、發育遲緩、感音性耳聾、視神經萎縮等。晚發型患者多在青春期發病，通常表現為周圍神經病。部分性BTDD可在某個年齡段發病，甚至終身不發病，發病者整體癥狀也較輕[5]。
BTDD患者的眼部表現眾多，如外眼、眼前節、眼底異常，眼球運動障礙等[6-9]。視神經萎縮是其主要眼部體征，可能發病機制為3-甲基巴豆酰甘氨酸和3-羥基異戊酸這兩種酸在視網膜神經節細胞內積累和儲存直接影響細胞內的代謝，導致視網膜神經節細胞凋亡[10]。視神經萎縮需與雙眼無痛性視力下降的視神經病變鑒別。孤立性遺傳性視神經病變如Leber遺傳性視神經病變，有典型性臨床表現：多數患者瞳孔對光反射正常，視盤早期可輕度充血、水腫，熒光素眼底血管造影可見視盤周圍的淺層毛細血管明顯擴張。系統性神經系統疾病所致視神經改變、圍產期-缺血性視神經損害等在臨床中常見，也需與之鑒別。
本例患兒2歲時兒科確診后開始長期口服左卡尼汀，頭發發質恢復，智力發育損害得以控制。患兒在兒科確診時未及時評估眼部情況，2年后因斜視就診眼科時雙眼視神經呈不可逆的不對稱性萎縮。患兒進行3個月戴眼鏡并遮蓋右眼弱視訓練左眼后，視力無明顯改善。BTDD患者的視覺預后取決于是否早期及時診斷和堅持長期規范治療，視神經萎縮等眼部疾病是可以預防及控制的。高危人群通過產前和（或）新生兒生物素酶缺乏篩查項目可提高早期診斷率，提高生存率和生存質量，其篩查成本效益的概率大于70%[11-12]。
BTDD患者早期發病多在兒科就診，眼部癥狀較晚發生，因此首診于眼科的患者極少。隨著0～6歲兒童眼保健和視力檢查項目工作的開展，眼科醫生尤其是兒童眼科醫生對BTDD這類罕見病需更進一步關注了解，讓BTDD患者盡早得到眼病的檢查、開始疾病的預防或治療。BTDD患者的眼部并發癥無特異性，因此眼科醫生應將有BTDD陽性家族遺傳史、癲癇、肌張力減退、共濟失調、發育遲緩、聽力損失、脫發和皮疹等合并眼部異常的兒童作為重點篩查對象。當已確診的BTDD患者于眼科門診就診時，需重視眼科視功能及眼底檢查，對其提供適當的視力康復建議及眼科長期隨訪。
