引用本文： 李瑞梅, 周慧, 于艷茹, 李雙農. 利奈唑胺致中毒性視神經病變一例. 中華眼底病雜志, 2021, 37(10): 805-806. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210524-00269 復制
患者女，24歲。因雙眼視力下降10余天，伴腳麻、手麻數天于2020年7月在山西愛爾眼科醫院就診。2個月前患者因“結核性腦膜炎、血型播散性肺結核”于結核病醫院住院治療，病情好轉后出院，并繼續口服利奈唑胺片0.6 g /d、異煙肼片0.9 g/d、利福平片膠囊0.45 g/d、吡嗪酰胺片1.5 g/d及丙硫異煙胺腸溶片 0.2 g（3次/d）。眼部檢查：雙眼最佳矯正視力均為0.06，雙眼紅綠色覺消失；雙眼眼前節均無異常。眼底檢查，雙眼視盤充血，邊界不清，視網膜靜脈血管輕度紆曲擴張（圖1）。視野檢查，雙眼中心暗點（圖2）。雙眼黃斑光相干斷層掃描檢查未見異常。視覺誘發電位檢查，雙眼P100波潛伏期正常，振幅降低。結合患者長期使用抗結核藥物病史以及眼部發病后伴有腳麻、手麻癥狀，診斷：雙眼中毒性視神經病變（利奈唑胺可能性大）。建議患者到結核病醫院調整用藥，遂停用利奈唑胺片，異煙肼片減量至0.6 g/d，其他治療不變。7 d后復診，患者主訴視力好轉，手腳麻木癥狀減輕。右眼視力0.4，左眼視力0.3；雙眼色覺基本恢復。眼底檢查，雙眼視盤充血較前明顯減輕。半個月后復查，雙眼視力均為0.8，雙眼色覺恢復。眼底、視野檢查均正常（圖3，4）。患者自訴仍有輕度手腳麻木癥狀。隨訪3個月后，患者眼部及全身情況穩定，仍在繼續使用其他抗結核藥物。
圖1
利奈唑胺致中毒性視神經病變患者雙眼彩色眼底像。1A示右眼；1B示左眼。雙眼視盤充血，邊界不清，視網膜靜脈血管輕度紆曲擴張
圖2
利奈唑胺致中毒性視神經病變患者雙眼視野檢查像。2A示右眼；2B示左眼。雙眼中心暗點
圖3
利奈唑胺致中毒性視神經病變患者調整用藥后雙眼彩色眼底像。3A示右眼；3B示左眼。雙眼視盤充血較前明顯減輕
圖4
利奈唑胺致中毒性視神經病變患者調整用藥后視野檢查像。4A示右眼；4B示左眼。雙眼中心暗點消失
討論 本例患者因結核性腦膜炎、血型播散性肺結核長期服用抗結核病藥物，在考慮利奈唑胺致中毒性視神經病變診斷時，我們首先需要對結核感染性視神經病變和結核感染相關性視神經病變進行鑒別。結核感染性視神經病變是由于結核桿菌直接侵犯視神經所致，很少單獨發生，在眼部常合并葡萄膜炎、視網膜血管炎等。結核感染相關性視神經病變是眼部對結核菌蛋白的變態反應所致，對糖皮質激素治療有效[1]。（1）本例患者視力下降出現在結核性腦膜炎病變控制以后；（2）患者繼眼部癥狀出現以后，發生腳麻、手麻癥狀，提示患者全身多部位神經損害；（3）患者除視盤水腫外，無葡萄膜炎等表現；（4）患者停用利奈唑胺后，視力很快得到明顯的改善，且未用糖皮質激素治療。因此，可以排除結核感染性或感染相關性視神經病變，利奈唑胺中毒性視神經病變診斷明確。
利奈唑胺是人工合成的一種新型噁唑烷酮類抗生素藥，臨床上主要對耐藥的革蘭氏陽性菌敏感[2]。由美國食品與藥品安全管理局批準，多數情況下，利奈唑胺的用藥時限為28 d[3]，有良好的耐受性，其不良反應報道鮮見；但部分患者由于病情復雜、病程較長，用藥時間往往會超過時限。這樣就會出現很多嚴重的不良反應，如乳酸中毒、血小板減少、骨髓抑制、周圍神經和視神經病變等，眼科不可忽視的是對視神經的毒性作用。
利奈唑胺具有較高的中樞神經系統和眼內滲透性，這可能會引起神經毒性[4]，其視神經病變的特點是緩慢進展的、無痛的、雙眼對稱性視覺受損，影響中心視力。Joshi等[5]報道1例患者應用利奈唑胺16 d后出現視力下降，色覺障礙，眼底檢查見雙側視神經水腫，停藥6周后恢復。McKinley和Foroozan[6]采用利奈唑胺聯合乙胺丁醇治療2例肺結核患者，用藥后引起色覺、視力障礙及中心暗點等相關的視神經病變，在乙胺丁醇及時停藥后，患者視力仍持續下降，考慮利奈唑胺是引起患者視神經損害的主要原因。Karuppannasamy等[7]聯合應用利奈唑胺和乙胺丁醇治療1例耐藥性結核患者，其逐漸出現雙眼無痛性視功能損害，停用利奈唑胺后，視力恢復。
檢索國內外相關文獻，單獨報道利奈唑胺中毒性視神經病變文獻較少。2020年，法國一項回顧性調查研究調查了2011年至2016年使用利奈唑胺片（600 mg/d）的57例患者，為期13個月的隨訪觀察，32%的患者發生周圍神經病變，25%的患者發生視神經病變；停用利奈唑胺片12個月后，仍有78%的患者周圍神經病變不可逆，14%的患者視神經病變完全恢復[8]。Nambiar等[9]納入2000年4月至2009年4月的兒童利奈唑胺相關周圍神經和視神經病變患者進行分析，其中8例確診為利奈唑胺相關性神經病變，包括5例周圍神經病變，1例視神經病變，2例同時發生周圍神經病變及視神經病變。有研究發現，神經系統病變不良反應出現在使用利奈唑胺治療的10 d～36個月，平均7.9個月[10]。視神經不良反應可完全或部分康復，在停藥后幾個月中視力和色覺會明顯恢復，但周圍神經病變的恢復較為有限[10]。
本例患者在抗結核治療過程中，使用了利奈唑胺、異煙肼、丙硫異煙胺腸溶片，雖然均有神經毒性，但幾乎未查閱到單獨應用異煙肼引起視神經病變的病例報告[11-12]，通常與乙胺丁醇聯合應用才可以加重球后視神經炎的發作。丙硫異煙胺腸溶片引起視神經病變的不良反應極少見。本例患者在使用利奈唑胺片2個月后出現的眼部癥狀，停藥半個月后眼部癥狀好轉，但手腳麻木感覺仍存在。
抑制線粒體蛋白質的合成可能是利奈唑胺中毒性神經病變的不良反應機制[13]。眼組織主要通過線粒體內膜氧化磷酸化合成，視網膜、視神經均高度依賴其氧化代謝，長時間應用利奈唑胺可抑制線粒體氧化代謝，產生不良后果[2]。
利奈唑胺具有較高的神經毒性，尚未確定最佳治療持續時間；因此，對于使用利奈唑胺進行治療的患者，應定期隨訪，及時發現其引起的視神經毒性表現，以防誤診或漏診而影響及時治療，早期確診和停藥可以恢復患者的部分視覺功能。
患者女，24歲。因雙眼視力下降10余天，伴腳麻、手麻數天于2020年7月在山西愛爾眼科醫院就診。2個月前患者因“結核性腦膜炎、血型播散性肺結核”于結核病醫院住院治療，病情好轉后出院，并繼續口服利奈唑胺片0.6 g /d、異煙肼片0.9 g/d、利福平片膠囊0.45 g/d、吡嗪酰胺片1.5 g/d及丙硫異煙胺腸溶片 0.2 g（3次/d）。眼部檢查：雙眼最佳矯正視力均為0.06，雙眼紅綠色覺消失；雙眼眼前節均無異常。眼底檢查，雙眼視盤充血，邊界不清，視網膜靜脈血管輕度紆曲擴張（圖1）。視野檢查，雙眼中心暗點（圖2）。雙眼黃斑光相干斷層掃描檢查未見異常。視覺誘發電位檢查，雙眼P100波潛伏期正常，振幅降低。結合患者長期使用抗結核藥物病史以及眼部發病后伴有腳麻、手麻癥狀，診斷：雙眼中毒性視神經病變（利奈唑胺可能性大）。建議患者到結核病醫院調整用藥，遂停用利奈唑胺片，異煙肼片減量至0.6 g/d，其他治療不變。7 d后復診，患者主訴視力好轉，手腳麻木癥狀減輕。右眼視力0.4，左眼視力0.3；雙眼色覺基本恢復。眼底檢查，雙眼視盤充血較前明顯減輕。半個月后復查，雙眼視力均為0.8，雙眼色覺恢復。眼底、視野檢查均正常（圖3，4）。患者自訴仍有輕度手腳麻木癥狀。隨訪3個月后，患者眼部及全身情況穩定，仍在繼續使用其他抗結核藥物。
圖1
利奈唑胺致中毒性視神經病變患者雙眼彩色眼底像。1A示右眼；1B示左眼。雙眼視盤充血，邊界不清，視網膜靜脈血管輕度紆曲擴張
圖2
利奈唑胺致中毒性視神經病變患者雙眼視野檢查像。2A示右眼；2B示左眼。雙眼中心暗點
圖3
利奈唑胺致中毒性視神經病變患者調整用藥后雙眼彩色眼底像。3A示右眼；3B示左眼。雙眼視盤充血較前明顯減輕
圖4
利奈唑胺致中毒性視神經病變患者調整用藥后視野檢查像。4A示右眼；4B示左眼。雙眼中心暗點消失
討論 本例患者因結核性腦膜炎、血型播散性肺結核長期服用抗結核病藥物，在考慮利奈唑胺致中毒性視神經病變診斷時，我們首先需要對結核感染性視神經病變和結核感染相關性視神經病變進行鑒別。結核感染性視神經病變是由于結核桿菌直接侵犯視神經所致，很少單獨發生，在眼部常合并葡萄膜炎、視網膜血管炎等。結核感染相關性視神經病變是眼部對結核菌蛋白的變態反應所致，對糖皮質激素治療有效[1]。（1）本例患者視力下降出現在結核性腦膜炎病變控制以后；（2）患者繼眼部癥狀出現以后，發生腳麻、手麻癥狀，提示患者全身多部位神經損害；（3）患者除視盤水腫外，無葡萄膜炎等表現；（4）患者停用利奈唑胺后，視力很快得到明顯的改善，且未用糖皮質激素治療。因此，可以排除結核感染性或感染相關性視神經病變，利奈唑胺中毒性視神經病變診斷明確。
利奈唑胺是人工合成的一種新型噁唑烷酮類抗生素藥，臨床上主要對耐藥的革蘭氏陽性菌敏感[2]。由美國食品與藥品安全管理局批準，多數情況下，利奈唑胺的用藥時限為28 d[3]，有良好的耐受性，其不良反應報道鮮見；但部分患者由于病情復雜、病程較長，用藥時間往往會超過時限。這樣就會出現很多嚴重的不良反應，如乳酸中毒、血小板減少、骨髓抑制、周圍神經和視神經病變等，眼科不可忽視的是對視神經的毒性作用。
利奈唑胺具有較高的中樞神經系統和眼內滲透性，這可能會引起神經毒性[4]，其視神經病變的特點是緩慢進展的、無痛的、雙眼對稱性視覺受損，影響中心視力。Joshi等[5]報道1例患者應用利奈唑胺16 d后出現視力下降，色覺障礙，眼底檢查見雙側視神經水腫，停藥6周后恢復。McKinley和Foroozan[6]采用利奈唑胺聯合乙胺丁醇治療2例肺結核患者，用藥后引起色覺、視力障礙及中心暗點等相關的視神經病變，在乙胺丁醇及時停藥后，患者視力仍持續下降，考慮利奈唑胺是引起患者視神經損害的主要原因。Karuppannasamy等[7]聯合應用利奈唑胺和乙胺丁醇治療1例耐藥性結核患者，其逐漸出現雙眼無痛性視功能損害，停用利奈唑胺后，視力恢復。
檢索國內外相關文獻，單獨報道利奈唑胺中毒性視神經病變文獻較少。2020年，法國一項回顧性調查研究調查了2011年至2016年使用利奈唑胺片（600 mg/d）的57例患者，為期13個月的隨訪觀察，32%的患者發生周圍神經病變，25%的患者發生視神經病變；停用利奈唑胺片12個月后，仍有78%的患者周圍神經病變不可逆，14%的患者視神經病變完全恢復[8]。Nambiar等[9]納入2000年4月至2009年4月的兒童利奈唑胺相關周圍神經和視神經病變患者進行分析，其中8例確診為利奈唑胺相關性神經病變，包括5例周圍神經病變，1例視神經病變，2例同時發生周圍神經病變及視神經病變。有研究發現，神經系統病變不良反應出現在使用利奈唑胺治療的10 d～36個月，平均7.9個月[10]。視神經不良反應可完全或部分康復，在停藥后幾個月中視力和色覺會明顯恢復，但周圍神經病變的恢復較為有限[10]。
本例患者在抗結核治療過程中，使用了利奈唑胺、異煙肼、丙硫異煙胺腸溶片，雖然均有神經毒性，但幾乎未查閱到單獨應用異煙肼引起視神經病變的病例報告[11-12]，通常與乙胺丁醇聯合應用才可以加重球后視神經炎的發作。丙硫異煙胺腸溶片引起視神經病變的不良反應極少見。本例患者在使用利奈唑胺片2個月后出現的眼部癥狀，停藥半個月后眼部癥狀好轉，但手腳麻木感覺仍存在。
抑制線粒體蛋白質的合成可能是利奈唑胺中毒性神經病變的不良反應機制[13]。眼組織主要通過線粒體內膜氧化磷酸化合成，視網膜、視神經均高度依賴其氧化代謝，長時間應用利奈唑胺可抑制線粒體氧化代謝，產生不良后果[2]。
利奈唑胺具有較高的神經毒性，尚未確定最佳治療持續時間；因此，對于使用利奈唑胺進行治療的患者，應定期隨訪，及時發現其引起的視神經毒性表現，以防誤診或漏診而影響及時治療，早期確診和停藥可以恢復患者的部分視覺功能。
