引用本文： 付俊霞, 李曉明, 王永平, 周歡粉, 徐全剛, 魏世輝. 臨界閃爍融合頻率在非動脈炎性前部缺血性視神經病變中的臨床應用. 中華眼底病雜志, 2021, 37(10): 769-774. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210521-00263 復制
非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）典型臨床表現為突發的無痛性視力下降伴視野缺損[1-2]。其病因主要是由于供應視盤的毛細血管床急性缺血造成的一過性視盤灌注不良所致[2]，但其確切發病機制不明。既往臨床上多采用電生理檢查如視覺誘發電位（VEP）對患者視功能進行評估，但其缺點是對技術人員要求高、測試時間長，且設備昂貴。臨界閃爍融合頻率（CFF）是一種新型、無創且操作簡單的主觀檢查手段，其檢測原理基于視覺殘留現象，對于明暗時相組成斷續光，當頻率低時，看到的是一系列的閃光，當頻率增加到某一程度會出現光的融合，這個頻率就叫CFF，可反映人眼對光刺激時間的分辨能力[3]。研究發現，多發性硬化患者CFF減低[4-8]；也有研究表明中重度視神經炎（ON）患者的CFF值明顯低于中重度NAION患者[9]，ON患者中VEP峰時與CFF和運動知覺水平密切相關，動態視覺功能檢查在評估前視路病變中的意義重大。但CFF在視神經病變中的研究目前相對較少。為此，我們對一組NAION患者進行了CFF檢查，初步探索其在NAION患者中的臨床應用價值。現將結果報道如下。
1 對象和方法
橫斷面研究。本研究經解放軍總醫院倫理委員會審批（批準號：S2017-093-01），嚴格遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2021年1～9月于解放軍總醫院第一醫學中心眼科檢查確診的NAION患者58例105只眼，排除因視功能較差無法行CFF檢查的2例2只眼，僅將其對側眼納入NAION對側健康眼組，本研究最終納入NAION患眼組56例72只眼、NAION對側健康眼組33例33只眼。NAION診斷標準依據《我國非動脈炎性前部缺血性視神經病變診斷和治療專家共識（2015年）》[10]：（1）突然出現視野缺損和（或）無痛性視力下降；（2）視野檢查示與生理盲點相連的繞過中心注視點的象限性視野缺損，多位于鼻側和下方；（3）局限性或彌漫性視盤水腫，常伴有周圍線狀出血；（4）存在相對性傳入性瞳孔障礙（RAPD）和（或）VEP異常；（5）有全身或眼局部危險因素；（6）除外其他的視神經病變。排除存在其他引起視力下降、視野缺損的眼科及全身疾病，如青光眼、嚴重白內障、葡萄膜炎、視網膜疾病、弱視、角膜病變等。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、色覺、RAPD、眼壓檢查。采用Snellen視力表行BCVA檢查，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。NAION組行視盤光相干斷層掃描（OCT）檢查87只眼，黃斑OCT檢查85只眼；行視野檢查74只眼；行閃光VEP（F-VEP）檢查66只眼。行CFF檢查1周內，采用蔡司公司OCT儀測量患眼視盤周圍視網膜神經纖維層（pRNFL）厚度、黃斑內界膜至視網膜色素上皮層（mILM-RPE）厚度；采用F-VEP檢查，記錄患眼峰時和峰值；采用Humphrey視野計行視野檢查，記錄患眼視野平均缺損（MD）值。
采用日本NEITZ公司手持式CFF檢測儀2型行CFF檢查。檢查在屏蔽外界光源及相對安靜環境中進行，測試者提前進行相關訓練，掌握檢測過程中操作步驟以及應避免誤差的注意事項。暗室環境下，將視標置于受試眼眼前25 cm，視角偏差小于2°，分別測試單眼紅、黃、綠三種顏色光線的CFF。調整到某一顏色時，逐漸加快頻率，至出現融合時的最小頻率為該色光的CFF。記錄結果，進行判讀。
NAION組56例72只眼中，男性31例43只眼，女性25例29只眼；年齡23～69歲，平均年齡（49.28±11.42）歲。單眼發病40例，雙眼發病16例。將發病至行CFF檢查的時間間隔分為＜1、1～＜3、3～＜6、＞6個月，NAION組分別為20（27.8%）、26（36.1%）、17（23.6%）、9（12.5%）只眼。按照CFF檢查時BCVA≥0.5、0.1～＜0.5、＜0.1將患眼分為輕度、中度、重度NAION，分別為33（45.8%）、32（44.4%）、7（9.8%）只眼。選取同期正常健康者33名63只眼作為健康對照（HC）組。其中，男性17名31只眼，女性16名32只眼；年齡21～67歲，平均年齡（35.18±10.96）歲。
采用SPSS 26.0軟件行統計學分析。呈正常分布的計量資料以均數±標準差（
）表示。NAION組患眼與對側健康眼、HC組受檢眼之間CFF三色值比較采用t檢驗；NAION組患眼不同檢查時間點和不同程度NAION患眼之間CFF三色值比較采用單因素方差分析。CFF與F-VEP峰時、峰值和視力、視野MD值的相關性采用Pearson相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
行CFF檢查1周內，NAION組患眼平均logMAR BCVA為0.49±0.44；pRNFL、mILM-RPE平均厚度分別為（103.75±52.20）、（239.05±33.34） μm；視野MD值平均為（?16.51±8.82）dB；F-VEP平均峰時為（116.18±22.86）ms，平均峰值為（16.67±21.46）μV。NAION組對側健康眼平均logMAR BCVA為0.10±0.35；pRNFL、mILM-RPE平均厚度分別為（103.75±52.20）、（235.88±40.57）μm；視野MD值平均為（?3.841±5.33）dB；F-VEP平均峰時為（102.26±23.91）ms，平均峰值為（28.29±33.43）μV。
與HC組和NAION組對側健康眼比較，NAION組患眼CFF-紅色、綠色、黃色值均明顯減低，差異有統計學意義（P＜0.001）（表1）。
表1
兩組受檢眼CFF-紅色、綠色、黃色值比較（Hz，
）
NAION組患眼發病后不同時間CFF-紅色、綠色、黃色值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
NAION組患眼不同發病時間CFF-紅色、綠色、黃色值比較（Hz，
）
不同程度NAION患眼CFF-紅色、綠色、黃色值比較，差異有統計學意義（P＜0.001）（表3）；F-VEP峰值、峰時及pRNFL、mILM-RPE厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4，5）；視野MD值比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中重度NAION患眼MD丟失最多（表5）。
表3
不同程度NAION患眼CFF-紅色、綠色、黃色值比較（Hz，
）
表4
不同程度NAION患眼F-VEP峰值、峰時比較（
）
表5
不同程度NAION患眼pRNFL、mILM-RPE厚度及視野MD值比較（
）
相關性分析結果顯示，NAION組患眼CFF-三色值與F-VEP峰時呈負相關（r=?0.362、?0.379、?0.357，P＜0.05）；與峰值無相關性（P＞0.05）。NAION組對側健康眼CFF-三色值與F-VEP峰值、峰時均無相關性（P＞0.05）（表6）。
表6
NAION患者F-VEP峰值、峰時與CFF-紅色、綠色、黃色值的相關性分析
NAION組患眼CFF-三色值與BCVA呈強負相關（r=?0.705、?0.695、?0.714，P＜0.05）；與視野MD值呈強正相關（r=0.486、0.435、0.450，P＜0.05）；NAION組對側健康眼CFF-三色值與BCVA呈負相關（r=?0.457、?0.379、?0.388，P＜0.05），與視野MD值無相關性（P＞0.05）（表7）。
表7
NAION患者CFF-三色值和BCVA、視野MD值相關性分析
3 討論
CFF檢查是一種新型、無創且操作簡單的主觀檢查手段。早期有關CFF的研究中包含了多種視神經疾病，如缺血性、壓迫性、脫髓鞘和青光眼視神經病變；結果表明，在評估視神經病變時，CFF較RAPD或色覺檢查更為敏感和特異[11]。但該研究缺陷在于樣本量較小，將白內障和葡萄膜炎歸類在一起進行分析。由于種種原因，CFF在視神經病變的臨床應用一直被忽視，臨床上一般選擇行電生理檢查如VEP，其缺點在于對技術人員要求高、測試時間長，且設備昂貴。目前CFF在視神經病變中的研究相對較少，其CFF特點有待進一步研究。
既往研究表明，NAION、ON患眼CFF值分別為（24.3±9.03）、（20.7±7.36）Hz，差異無統計學意義；當以24-2 Humphrey視野計檢查MD值小于?5 dB定義為中重度視神經病變時，中重度ON患眼CFF值明顯低于中重度NAION患眼，差異有統計學意義[9]。與之相似，本研究NAION患眼紅色、綠色、黃色CFF值分別為（22.56±10.30）、（24.10±11.51）、（24.81±11.41）Hz；輕度、中度、重度NAION患眼間CFF值差異有統計學意義，三者依次相差約10 Hz，紅色值為（29.64±6.93）Hz＞（18.31±8.54）Hz＞（8.57±4.69）Hz，綠色值為（31.64±8.43）Hz＞（19.69±9.55）Hz＞（8.71±4.92）Hz，黃色值為（32.64±7.88）Hz＞（20.19±9.38）Hz＞（9.00±3.65）Hz。不同程度NAION患眼F-VEP峰值、峰時及pRNFL、mILM-RPE厚度差異均無統計學意義，提示行CFF檢查較F-VEP、OCT檢查可更為敏感地發現NAION患者視功能損傷情況。同時也從另一角度說明pRNFL薄變并不代表其視力一定差，這與視神經萎縮不代表視力差結論相符[12]。不同程度NAION患者mILM-RPE厚度并未見明顯差異，提示臨床盡管重度NAION患者存在黃斑薄變，但通過測量黃斑厚度并不能完全反映NAION患者視功能變化情況。F-VEP是整體視覺通路的功能反應，本研究中我們尚未發現不同程度的NAION患眼F-VEP存在一定差異，考慮其原因是F-VEP的樣本量相對較少，同時F-VEP檢查其本身波動較大。視力和視野均是反映視功能的重要指標，視力越差，MD丟失越重，二者存在一致性。
本研究相關性分析發現，NAION患眼CFF與F-VEP峰時呈較強的負相關關系，而其對側健康眼未見相關關系。NAION發病以視神經纖維軸索丟失為主，主要表現為以F-VEP峰值減低，也存在F-VEP峰時延遲。而CFF檢測原理是基于視網膜細胞活性，反映人眼對光刺激時間分辨能力，因此CFF與F-VEP峰時相關性更強。在NAION患眼中，CFF與二者存在較好的相關性，而NAION對側健康眼的CFF三色值僅與BCVA存在相關性，提示我們通過測量CFF可較好地反應NAION患眼視功能損傷情況。
紅、綠、黃三色中，紅色波長最長，頻率最短，故感受閾值越低。正常情況下，紅、綠、黃色感受閾值分別為36～50、39～55、41～58 Hz。人眼視網膜存在4種視色素，1種為視紫質，在視桿細胞，吸收波長為500 mm的藍綠光；3種在視錐細胞光感受膜盤，有對紅色敏感的R視錐細胞，藍色敏感的B視錐細胞，綠色敏感的G視錐細胞，最大敏感性分別在570、440、540 mm。三種感受器并非只能感受某一頻率的光，而是對某一頻率（顏色）的光引起的感覺值不同。本研究結果顯示，NAION患眼較正常人CFF值降低約15 Hz左右。
NAION患者發病后CFF值明顯降低，視力損傷越重，CFF值越低。不同時間點CFF無明顯差異；CFF較F-VEP檢查可能更為敏感地反映NAION患者視力損傷情況，并且其與視功能、F-VEP峰時存在較好相關性。但由于本研究樣本量相對較小，部分患者眼科檢查數據缺失，且較HC組年齡存在一定差異，故對本結論可能造成一定的偏倚，后續仍需大樣本研究加以證實。
非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）典型臨床表現為突發的無痛性視力下降伴視野缺損[1-2]。其病因主要是由于供應視盤的毛細血管床急性缺血造成的一過性視盤灌注不良所致[2]，但其確切發病機制不明。既往臨床上多采用電生理檢查如視覺誘發電位（VEP）對患者視功能進行評估，但其缺點是對技術人員要求高、測試時間長，且設備昂貴。臨界閃爍融合頻率（CFF）是一種新型、無創且操作簡單的主觀檢查手段，其檢測原理基于視覺殘留現象，對于明暗時相組成斷續光，當頻率低時，看到的是一系列的閃光，當頻率增加到某一程度會出現光的融合，這個頻率就叫CFF，可反映人眼對光刺激時間的分辨能力[3]。研究發現，多發性硬化患者CFF減低[4-8]；也有研究表明中重度視神經炎（ON）患者的CFF值明顯低于中重度NAION患者[9]，ON患者中VEP峰時與CFF和運動知覺水平密切相關，動態視覺功能檢查在評估前視路病變中的意義重大。但CFF在視神經病變中的研究目前相對較少。為此，我們對一組NAION患者進行了CFF檢查，初步探索其在NAION患者中的臨床應用價值。現將結果報道如下。
1 對象和方法
橫斷面研究。本研究經解放軍總醫院倫理委員會審批（批準號：S2017-093-01），嚴格遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2021年1～9月于解放軍總醫院第一醫學中心眼科檢查確診的NAION患者58例105只眼，排除因視功能較差無法行CFF檢查的2例2只眼，僅將其對側眼納入NAION對側健康眼組，本研究最終納入NAION患眼組56例72只眼、NAION對側健康眼組33例33只眼。NAION診斷標準依據《我國非動脈炎性前部缺血性視神經病變診斷和治療專家共識（2015年）》[10]：（1）突然出現視野缺損和（或）無痛性視力下降；（2）視野檢查示與生理盲點相連的繞過中心注視點的象限性視野缺損，多位于鼻側和下方；（3）局限性或彌漫性視盤水腫，常伴有周圍線狀出血；（4）存在相對性傳入性瞳孔障礙（RAPD）和（或）VEP異常；（5）有全身或眼局部危險因素；（6）除外其他的視神經病變。排除存在其他引起視力下降、視野缺損的眼科及全身疾病，如青光眼、嚴重白內障、葡萄膜炎、視網膜疾病、弱視、角膜病變等。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、色覺、RAPD、眼壓檢查。采用Snellen視力表行BCVA檢查，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。NAION組行視盤光相干斷層掃描（OCT）檢查87只眼，黃斑OCT檢查85只眼；行視野檢查74只眼；行閃光VEP（F-VEP）檢查66只眼。行CFF檢查1周內，采用蔡司公司OCT儀測量患眼視盤周圍視網膜神經纖維層（pRNFL）厚度、黃斑內界膜至視網膜色素上皮層（mILM-RPE）厚度；采用F-VEP檢查，記錄患眼峰時和峰值；采用Humphrey視野計行視野檢查，記錄患眼視野平均缺損（MD）值。
采用日本NEITZ公司手持式CFF檢測儀2型行CFF檢查。檢查在屏蔽外界光源及相對安靜環境中進行，測試者提前進行相關訓練，掌握檢測過程中操作步驟以及應避免誤差的注意事項。暗室環境下，將視標置于受試眼眼前25 cm，視角偏差小于2°，分別測試單眼紅、黃、綠三種顏色光線的CFF。調整到某一顏色時，逐漸加快頻率，至出現融合時的最小頻率為該色光的CFF。記錄結果，進行判讀。
NAION組56例72只眼中，男性31例43只眼，女性25例29只眼；年齡23～69歲，平均年齡（49.28±11.42）歲。單眼發病40例，雙眼發病16例。將發病至行CFF檢查的時間間隔分為＜1、1～＜3、3～＜6、＞6個月，NAION組分別為20（27.8%）、26（36.1%）、17（23.6%）、9（12.5%）只眼。按照CFF檢查時BCVA≥0.5、0.1～＜0.5、＜0.1將患眼分為輕度、中度、重度NAION，分別為33（45.8%）、32（44.4%）、7（9.8%）只眼。選取同期正常健康者33名63只眼作為健康對照（HC）組。其中，男性17名31只眼，女性16名32只眼；年齡21～67歲，平均年齡（35.18±10.96）歲。
采用SPSS 26.0軟件行統計學分析。呈正常分布的計量資料以均數±標準差（）表示。NAION組患眼與對側健康眼、HC組受檢眼之間CFF三色值比較采用t檢驗；NAION組患眼不同檢查時間點和不同程度NAION患眼之間CFF三色值比較采用單因素方差分析。CFF與F-VEP峰時、峰值和視力、視野MD值的相關性采用Pearson相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
行CFF檢查1周內，NAION組患眼平均logMAR BCVA為0.49±0.44；pRNFL、mILM-RPE平均厚度分別為（103.75±52.20）、（239.05±33.34） μm；視野MD值平均為（?16.51±8.82）dB；F-VEP平均峰時為（116.18±22.86）ms，平均峰值為（16.67±21.46）μV。NAION組對側健康眼平均logMAR BCVA為0.10±0.35；pRNFL、mILM-RPE平均厚度分別為（103.75±52.20）、（235.88±40.57）μm；視野MD值平均為（?3.841±5.33）dB；F-VEP平均峰時為（102.26±23.91）ms，平均峰值為（28.29±33.43）μV。
與HC組和NAION組對側健康眼比較，NAION組患眼CFF-紅色、綠色、黃色值均明顯減低，差異有統計學意義（P＜0.001）（表1）。
表1
兩組受檢眼CFF-紅色、綠色、黃色值比較（Hz，）
NAION組患眼發病后不同時間CFF-紅色、綠色、黃色值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
NAION組患眼不同發病時間CFF-紅色、綠色、黃色值比較（Hz，）
不同程度NAION患眼CFF-紅色、綠色、黃色值比較，差異有統計學意義（P＜0.001）（表3）；F-VEP峰值、峰時及pRNFL、mILM-RPE厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4，5）；視野MD值比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中重度NAION患眼MD丟失最多（表5）。
表3
不同程度NAION患眼CFF-紅色、綠色、黃色值比較（Hz，）
表4
不同程度NAION患眼F-VEP峰值、峰時比較（）
表5
不同程度NAION患眼pRNFL、mILM-RPE厚度及視野MD值比較（）
相關性分析結果顯示，NAION組患眼CFF-三色值與F-VEP峰時呈負相關（r=?0.362、?0.379、?0.357，P＜0.05）；與峰值無相關性（P＞0.05）。NAION組對側健康眼CFF-三色值與F-VEP峰值、峰時均無相關性（P＞0.05）（表6）。
表6
NAION患者F-VEP峰值、峰時與CFF-紅色、綠色、黃色值的相關性分析
NAION組患眼CFF-三色值與BCVA呈強負相關（r=?0.705、?0.695、?0.714，P＜0.05）；與視野MD值呈強正相關（r=0.486、0.435、0.450，P＜0.05）；NAION組對側健康眼CFF-三色值與BCVA呈負相關（r=?0.457、?0.379、?0.388，P＜0.05），與視野MD值無相關性（P＞0.05）（表7）。
表7
NAION患者CFF-三色值和BCVA、視野MD值相關性分析
3 討論
CFF檢查是一種新型、無創且操作簡單的主觀檢查手段。早期有關CFF的研究中包含了多種視神經疾病，如缺血性、壓迫性、脫髓鞘和青光眼視神經病變；結果表明，在評估視神經病變時，CFF較RAPD或色覺檢查更為敏感和特異[11]。但該研究缺陷在于樣本量較小，將白內障和葡萄膜炎歸類在一起進行分析。由于種種原因，CFF在視神經病變的臨床應用一直被忽視，臨床上一般選擇行電生理檢查如VEP，其缺點在于對技術人員要求高、測試時間長，且設備昂貴。目前CFF在視神經病變中的研究相對較少，其CFF特點有待進一步研究。
既往研究表明，NAION、ON患眼CFF值分別為（24.3±9.03）、（20.7±7.36）Hz，差異無統計學意義；當以24-2 Humphrey視野計檢查MD值小于?5 dB定義為中重度視神經病變時，中重度ON患眼CFF值明顯低于中重度NAION患眼，差異有統計學意義[9]。與之相似，本研究NAION患眼紅色、綠色、黃色CFF值分別為（22.56±10.30）、（24.10±11.51）、（24.81±11.41）Hz；輕度、中度、重度NAION患眼間CFF值差異有統計學意義，三者依次相差約10 Hz，紅色值為（29.64±6.93）Hz＞（18.31±8.54）Hz＞（8.57±4.69）Hz，綠色值為（31.64±8.43）Hz＞（19.69±9.55）Hz＞（8.71±4.92）Hz，黃色值為（32.64±7.88）Hz＞（20.19±9.38）Hz＞（9.00±3.65）Hz。不同程度NAION患眼F-VEP峰值、峰時及pRNFL、mILM-RPE厚度差異均無統計學意義，提示行CFF檢查較F-VEP、OCT檢查可更為敏感地發現NAION患者視功能損傷情況。同時也從另一角度說明pRNFL薄變并不代表其視力一定差，這與視神經萎縮不代表視力差結論相符[12]。不同程度NAION患者mILM-RPE厚度并未見明顯差異，提示臨床盡管重度NAION患者存在黃斑薄變，但通過測量黃斑厚度并不能完全反映NAION患者視功能變化情況。F-VEP是整體視覺通路的功能反應，本研究中我們尚未發現不同程度的NAION患眼F-VEP存在一定差異，考慮其原因是F-VEP的樣本量相對較少，同時F-VEP檢查其本身波動較大。視力和視野均是反映視功能的重要指標，視力越差，MD丟失越重，二者存在一致性。
本研究相關性分析發現，NAION患眼CFF與F-VEP峰時呈較強的負相關關系，而其對側健康眼未見相關關系。NAION發病以視神經纖維軸索丟失為主，主要表現為以F-VEP峰值減低，也存在F-VEP峰時延遲。而CFF檢測原理是基于視網膜細胞活性，反映人眼對光刺激時間分辨能力，因此CFF與F-VEP峰時相關性更強。在NAION患眼中，CFF與二者存在較好的相關性，而NAION對側健康眼的CFF三色值僅與BCVA存在相關性，提示我們通過測量CFF可較好地反應NAION患眼視功能損傷情況。
紅、綠、黃三色中，紅色波長最長，頻率最短，故感受閾值越低。正常情況下，紅、綠、黃色感受閾值分別為36～50、39～55、41～58 Hz。人眼視網膜存在4種視色素，1種為視紫質，在視桿細胞，吸收波長為500 mm的藍綠光；3種在視錐細胞光感受膜盤，有對紅色敏感的R視錐細胞，藍色敏感的B視錐細胞，綠色敏感的G視錐細胞，最大敏感性分別在570、440、540 mm。三種感受器并非只能感受某一頻率的光，而是對某一頻率（顏色）的光引起的感覺值不同。本研究結果顯示，NAION患眼較正常人CFF值降低約15 Hz左右。
NAION患者發病后CFF值明顯降低，視力損傷越重，CFF值越低。不同時間點CFF無明顯差異；CFF較F-VEP檢查可能更為敏感地反映NAION患者視力損傷情況，并且其與視功能、F-VEP峰時存在較好相關性。但由于本研究樣本量相對較小，部分患者眼科檢查數據缺失，且較HC組年齡存在一定差異，故對本結論可能造成一定的偏倚，后續仍需大樣本研究加以證實。
