引用本文： 陳菲, 高峰, 王敏, 邱研, 何慧君, 王兵. 口服糖皮質激素治療急性期非動脈炎性前部缺血性視神經病變療效觀察. 中華眼底病雜志, 2021, 37(10): 758-762. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210609-00304 復制
非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）主要表現為突然發生的無痛性視力下降伴有視盤水腫和視野缺損，目前尚無有效治療方法[1]。由于糖皮質激素可加速視盤水腫消退以及改善視盤的灌注，并且減輕視神經損傷后可能出現的炎癥反應，因此常被用來治療NAION[2-3]，但對其療效的判定存在較大爭議[2,4-8]。因糖皮質激素有潛在副作用，特別是對于老年人和高血壓、糖尿病患者，臨床全身應用應慎重決定。本研究前瞻性觀察了一組NAION患者口服糖皮質激素治療后的視功能和結構預后，以期為臨床選擇糖皮質激素治療提供一定依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性臨床研究。本研究經山東省滕州市中心人民醫院倫理委員會審批（倫審號：2018-倫理審查-03）。入組前和患者充分講明NAION的自然病程，以及治療方案可能出現的效果及副作用，根據患者意愿分為激素治療組、對照組；所有患者均簽署書面知情同意書。
2017年12月至2020年6月于山東省滕州市中心人民醫院眼科檢查確診的NAION患者40例40只眼納入本研究。NAION診斷標準[4-5,9]：（1）突然出現的無痛性視力下降伴相對性傳入性瞳孔障礙陽性，且無其他可以解釋患者視覺癥狀的眼部、神經系統及其他全身疾病；（2）與視盤水腫相對應的視野缺損；（3）眼底及光相干斷層掃描（OCT）檢查存在局限性或彌漫性視盤水腫；（4）紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）正常，且無巨細胞動脈炎的癥狀體征。納入標準：符合NAION診斷標準，且初次就診時病程＜2周（急性期）。排除標準[6,10]：（1）患有其他影響視力、視野的眼部、神經系統以及其他全身疾病；（2）既往有眼部手術史；（3）曾接受過針對NAION的任何治療；（4）不能耐受糖皮質激素等藥物治療或有禁忌癥。
所有患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、視盤OCT、CRP、ESR等檢查。BCVA≥0.1的35只眼同時行視野檢查。激素治療組患者治療前均行結核菌素試驗以及胸部X線片檢查排除結核。BCVA檢查采用國際標準小數視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用美國蔡司公司HFA 750i Humphrey全自動視野計的閾值檢測程序中心視野30-2 SITA-Fast程序進行靜態視野檢查，獲取患眼視野平均缺損（MD）值。采用美國蔡司公司Cirrus HD-OCT 4000測量患眼視盤周圍視網膜神經纖維層（pRNFL）厚度。
所有患者均給予口服維生素B1、甲鈷胺營養神經治療。激素治療組給予口服醋酸潑尼松治療，60 mg/d（不論體重），2周后開始減量，每5天減少5 mg，減量至40 mg后維持到視盤水腫消退；其后每3天減少10 mg直至停藥。治療期間，每2～4周隨訪1次，同時請內科醫生會診控制危險因素及藥物副作用。
所有患者隨訪時間≥6個月。治療后3、6個月采用與治療前相同的設備和方法行相關檢查。觀察BCVA、視野MD值、pRNFL厚度變化。BCVA改善＞0.3 logMAR單位被認為有臨床意義。
采用SPSS25.0軟件行統計學分析處理。計量資料以均數±標準差（
）表示。因樣本量小，兩組患眼間BCVA、視野MD值、pRNFL厚度比較采用Mann-Whitney U檢驗；組內患眼治療前后BCVA、MD值、pRNFL厚度比較，采用秩方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
40例40只眼中，男性25例（62.5%，25/40），女性15例（37.5%，15/40）；年齡40～73歲，平均年齡（56.25±9.00）歲。左眼22例（55.0 %，22/40），右眼18例（45.0 %，18/40）。BCVA≥0.1、＜0.1者分別為35、5只眼。激素治療組21例21只眼，對照組19例19只眼；兩組患者年齡、性別構成比、病程、伴隨全身危險因素、BCVA、視野MD值、pRNFL厚度比較，差異均無統計學意義（表1，2）。
表1
兩組患者基線資料比較
表2
兩組患眼logMAR BCVA、視野MD值、pRNFL厚度比較（
）
與治療前比較，治療后3、6個月激素治療組（P=0.005、0.026）、對照組（P=0.005、0.002）患眼BCVA提高，差異有統計學意義；而治療后3、6個月兩組組內BCVA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后3、6個月，激素治療組、對照組患眼間BCVA以及治療后6個月與治療前BCVA的差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表3）。治療后6個月，激素治療組、對照組患眼BCVA改善＞0.3 logMAR單位分別為8（38.09%，8/21）、6（31.58%，6/19）只眼，差異無統計學意義（P=0.728）。
表3
兩組患眼治療后不同時間logMAR BCVA比較（
）
治療后3、6個月，激素治療組、對照組患眼視野MD值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表4）。兩兩比較，治療前與治療后6個月差異有統計學意義（P=0.001、0.001）；治療前與治療后3個月差異無統計學意義（P=0.368、0.186）；治療后3個月與治療后6個月差異無統計學意義（P=0.135、0.314）。
表4
兩組患眼治療后不同時間視野MD值、pRNFL厚度比較（
）
治療后3、6個月，激素治療組、對照組患眼pRNFL厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。與治療前比較，治療后3、6個月兩組患眼pRNFL逐漸薄變，差異均有統計學意義（P＜0.05）。
治療隨訪過程中，除激素治療組中1例患者出現手部麻木外，其余患者均未見明顯不良反應發生。
3 討論
本研究結果顯示，與對照組比較，NAION急性期（病程＜2周）患者口服糖皮質激素后6個月的隨訪時間內，其視功能及形態學指標預后未能獲得改善。Hayreh和Zimmerman[11]針對NAION自然病程進行前瞻性研究，發現視盤水腫持續的平均時間是7.0周（5.8～11.4周）；視力和視野改善或惡化發生在6個月內，其后無明顯變化。因此，本研究選擇治療后3個月時間點開始隨訪，此時視盤水腫基本消退，開始進入萎縮過程；以治療后6個月時間點評估患者最終視力預后。
本研究雖然發現激素治療組、對照組患眼治療后3、6個月BCVA較治療前改善，差異有統計學意義，但是治療后3個月和6個月相比無統計學差異，說明在治療3個月以后患眼視力基本穩定，結論和既往研究相似[4,7]。但兩組患眼治療后各時間點BCVA以及治療后6個月和治療前BCVA的差值比較并無統計學差異；與對照組比較，激素治療組患眼BCVA預后并未獲得改善。治療后6個月時，激素治療組、對照組分別有38.09%和31.58%的患眼獲得有臨床意義的視力改善，低于Hayreh和Zimmerman[11]報道的NAION自然病程中41%的患者視力改善大于0.3 logMAR單位。這提示口服糖皮質激素以及維生素B1、甲鈷胺營養神經治療均不能改善患者視力預后。視力主要反映黃斑中心凹以及乳斑束功能，由于部分患者乳斑束并未受累、視力基本正常，僅BCVA單一觀察指標不足以充分說明治療是否有效，因此本研究同時觀察視野變化，以反映整個視神經功能。雖然治療后6個月激素治療組、對照組患眼與治療前比較視野MD值均逐漸降低，且差異有統計學意義，但兩組間的差異并無統計學意義。這提示與對照組比較，口服糖皮質激素未能改善NAION患眼的視野MD。和BCVA在治療后3個月基本穩定的趨勢不同，MD在治療后的改變較BCVA變化慢，直至治療后6個月與治療前相比差異才有統計學意義。pRNFL厚度主要反映解剖結構變化。同樣，兩組患眼pRNFL厚度比較，差異無統計學意義。這說明口服糖皮質激素并沒有改善pRNFL厚度的薄變，與既往國外研究結果一致[4-8]。并且，和BCVA在治療后3個月基本穩定的趨勢不同，患眼pRNFL厚度在治療3個月后仍持續下降。
目前NAION尚無被廣泛認可的有效治療方法，由于NAION確切發病機制并不明確，其治療手段主要是針對缺血包括血栓形成、供血不足、炎癥以及神經保護等[7]。由于糖皮質激素可加速視盤水腫消退，改善視盤的灌注以及減輕視神經損傷后可能出現的炎癥反應，因此常被用來治療NAION[2-3]。目前規模最大的研究是Hayerh和Zimmerman[2]的病例選擇性研究，共納入696例患者，歷經27年，其結論認為NAION急性期口服糖皮質激素治療可以顯著改善患者視力和視野預后，特別是對于基線視力更差的患者。但由于此研究為回顧性臨床分析，缺乏隨機性，且對照組有更高的血管性危險因素存在［激素治療組患者更年輕（P=0.006）、高血壓患病率更低（P=0.036）］，因此對于其研究結果需進行慎重的解釋。而另外部分前瞻性隨機對照研究[4-8]以及meta分析[12-13]均未發現糖皮質激素治療可以改善NAION患者的視力和視野預后。神經科學領域研究也發現糖皮質激素治療并不能改善患者急性動脈或靜脈性腦缺血預后[14-15]。甚至有學者認為糖皮質激素對于急性腦缺血有害，因此不建議使用[16]。本研究結果顯示，激素治療組患者經口服醋酸潑尼松治療后，其視力、視野并未較對照組獲得更多改善，且不能阻止pRNFL厚度的薄變。
本研究結果及近年國外多個前瞻性臨床研究均發現糖皮質激素治療NAION無效。不僅如此，部分試圖逆轉視神經缺血的治療手段如視神經鞘減壓、高壓氧等對NAION也無確切療效[17-18]。近年，Parsa和Hoyt[19]提出NAION的發病機制并非所謂的缺血，而是一種非缺血性機制，它可能是玻璃體后脫離的極端結局。在玻璃體后脫離的過程中，玻璃體視盤牽拉形成的剪切力造成視盤以及視盤周圍軸突的損傷[19]。這可能是糖皮質激素治療NAION無效的原因，但該理論仍需要更多的基礎研究來支持。
本研究存在的局限性在于：（1）考慮到糖皮質激素潛在的副作用及其療效的不確定性，在與患者充分溝通后由其自愿決定進入激素治療組還是對照組，而不是隨機、雙盲分組；（2）樣本量小。因此，其結果尚需大規模、多中心、隨機雙盲的前瞻性臨床研究加以驗證。由于糖皮質激素有一系列潛在的副作用，而且對于治療NAION的作用并不明確，因此在能充分證明其有效性之前應慎重使用。
非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）主要表現為突然發生的無痛性視力下降伴有視盤水腫和視野缺損，目前尚無有效治療方法[1]。由于糖皮質激素可加速視盤水腫消退以及改善視盤的灌注，并且減輕視神經損傷后可能出現的炎癥反應，因此常被用來治療NAION[2-3]，但對其療效的判定存在較大爭議[2,4-8]。因糖皮質激素有潛在副作用，特別是對于老年人和高血壓、糖尿病患者，臨床全身應用應慎重決定。本研究前瞻性觀察了一組NAION患者口服糖皮質激素治療后的視功能和結構預后，以期為臨床選擇糖皮質激素治療提供一定依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性臨床研究。本研究經山東省滕州市中心人民醫院倫理委員會審批（倫審號：2018-倫理審查-03）。入組前和患者充分講明NAION的自然病程，以及治療方案可能出現的效果及副作用，根據患者意愿分為激素治療組、對照組；所有患者均簽署書面知情同意書。
2017年12月至2020年6月于山東省滕州市中心人民醫院眼科檢查確診的NAION患者40例40只眼納入本研究。NAION診斷標準[4-5,9]：（1）突然出現的無痛性視力下降伴相對性傳入性瞳孔障礙陽性，且無其他可以解釋患者視覺癥狀的眼部、神經系統及其他全身疾病；（2）與視盤水腫相對應的視野缺損；（3）眼底及光相干斷層掃描（OCT）檢查存在局限性或彌漫性視盤水腫；（4）紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）正常，且無巨細胞動脈炎的癥狀體征。納入標準：符合NAION診斷標準，且初次就診時病程＜2周（急性期）。排除標準[6,10]：（1）患有其他影響視力、視野的眼部、神經系統以及其他全身疾病；（2）既往有眼部手術史；（3）曾接受過針對NAION的任何治療；（4）不能耐受糖皮質激素等藥物治療或有禁忌癥。
所有患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、視盤OCT、CRP、ESR等檢查。BCVA≥0.1的35只眼同時行視野檢查。激素治療組患者治療前均行結核菌素試驗以及胸部X線片檢查排除結核。BCVA檢查采用國際標準小數視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用美國蔡司公司HFA 750i Humphrey全自動視野計的閾值檢測程序中心視野30-2 SITA-Fast程序進行靜態視野檢查，獲取患眼視野平均缺損（MD）值。采用美國蔡司公司Cirrus HD-OCT 4000測量患眼視盤周圍視網膜神經纖維層（pRNFL）厚度。
所有患者均給予口服維生素B1、甲鈷胺營養神經治療。激素治療組給予口服醋酸潑尼松治療，60 mg/d（不論體重），2周后開始減量，每5天減少5 mg，減量至40 mg后維持到視盤水腫消退；其后每3天減少10 mg直至停藥。治療期間，每2～4周隨訪1次，同時請內科醫生會診控制危險因素及藥物副作用。
所有患者隨訪時間≥6個月。治療后3、6個月采用與治療前相同的設備和方法行相關檢查。觀察BCVA、視野MD值、pRNFL厚度變化。BCVA改善＞0.3 logMAR單位被認為有臨床意義。
采用SPSS25.0軟件行統計學分析處理。計量資料以均數±標準差（）表示。因樣本量小，兩組患眼間BCVA、視野MD值、pRNFL厚度比較采用Mann-Whitney U檢驗；組內患眼治療前后BCVA、MD值、pRNFL厚度比較，采用秩方差分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
40例40只眼中，男性25例（62.5%，25/40），女性15例（37.5%，15/40）；年齡40～73歲，平均年齡（56.25±9.00）歲。左眼22例（55.0 %，22/40），右眼18例（45.0 %，18/40）。BCVA≥0.1、＜0.1者分別為35、5只眼。激素治療組21例21只眼，對照組19例19只眼；兩組患者年齡、性別構成比、病程、伴隨全身危險因素、BCVA、視野MD值、pRNFL厚度比較，差異均無統計學意義（表1，2）。
表1
兩組患者基線資料比較
表2
兩組患眼logMAR BCVA、視野MD值、pRNFL厚度比較（）
與治療前比較，治療后3、6個月激素治療組（P=0.005、0.026）、對照組（P=0.005、0.002）患眼BCVA提高，差異有統計學意義；而治療后3、6個月兩組組內BCVA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后3、6個月，激素治療組、對照組患眼間BCVA以及治療后6個月與治療前BCVA的差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表3）。治療后6個月，激素治療組、對照組患眼BCVA改善＞0.3 logMAR單位分別為8（38.09%，8/21）、6（31.58%，6/19）只眼，差異無統計學意義（P=0.728）。
表3
兩組患眼治療后不同時間logMAR BCVA比較（）
治療后3、6個月，激素治療組、對照組患眼視野MD值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表4）。兩兩比較，治療前與治療后6個月差異有統計學意義（P=0.001、0.001）；治療前與治療后3個月差異無統計學意義（P=0.368、0.186）；治療后3個月與治療后6個月差異無統計學意義（P=0.135、0.314）。
表4
兩組患眼治療后不同時間視野MD值、pRNFL厚度比較（）
治療后3、6個月，激素治療組、對照組患眼pRNFL厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表4）。與治療前比較，治療后3、6個月兩組患眼pRNFL逐漸薄變，差異均有統計學意義（P＜0.05）。
治療隨訪過程中，除激素治療組中1例患者出現手部麻木外，其余患者均未見明顯不良反應發生。
3 討論
本研究結果顯示，與對照組比較，NAION急性期（病程＜2周）患者口服糖皮質激素后6個月的隨訪時間內，其視功能及形態學指標預后未能獲得改善。Hayreh和Zimmerman[11]針對NAION自然病程進行前瞻性研究，發現視盤水腫持續的平均時間是7.0周（5.8～11.4周）；視力和視野改善或惡化發生在6個月內，其后無明顯變化。因此，本研究選擇治療后3個月時間點開始隨訪，此時視盤水腫基本消退，開始進入萎縮過程；以治療后6個月時間點評估患者最終視力預后。
本研究雖然發現激素治療組、對照組患眼治療后3、6個月BCVA較治療前改善，差異有統計學意義，但是治療后3個月和6個月相比無統計學差異，說明在治療3個月以后患眼視力基本穩定，結論和既往研究相似[4,7]。但兩組患眼治療后各時間點BCVA以及治療后6個月和治療前BCVA的差值比較并無統計學差異；與對照組比較，激素治療組患眼BCVA預后并未獲得改善。治療后6個月時，激素治療組、對照組分別有38.09%和31.58%的患眼獲得有臨床意義的視力改善，低于Hayreh和Zimmerman[11]報道的NAION自然病程中41%的患者視力改善大于0.3 logMAR單位。這提示口服糖皮質激素以及維生素B1、甲鈷胺營養神經治療均不能改善患者視力預后。視力主要反映黃斑中心凹以及乳斑束功能，由于部分患者乳斑束并未受累、視力基本正常，僅BCVA單一觀察指標不足以充分說明治療是否有效，因此本研究同時觀察視野變化，以反映整個視神經功能。雖然治療后6個月激素治療組、對照組患眼與治療前比較視野MD值均逐漸降低，且差異有統計學意義，但兩組間的差異并無統計學意義。這提示與對照組比較，口服糖皮質激素未能改善NAION患眼的視野MD。和BCVA在治療后3個月基本穩定的趨勢不同，MD在治療后的改變較BCVA變化慢，直至治療后6個月與治療前相比差異才有統計學意義。pRNFL厚度主要反映解剖結構變化。同樣，兩組患眼pRNFL厚度比較，差異無統計學意義。這說明口服糖皮質激素并沒有改善pRNFL厚度的薄變，與既往國外研究結果一致[4-8]。并且，和BCVA在治療后3個月基本穩定的趨勢不同，患眼pRNFL厚度在治療3個月后仍持續下降。
目前NAION尚無被廣泛認可的有效治療方法，由于NAION確切發病機制并不明確，其治療手段主要是針對缺血包括血栓形成、供血不足、炎癥以及神經保護等[7]。由于糖皮質激素可加速視盤水腫消退，改善視盤的灌注以及減輕視神經損傷后可能出現的炎癥反應，因此常被用來治療NAION[2-3]。目前規模最大的研究是Hayerh和Zimmerman[2]的病例選擇性研究，共納入696例患者，歷經27年，其結論認為NAION急性期口服糖皮質激素治療可以顯著改善患者視力和視野預后，特別是對于基線視力更差的患者。但由于此研究為回顧性臨床分析，缺乏隨機性，且對照組有更高的血管性危險因素存在［激素治療組患者更年輕（P=0.006）、高血壓患病率更低（P=0.036）］，因此對于其研究結果需進行慎重的解釋。而另外部分前瞻性隨機對照研究[4-8]以及meta分析[12-13]均未發現糖皮質激素治療可以改善NAION患者的視力和視野預后。神經科學領域研究也發現糖皮質激素治療并不能改善患者急性動脈或靜脈性腦缺血預后[14-15]。甚至有學者認為糖皮質激素對于急性腦缺血有害，因此不建議使用[16]。本研究結果顯示，激素治療組患者經口服醋酸潑尼松治療后，其視力、視野并未較對照組獲得更多改善，且不能阻止pRNFL厚度的薄變。
本研究結果及近年國外多個前瞻性臨床研究均發現糖皮質激素治療NAION無效。不僅如此，部分試圖逆轉視神經缺血的治療手段如視神經鞘減壓、高壓氧等對NAION也無確切療效[17-18]。近年，Parsa和Hoyt[19]提出NAION的發病機制并非所謂的缺血，而是一種非缺血性機制，它可能是玻璃體后脫離的極端結局。在玻璃體后脫離的過程中，玻璃體視盤牽拉形成的剪切力造成視盤以及視盤周圍軸突的損傷[19]。這可能是糖皮質激素治療NAION無效的原因，但該理論仍需要更多的基礎研究來支持。
本研究存在的局限性在于：（1）考慮到糖皮質激素潛在的副作用及其療效的不確定性，在與患者充分溝通后由其自愿決定進入激素治療組還是對照組，而不是隨機、雙盲分組；（2）樣本量小。因此，其結果尚需大規模、多中心、隨機雙盲的前瞻性臨床研究加以驗證。由于糖皮質激素有一系列潛在的副作用，而且對于治療NAION的作用并不明確，因此在能充分證明其有效性之前應慎重使用。
