引用本文： 肖慶, 白海霞, 胡江華, 葉點, 孫傳賓. 不同病程非動脈炎性前部缺血性視神經病變患眼視盤血流密度觀察. 中華眼底病雜志, 2021, 37(10): 763-768. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210806-00424 復制
非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）發病機制為睫狀后短動脈阻塞造成篩板前視盤急性缺血，引起視盤水腫、神經軸漿瘀滯、視視網膜神經纖維層（RNFL）水腫，繼而消退及萎縮，視網膜神經節細胞（RGC）丟失[1-3]。光相干斷層掃描血管成像（OCTA）是一種快速、無創的新型血管成像技術，其利用紅細胞快速移動造成光反射性的改變，無需注射造影劑即能快速安全獲得視網膜脈絡膜微血管三維成像。有關NAION的OCTA研究主要是針對視盤血流灌注和結構、視盤旁脈絡膜血流的橫斷面觀察[4]。陶枳言等[5]發現，不同病程NAION患者黃斑血流較健康人顯著降低，且隨病程進展降低。Liu等[6]通過OCTA觀察不同病程NAION患者視盤和黃斑血流，發現視盤周圍放射狀毛細血管網（RPC）節段性萎縮。但目前應用OCTA連續動態觀察NAION病程不同階段視盤血流密度變化研究鮮見報道。本研究應用OCTA測量了一組NAION患者視盤周圍RPC血流密度、視盤周圍RNFL（pRNFL）厚度和黃斑神經節細胞復合體（GCC）厚度，為進一步了解NAION病程中的視盤血流及結構變化提供新的臨床依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性隊列研究。本研究經浙江大學醫學院附屬第二醫院倫理委員會批準［批件號：（2020）倫審研第（618）號］；受試者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2020年1～12月于浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科中心檢查確診的NAION患者29例29只眼納入本研究。納入標準：（1）符合《我國非動脈炎性前部缺血性視神經病變專家共識（2015）》診斷標準[7]；（2）眼眶磁共振成像未見炎性脫髓鞘病灶；（3）眼壓＜21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（4）發病時間≤3周；（5）為統計學方便，僅納入視盤上部缺血者；（6）臨床資料完整，隨訪時間＞6個月。排除標準：（1）雙眼等效球鏡度數高于±3.00 D；（2）存在可引起視盤水腫的其他眼科或顱腦疾病，如葡萄膜炎、青光眼急性發作后或顱內高壓等；（3）既往有視網膜、視神經、視路及中樞神經系統疾病者；（4）屈光間質混濁影響檢查圖像的清晰度；（5）無法配合檢查或拒絕參加者。
患眼均行視力、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、電腦驗光、眼壓、視野、OCTA、眼眶磁共振成像檢查。采用日本Topcon公司CT-80A眼壓計行眼壓檢查；采用日本Topcon公司KR-8900型電腦驗光儀行電腦驗光；采用瑞士Haag-Streit公司Octopus Perimeter 900視野計行視野檢查，獲得視野平均缺損（MD）值。參照文獻[5-6,8,9]的標準，將病程≤3周定義為急性期；4～12周定義為亞急性期；＞12周定義為慢性期。
采用美國Optovue公司RTVue-XR OCT儀行OCTA檢查。選擇視盤血流成像掃描模式，掃描范圍4.5 mm×4.5 mm。掃描3次，選取清晰度最高圖像保存。使用設備自帶軟件（版本2018.1.0.43）測量pRNFL厚度、整體視盤血流密度（wiVD）、視盤內血流密度（diVD）、視盤周圍RPC血流密度。pRNFL厚度包括整體、上半部分、下半部分、鼻側、顳側、上方、下方。選擇GCC模式，掃描直徑7 mm，采樣直徑6 mm，設備自帶軟件測量黃斑GCC厚度。黃斑GCC厚度是從內界膜到內叢狀層邊界之間的所有黃斑各層的總平均厚度；上半部分、下半部分GCC厚度是水平子午線上下黃斑區域的內界膜至內叢狀層邊界之間的平均厚度[9]。掃描時同時獲取GCC整體丟失體積（GLV）與局部丟失體積（FLV）。重復測量3次，取平均值。
隨訪時間6～13個月，平均隨訪時間（7.45±3.20）個月。觀察急性期、亞急性期、慢性期患眼視野MD值、視盤RPC血流密度、pRNFL厚度和黃斑GCC厚度。
采用SPSS26.0軟件進行統計學分析。計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗進行正態性檢驗，正態分布資料以均數±標準差（
）表示。采用完全隨機設計的方差分析方法，對比分析視野MD值、視盤周圍RPC血流密度及黃斑GCC、pRNFL厚度等指標在各病程之間的差異情況。有統計學差異的變量采用方差分析，兩兩比較采用最小顯著差法。采用Pearson相關性分析法分析pRNFL厚度、黃斑GCC厚度、視野MD值變化與視盤周圍RPC血流密度等變量之間的相關關系。以α=0.05為校驗水準，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
29例29只眼中，男性18例18只眼，女性11例11只眼；年齡41～73歲，平均年齡（53.62±6.67）歲；眼壓9～21 mm Hg，平均眼壓（13.32±4.23）mm Hg。
視盤周圍RPC血流密度除下方外，鼻側、顳側、上方象限血流密度均隨病程進展明顯降低，差異有統計學意義（F=8.816、6.069、8.943，P＜0.05），其中慢性期病程12～24周與病程＞24周鼻側、顳側、上方血流密度平均值差值分別為－0.984、－0.230、－0.198，差異無統計學意義（P＞0.05）；wiVD由急性期的（44.96±2.76）%逐漸下降至慢性期病程＞24周時的（38.56±6.48）%，差異有統計學意義（F=8.939，P＜0.001）；diVD不同病程均無明顯變化，差異無統計學意義（F=1.079，P＞0.05）；RPC下方象限血管密度隨病程降低，差異無統計學意義（F=1.443，P＞0.05）（表1）。
表1
NAION患眼不同病程視盤血流密度變化（%，
）
急性期、亞急性期、慢性期病程（＞12～24、＞24周）時患眼視野MD值分別為（15.10±7.20）、（15.53±6.30）、（15.06±6.78）、（13.63±4.83）dB；不同病程視野MD值比較，差異無統計學意義（F=0.277，P=0.842）。不同病程患眼整體及各象限（鼻側、顳側、上方、下方）pRNFL厚度比較，差異均有統計學意義（F=47.122、40.577、12.413、33.006、13.698，P＜0.001）。pRNFL厚度隨病程進展明顯變薄，差異有統計學意義（P＜0.05）；但慢性期病程＞12～24周、＞24周之間兩兩比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。急性期、亞急性期、慢性期時患眼黃斑部GCC平均厚度及GLV、FLV比較，差異均有統計學意義（F=14.954、17.147、16.719，P＜0.001）；但慢性期病程＞12～24、＞24周之間兩兩比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表2
NAION患眼不同病程pRNFL厚度變化（μm，
）
表3
NAION患眼不同病程黃斑神經節細胞復合體變化（
）
相關性分析結果顯示，NAION患眼wiVD、idVD以及RPC下半部分、下方、顳側血流密度與視野MD值呈負相關（P＜0.01）；pRNFL厚度與視野MD值不相關（P＞0.01）；除diVD外，黃斑GCC厚度與wiVD、RPC各象限血管密度均呈正相關（P＜0.01），GLV與wiVD、RPC各象限血管密度均呈負相關（P＜0.01）。RPC各象限血管密度與pRNFL各對應象限厚度呈正相關（P＜0.01）（表4）。
表4
NAION患眼視盤血流密度變化與視野MD值和pRNFL、黃斑GCC厚度的相關性
3 討論
既往觀察NAION急性期視盤淺層毛細血管血流變化只能通過熒光素眼底血管造影檢查，但影響因素甚多且不能定量分析。OCTA為無創、實時、動態、連續觀察視盤血流變化提供了新的工具。已有多個研究通過OCTA觀察到視盤表面毛細血管血流密度在急性期降低，1～2周后有所回升，4周后視盤水腫消退、RNFL繼而萎縮時逐漸降低[10-12]。Rebolleda等[13]、Song等[14]研究發現，患眼急性期和慢性期視盤周圍RPC血流密度無明顯差異，但其掃描范圍偏小，且病程間隔時間為21 d，觀察對象是兩組不同的患者。本組29只眼連續病程觀察發現，患眼diVD無明顯變化，而wiVD隨病程明顯降低，且除下方外，上方、鼻側、顳側差異均有統計學意義。視盤周圍4個象限RNFL厚度均明顯變薄，提示隨著水腫消退，視盤周圍RPC節段性萎縮。一般認為急性期所檢測到的RPC減少是視神經水腫導致的機械壓迫，加上組織水腫導致信號衰減所致[12]。多普勒成像分析研究已發現視網膜中央動脈血流量下降，可能引起RPC血流密度下降[15]；慢性期隨著病程進展視神經纖維數量明顯減少，可能由于自我調節后代謝性需求降低也使RPC反應性減少。
與pRNFL厚度比較，黃斑GCC變薄能更早期反應NAION缺血導致的組織結構改變，缺血1周后就可以觀察到黃斑視網膜薄變，即黃斑RGC和軸突的損傷早期就出現，3～6個月達到高峰，6～12個月時仍持續[16-17]。本組患眼pRNFL厚度、黃斑GCC隨疾病病程進展急性期顯著性下降，亞急性期、慢性期各指標與急性期比較顯著性下降，與既往研究結果基本一致[6,18-19]；而亞急性期、慢性期變化不明顯，即12周后趨于穩定，其原因可能與本研究樣本量小、觀察周期不夠長有關。黃斑GCC與視盤周圍RPC整個血流密度具有相關性，RPC血流密度各象限與pRNFL厚度各對應象限均呈正相關，最為相關的是上半部分RPC血流密度與上半部分pRNFL厚度。這說明上半部分血流密度減少，與上半部分GCC及RNFL萎縮有關，與既往研究結果一致[6,20-21]。
本研究結果顯示，NAION患眼黃斑GCC厚度與pRNFL各象限厚度呈正相關，黃斑GCC厚度與整體pRNFL厚度明顯相關，其中上半部分GCC厚度與上半部分pRNFL厚度最為相關，視野MD值與上半部分GCC厚度呈負相關，視野MD值與上半部分pRNFL厚度無相關性。這說明視野受損與RGC丟失關聯更為緊密，為RGC損傷可能出現在RNFL損傷之前提供了依據。患眼不同病程的視野MD值之間差異無統計學意義，原因可能是由于樣本量小，入選人群中視野受損比例較高，存在選擇偏倚。中國臺灣學者在隊列研究中發現，與白種人比較，中國患者出現嚴重視力喪失的比例更高[9]。
本研究結果顯示，隨病程進展NAION患眼pRNFL厚度、視盤周圍RPC血流密度、黃斑GCC厚度均顯著降低，12周后趨于穩定，并與視野受損相關；并且，視野在亞急性期損傷加重，慢性期部分視野有改善，長期視野變化不大。部分患眼視野MD值隨病程進展有所改善，可能的原因在于缺血損傷可導致視網膜神經纖維水腫，pRNFL增厚，RGC損傷，多數損傷的RGC凋亡，導致GCC厚度降低和pRNFL變薄，以及視盤RPC血流密度降低。少數輕度受損的RGC恢復正常，或者合并黃斑漿液性脫離者黃斑下積液吸收，都可引起視野和視力的部分改善。
本研究通過長期、連續性動態觀察，發現NAION病程中（24周內），患眼整個視盤和視盤周圍RPC血流密度逐漸降低，而且視盤RPC血流密度與視野MD值、pRNFL厚度、黃斑GCC厚度均存在相關性。這提示OCTA是動態觀察NAION患眼視盤血流密度的一種簡便和有效的檢查手段。但是，鑒于本研究樣本量較小，上述發現還需要在今后大樣本研究中進一步驗證。
非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）發病機制為睫狀后短動脈阻塞造成篩板前視盤急性缺血，引起視盤水腫、神經軸漿瘀滯、視視網膜神經纖維層（RNFL）水腫，繼而消退及萎縮，視網膜神經節細胞（RGC）丟失[1-3]。光相干斷層掃描血管成像（OCTA）是一種快速、無創的新型血管成像技術，其利用紅細胞快速移動造成光反射性的改變，無需注射造影劑即能快速安全獲得視網膜脈絡膜微血管三維成像。有關NAION的OCTA研究主要是針對視盤血流灌注和結構、視盤旁脈絡膜血流的橫斷面觀察[4]。陶枳言等[5]發現，不同病程NAION患者黃斑血流較健康人顯著降低，且隨病程進展降低。Liu等[6]通過OCTA觀察不同病程NAION患者視盤和黃斑血流，發現視盤周圍放射狀毛細血管網（RPC）節段性萎縮。但目前應用OCTA連續動態觀察NAION病程不同階段視盤血流密度變化研究鮮見報道。本研究應用OCTA測量了一組NAION患者視盤周圍RPC血流密度、視盤周圍RNFL（pRNFL）厚度和黃斑神經節細胞復合體（GCC）厚度，為進一步了解NAION病程中的視盤血流及結構變化提供新的臨床依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性隊列研究。本研究經浙江大學醫學院附屬第二醫院倫理委員會批準［批件號：（2020）倫審研第（618）號］；受試者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2020年1～12月于浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科中心檢查確診的NAION患者29例29只眼納入本研究。納入標準：（1）符合《我國非動脈炎性前部缺血性視神經病變專家共識（2015）》診斷標準[7]；（2）眼眶磁共振成像未見炎性脫髓鞘病灶；（3）眼壓＜21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（4）發病時間≤3周；（5）為統計學方便，僅納入視盤上部缺血者；（6）臨床資料完整，隨訪時間＞6個月。排除標準：（1）雙眼等效球鏡度數高于±3.00 D；（2）存在可引起視盤水腫的其他眼科或顱腦疾病，如葡萄膜炎、青光眼急性發作后或顱內高壓等；（3）既往有視網膜、視神經、視路及中樞神經系統疾病者；（4）屈光間質混濁影響檢查圖像的清晰度；（5）無法配合檢查或拒絕參加者。
患眼均行視力、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、電腦驗光、眼壓、視野、OCTA、眼眶磁共振成像檢查。采用日本Topcon公司CT-80A眼壓計行眼壓檢查；采用日本Topcon公司KR-8900型電腦驗光儀行電腦驗光；采用瑞士Haag-Streit公司Octopus Perimeter 900視野計行視野檢查，獲得視野平均缺損（MD）值。參照文獻[5-6,8,9]的標準，將病程≤3周定義為急性期；4～12周定義為亞急性期；＞12周定義為慢性期。
采用美國Optovue公司RTVue-XR OCT儀行OCTA檢查。選擇視盤血流成像掃描模式，掃描范圍4.5 mm×4.5 mm。掃描3次，選取清晰度最高圖像保存。使用設備自帶軟件（版本2018.1.0.43）測量pRNFL厚度、整體視盤血流密度（wiVD）、視盤內血流密度（diVD）、視盤周圍RPC血流密度。pRNFL厚度包括整體、上半部分、下半部分、鼻側、顳側、上方、下方。選擇GCC模式，掃描直徑7 mm，采樣直徑6 mm，設備自帶軟件測量黃斑GCC厚度。黃斑GCC厚度是從內界膜到內叢狀層邊界之間的所有黃斑各層的總平均厚度；上半部分、下半部分GCC厚度是水平子午線上下黃斑區域的內界膜至內叢狀層邊界之間的平均厚度[9]。掃描時同時獲取GCC整體丟失體積（GLV）與局部丟失體積（FLV）。重復測量3次，取平均值。
隨訪時間6～13個月，平均隨訪時間（7.45±3.20）個月。觀察急性期、亞急性期、慢性期患眼視野MD值、視盤RPC血流密度、pRNFL厚度和黃斑GCC厚度。
采用SPSS26.0軟件進行統計學分析。計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗進行正態性檢驗，正態分布資料以均數±標準差（）表示。采用完全隨機設計的方差分析方法，對比分析視野MD值、視盤周圍RPC血流密度及黃斑GCC、pRNFL厚度等指標在各病程之間的差異情況。有統計學差異的變量采用方差分析，兩兩比較采用最小顯著差法。采用Pearson相關性分析法分析pRNFL厚度、黃斑GCC厚度、視野MD值變化與視盤周圍RPC血流密度等變量之間的相關關系。以α=0.05為校驗水準，P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
29例29只眼中，男性18例18只眼，女性11例11只眼；年齡41～73歲，平均年齡（53.62±6.67）歲；眼壓9～21 mm Hg，平均眼壓（13.32±4.23）mm Hg。
視盤周圍RPC血流密度除下方外，鼻側、顳側、上方象限血流密度均隨病程進展明顯降低，差異有統計學意義（F=8.816、6.069、8.943，P＜0.05），其中慢性期病程12～24周與病程＞24周鼻側、顳側、上方血流密度平均值差值分別為－0.984、－0.230、－0.198，差異無統計學意義（P＞0.05）；wiVD由急性期的（44.96±2.76）%逐漸下降至慢性期病程＞24周時的（38.56±6.48）%，差異有統計學意義（F=8.939，P＜0.001）；diVD不同病程均無明顯變化，差異無統計學意義（F=1.079，P＞0.05）；RPC下方象限血管密度隨病程降低，差異無統計學意義（F=1.443，P＞0.05）（表1）。
表1
NAION患眼不同病程視盤血流密度變化（%，）
急性期、亞急性期、慢性期病程（＞12～24、＞24周）時患眼視野MD值分別為（15.10±7.20）、（15.53±6.30）、（15.06±6.78）、（13.63±4.83）dB；不同病程視野MD值比較，差異無統計學意義（F=0.277，P=0.842）。不同病程患眼整體及各象限（鼻側、顳側、上方、下方）pRNFL厚度比較，差異均有統計學意義（F=47.122、40.577、12.413、33.006、13.698，P＜0.001）。pRNFL厚度隨病程進展明顯變薄，差異有統計學意義（P＜0.05）；但慢性期病程＞12～24周、＞24周之間兩兩比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。急性期、亞急性期、慢性期時患眼黃斑部GCC平均厚度及GLV、FLV比較，差異均有統計學意義（F=14.954、17.147、16.719，P＜0.001）；但慢性期病程＞12～24、＞24周之間兩兩比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表2
NAION患眼不同病程pRNFL厚度變化（μm，）
表3
NAION患眼不同病程黃斑神經節細胞復合體變化（）
相關性分析結果顯示，NAION患眼wiVD、idVD以及RPC下半部分、下方、顳側血流密度與視野MD值呈負相關（P＜0.01）；pRNFL厚度與視野MD值不相關（P＞0.01）；除diVD外，黃斑GCC厚度與wiVD、RPC各象限血管密度均呈正相關（P＜0.01），GLV與wiVD、RPC各象限血管密度均呈負相關（P＜0.01）。RPC各象限血管密度與pRNFL各對應象限厚度呈正相關（P＜0.01）（表4）。
表4
NAION患眼視盤血流密度變化與視野MD值和pRNFL、黃斑GCC厚度的相關性
3 討論
既往觀察NAION急性期視盤淺層毛細血管血流變化只能通過熒光素眼底血管造影檢查，但影響因素甚多且不能定量分析。OCTA為無創、實時、動態、連續觀察視盤血流變化提供了新的工具。已有多個研究通過OCTA觀察到視盤表面毛細血管血流密度在急性期降低，1～2周后有所回升，4周后視盤水腫消退、RNFL繼而萎縮時逐漸降低[10-12]。Rebolleda等[13]、Song等[14]研究發現，患眼急性期和慢性期視盤周圍RPC血流密度無明顯差異，但其掃描范圍偏小，且病程間隔時間為21 d，觀察對象是兩組不同的患者。本組29只眼連續病程觀察發現，患眼diVD無明顯變化，而wiVD隨病程明顯降低，且除下方外，上方、鼻側、顳側差異均有統計學意義。視盤周圍4個象限RNFL厚度均明顯變薄，提示隨著水腫消退，視盤周圍RPC節段性萎縮。一般認為急性期所檢測到的RPC減少是視神經水腫導致的機械壓迫，加上組織水腫導致信號衰減所致[12]。多普勒成像分析研究已發現視網膜中央動脈血流量下降，可能引起RPC血流密度下降[15]；慢性期隨著病程進展視神經纖維數量明顯減少，可能由于自我調節后代謝性需求降低也使RPC反應性減少。
與pRNFL厚度比較，黃斑GCC變薄能更早期反應NAION缺血導致的組織結構改變，缺血1周后就可以觀察到黃斑視網膜薄變，即黃斑RGC和軸突的損傷早期就出現，3～6個月達到高峰，6～12個月時仍持續[16-17]。本組患眼pRNFL厚度、黃斑GCC隨疾病病程進展急性期顯著性下降，亞急性期、慢性期各指標與急性期比較顯著性下降，與既往研究結果基本一致[6,18-19]；而亞急性期、慢性期變化不明顯，即12周后趨于穩定，其原因可能與本研究樣本量小、觀察周期不夠長有關。黃斑GCC與視盤周圍RPC整個血流密度具有相關性，RPC血流密度各象限與pRNFL厚度各對應象限均呈正相關，最為相關的是上半部分RPC血流密度與上半部分pRNFL厚度。這說明上半部分血流密度減少，與上半部分GCC及RNFL萎縮有關，與既往研究結果一致[6,20-21]。
本研究結果顯示，NAION患眼黃斑GCC厚度與pRNFL各象限厚度呈正相關，黃斑GCC厚度與整體pRNFL厚度明顯相關，其中上半部分GCC厚度與上半部分pRNFL厚度最為相關，視野MD值與上半部分GCC厚度呈負相關，視野MD值與上半部分pRNFL厚度無相關性。這說明視野受損與RGC丟失關聯更為緊密，為RGC損傷可能出現在RNFL損傷之前提供了依據。患眼不同病程的視野MD值之間差異無統計學意義，原因可能是由于樣本量小，入選人群中視野受損比例較高，存在選擇偏倚。中國臺灣學者在隊列研究中發現，與白種人比較，中國患者出現嚴重視力喪失的比例更高[9]。
本研究結果顯示，隨病程進展NAION患眼pRNFL厚度、視盤周圍RPC血流密度、黃斑GCC厚度均顯著降低，12周后趨于穩定，并與視野受損相關；并且，視野在亞急性期損傷加重，慢性期部分視野有改善，長期視野變化不大。部分患眼視野MD值隨病程進展有所改善，可能的原因在于缺血損傷可導致視網膜神經纖維水腫，pRNFL增厚，RGC損傷，多數損傷的RGC凋亡，導致GCC厚度降低和pRNFL變薄，以及視盤RPC血流密度降低。少數輕度受損的RGC恢復正常，或者合并黃斑漿液性脫離者黃斑下積液吸收，都可引起視野和視力的部分改善。
本研究通過長期、連續性動態觀察，發現NAION病程中（24周內），患眼整個視盤和視盤周圍RPC血流密度逐漸降低，而且視盤RPC血流密度與視野MD值、pRNFL厚度、黃斑GCC厚度均存在相關性。這提示OCTA是動態觀察NAION患眼視盤血流密度的一種簡便和有效的檢查手段。但是，鑒于本研究樣本量較小，上述發現還需要在今后大樣本研究中進一步驗證。
