眼內腫瘤是一種嚴重的致盲性眼病，其不僅損害患者視力，甚至還可危及患者生命。目前主要的治療方法包括手術治療、放射治療、化學藥物治療、激光治療或多種治療方法聯合。近年來隨著抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物在眼科疾病治療中的廣泛應用，已有較多研究證實抗VEGF藥物在眼內腫瘤及其并發癥的治療中發揮重要的輔助作用。在治療眼內腫瘤的療效方面，抗VEGF藥物聯合其他方法治療脈絡膜轉移癌和視網膜母細胞瘤預后較好，而對葡萄膜黑色素瘤的治療效果仍存在一定爭議；在治療眼內腫瘤并發癥方面，抗VEGF藥物對脈絡膜骨瘤繼發性病變及放射性視網膜病變也具有良好的治療效果。在藥物安全性上，抗VEGF藥物局部給藥可顯著降低全身化學藥物治療的毒副作用。但目前研究中對抗VEGF藥物治療眼內腫瘤及其并發癥的藥物劑量和用藥方案尚未統一，未來仍需進一步行基礎與臨床試驗進行探索。
引用本文： 狄宇, 葉俊杰. 抗血管內皮生長因子藥物治療眼內腫瘤及其并發癥的研究進展. 中華眼底病雜志, 2022, 38(10): 857-861. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210709-00369 復制
眼內腫瘤是一種嚴重的致盲性眼病，不僅損害患者視力，甚至可危及患者生命[1]。目前眼內腫瘤治療方法較多，包括手術治療、放射治療（以下簡稱為放療）、化學藥物治療（以下簡稱為化療）、激光治療或多種治療方法聯合。由于手術治療可能增加腫瘤遠處轉移的風險；放療可能導致放射性視網膜病變的發生；化療存在局部組織壞死或骨髓抑制等全身毒副作用；激光治療可能導致黃斑損傷和視網膜脫離眼部并發癥[2]，因此探尋更為安全有效的方式具有重要的臨床意義。近年來玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物在眼科應用廣泛，其具有操作簡便、安全性高、無局部和全身毒副作用的優點，并且在滲出型老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變及新生血管性青光眼等眼病的治療中均取得良好療效[3]。眼內腫瘤的發生發展和新生血管的形成有著密切的關系，目前已有抗VEGF藥物單獨或聯合其他方法治療眼內腫瘤的相關研究[4-12]。由于不同眼內腫瘤及其并發癥對抗VEGF藥物治療效果存在差異，現就抗VEGF藥物治療眼內腫瘤及其并發癥的研究進展作一綜述，以期為臨床治療方案的選擇提供參考。
1 抗VEGF藥物分類及作用機制
目前臨床上眼科常用的抗VEGF藥物主要分為單抗類和融合蛋白類，其中單抗類包括貝伐單抗和雷珠單抗，融合蛋白類包括康柏西普和阿柏西普。貝伐單抗是首個批準上市用于治療癌癥的抗VEGF類藥物，是一種全長的人源化抗VEGF單克隆抗體，可與VEGF-A和VEGF-B結合，從而阻止VEGF與受體的結合[13]。貝伐單抗治療眼內腫瘤相關的基礎和臨床研究較多，大部分研究結果顯示玻璃體腔注射貝伐單抗聯合其他方式治療脈絡膜轉移癌、葡萄膜黑色素瘤（UM）和視網膜母細胞瘤（RB）均具有較好效果[6,8,10-11]。雷珠單抗是由人源化的鼠抗VEGF抗體衍化而來的一種單克隆抗體片段，通過非特異性抑制所有活化形式的VEGF-A，從而抑制視網膜新生血管的形成[14]，其在治療UM、脈絡膜骨瘤繼發病變及放射性視網膜病變的相關研究較多。阿柏西普是fms樣酪氨酸激酶（Flt）和激酶插入域受體的細胞外區域部分和人免疫球蛋白G的Fc片段的結合體，其能夠阻止VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長因子-1和胎盤生長因子-2與Flt和激酶插入域受體的結合[15]，目前在眼內腫瘤的相關研究較少，通常在貝伐單抗和雷珠單抗玻璃體腔注射聯合其他治療手段治療眼內腫瘤無效的情況下進行的替代性治療。康柏西普是一種人的VEGFR-1和VEGFR-2的細胞外區域部分與人免疫球蛋白G的Fc片段的融合蛋白，能夠與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子結合，且VEGFR-2的D4結構域可以增加其作用的穩定性、持久性和親和力，從而有效抑制視網膜新生血管的形成[16]，目前其在眼內腫瘤的相關研究甚少[17]。
2 抗VEGF藥物與眼內腫瘤
2.1 脈絡膜轉移癌
隨著腫瘤治療水平的提高，患者的生存時間明顯延長，帶瘤生存的患者也越來越多，脈絡膜轉移癌的發生率也隨之增加[18]。脈絡膜血管豐富，血流緩慢，全身腫瘤可經血運轉移至葡萄膜，其中以脈絡膜最為常見，其發生惡性腫瘤轉移的幾率為2%～7%，原發腫瘤最常見的部位為乳腺（40%～53%），其次為肺部（20%～29%）[19]。目前全身化療應用廣泛，可有效控制脈絡膜轉移癌，然而當患者眼部病變進展出現不可逆視力下降及難以忍受疼痛時，應結合局部治療以改善患者視力和生存質量。目前治療方法包括體外放療、短距離放療、眼內激光光凝治療及眼球摘除手術等，然而這些治療方法仍存在適應證有限及發生眼部并發癥的風險[20]。VEGF對維持血管的完整性具有重要作用，過度表達可增加血管通透性，促進新生血管生成，其對腫瘤組織的生長、侵襲和轉移具有重要作用。脈絡膜轉移癌富含血管，且腫瘤生長與VEGF和血管化顯著相關。Mansour和Alameddine[7]研究發現，脈絡膜轉移癌患者經抗VEGF藥物治療后，熒光素眼底血管造影檢查顯示病變部位血管密度顯著減少及滲漏減輕，說明抗VEGF藥物具有抗血管生成和抗滲漏的作用。
目前多數病例報告中治療脈絡膜轉移癌使用的抗VEGF藥物為貝伐單抗，雖然玻璃體腔注藥劑量尚不統一，但治療效果均顯示腫瘤體積減小、視網膜下液體吸收及視力提升，且均未出現眼部毒性反應[4-6]。Mansour和Alameddine[7]研究報道，患者在僅接受全身化療的情況下腫瘤病灶并無改善，當聯合抗VEFG藥物治療后視力明顯提升、腫瘤消退且視網膜下液體吸收，說明其在眼內腫瘤治療中具有一定輔助作用。然而，Maudgi等[21]報道5例行抗VEGF藥物治療的脈絡膜轉移癌患者，其中4例患者腫瘤發生進展。Singh等[22]指出，脈絡膜腫瘤進展原因為患者僅接受抗VEGF藥物的局部治療而未聯合全身治療，故提出抗VEGF藥物需聯合全身治療方可顯示出較好的療效。此外有研究提出，抗VEGF藥物聯合經瞳孔溫熱療法或局部放療脈絡膜轉移癌也可獲得良好療效[5, 23]。
2.2 UM
UM是最常見的成人原發性惡性眼內腫瘤，根據發生部位分為虹膜黑色素瘤、睫狀體黑色素瘤和脈絡膜黑色素瘤[24]。近年來有研究提出UM血管生長微環境需要VEGF和堿性成纖維細胞生長因子[25]。Boyd等[26]發現UM患者房水和玻璃體液中VEGF水平升高。Missotten等[27]分析眼內升高VEGF主要來源于腫瘤及視網膜細胞，且其濃度與UM腫瘤直徑和高度相關。El Filali等[28]提出，在UM的原發腫瘤和轉移瘤中存在“血管新生轉換點”，而VEGF是影響該“轉換點”最重要的分子之一。Crosby等[29]通過檢測鼠UM模型中VEGF表達證實，黑色素瘤的肝轉移會增加VEGF的分泌，且這種轉移的數目與位置與血清中VEGF表達量呈正相關。Barak等[30]研究表明，血清中VEGF增加可作為UM發生轉移的生物學指標之一。可見，VEGF在UM發生發展和轉移中發揮重要作用。
Yang等[8]經體外研究發現，貝伐單抗可顯著降低人和鼠UM細胞中VEGF表達，抑制脈管形成和降低腫瘤的侵襲能力，此外可抑制原發性UM生長和肝臟微小轉移灶的形成，提示貝伐單抗可用于UM微小轉移灶的靶向治療。然而El Filali等[31]將B16F10黑色素瘤細胞接種于C57B1/6小鼠前房中，并于眼內注射不同濃度貝伐單抗（2 μg/4 μl和20 μg/4 μl），發現其刺激前房腫瘤細胞生長并出現前房出血，體外實驗發現低氧條件下貝伐單抗可誘導B16F10黑色素瘤細胞表達VEGF，由此分析貝伐單抗促進腫瘤細胞生長的原因是在低氧條件下抗VEGF藥物加重缺氧狀態，誘導VEGF水平升高，從而促進腫瘤細胞的增生。此外臨床上，Francis等[32]報道2例UM患者因貝伐單抗治療后2周內腫瘤增長26%～31%而終止該項研究。這說明貝伐單抗對UM的作用尚不明確。因此，Tura等[33]對貝伐單抗和雷珠單抗培養1 d后的原始和轉移黑素瘤細胞系（Mel-270和OMM-2.5）的增生、代謝活性和胞內VEGF水平進行檢測，發現雷珠單抗對UM細胞具有較為持久的抑制作用且具有濃度依賴性，分析與細胞內攝取量較多且存留時間較長有關。但Hussain等[24]對7例具有眼球摘除手術指征的UM患者進行雷珠單抗（0.5 mg/0.05 ml）治療，以期減小腫瘤體積避免眼球摘除，然而最終患者因腫瘤生長而接受眼球摘除手術。由此可見，雖然體外試驗顯示抗VEGF藥物治療對UM細胞的生長有抑制作用，但在臨床上并未顯示其對抑制UM生長的有效性。
2.3 RB
RB是嬰幼兒最常見的眼內惡性腫瘤，研究發現RB表達VEGF mRNA且分泌VEGF蛋白，進而促進臨近血管內皮細胞增生[34]。既往當RB合并新生血管相關并發癥時，眼球摘除為首選的治療方案，隨著醫學技術的發展，RB的治療重點也由挽救生命，轉向眼球的保守治療。通過改進玻璃體腔注藥流程和方法，發現其導致眼外轉移的風險極低，因此玻璃體腔注藥開始受到重視。
新生血管的形成與腫瘤壞死或復發、化療或放療后視網膜缺血狀態相關。Stathopoulos等[9]對33例合并虹膜或視網膜新生血管的RB患者（35只眼）進行抗VEGF藥物治療，平均注藥1.6次，新生血管消退率可達80%（28/35），為繼續保守治療提供條件，最終保眼率達到51%（18/35）。Zhang等[10]對卡鉑聯合貝伐單抗治療RB進行體外和體內實驗，結果發現在體外培養的Y-79細胞系中，聯合用藥可有效抑制絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號轉導通路，促進細胞凋亡；體內實驗發現聯合用藥較單藥更能有效抑制RB患者的腫瘤生長。侯憲如等[11]對11例難治型RB患者行玻璃體腔注射卡鉑聯合貝伐單抗治療（1次/4周），平均治療4.5次，末次隨診7例患者玻璃體腔腫瘤體積較前明顯減小，11例患者前房水VEGF含量較治療前顯著降低。該研究提出玻璃體腔注射卡鉑聯合貝伐單抗對治療難治型RB是一種相對安全、有效的治療方法，但對復發型腫瘤治療效果有限。Kim等[12]在阿柏西普治療RB的動物實驗中發現，在Y-79異位移植鼠動物模型中阿柏西普治療組較對照組腫瘤細胞凋亡數量增多，血管密度減少，在原位移植鼠動物模型中阿柏西普治療后腫瘤細胞在視網膜下的浸潤程度明顯降低。這提示抗VEGF藥物治療可作為RB的一種輔助治療方法。
3 抗VEGF藥物與眼內腫瘤的并發癥
3.1 脈絡膜骨瘤
脈絡膜骨瘤為一種發生在脈絡膜較為少見的良性骨化腫瘤，多發生于健康青年女性，以視盤周圍的脈絡膜出現網狀骨質為特點，單側或雙側發病。脈絡膜骨瘤雖為良性腫瘤，進展緩慢，但隨著骨瘤的持續增長、脫鈣化或脈絡膜新生血管（CNV）的形成，將會嚴重影響患者的視力，其中視力損害的主要原因為CNV。Shields等[35]對61例脈絡膜骨瘤患者進行隨訪觀察，隨訪至第10年，46%的患者繼發CNV，隨訪至第20年56%的患者繼發CNV，并提出CNV的產生與腫瘤脫鈣化導致視網膜色素上皮（RPE）損傷相關。Foster等[36]通過對手術取出的新生血管膜進行病理學分析，發現組織中存在破骨細胞，提示新生血管的生成與脈絡膜骨瘤的生長相關。Sagar等[37]通過光相干斷層掃描血管成像檢查發現脈絡膜骨瘤內部存在固有血管系統，其主干血管可生長至腫瘤表面與CNV相通。
Khan等[38]提出抗VEGF藥物可作為脈絡膜骨瘤繼發CNV的一線治療方案。Mansour等[39]對25例脈絡膜骨瘤繼發CNV患者（26只眼）進行抗VEGF藥物治療，隨診2年發現患眼平均黃斑中心凹厚度降低157.6 μm，平均視力提升3.1行。目前較多個案報道，脈絡膜骨瘤繼發CNV患者經貝伐單抗（1.25 mg）或雷珠單抗（0.50 mg）治療均能取得良好效果[40-42]。然而，Saitta等[43]報道1例經貝伐單抗及雷珠單抗治療效果不佳的脈絡膜骨瘤繼發CNV患者，改用阿柏西普（2.0 mg）治療后患者視力由20/50提升至20/32，黃斑區視網膜下液吸收。這可能與阿柏西普較貝伐單抗和雷珠單抗具有更多結合位點相關。此外Yoshikawa和Takahashi[44]分析抗VEGF藥物治療脈絡膜骨瘤繼發CNV患者視力預后較差與注藥次數少、脈絡膜骨瘤脫鈣化及CNV位于黃斑中心凹下相關。
視網膜下積液通常發生于脈絡膜骨瘤繼發CNV患者，但仍有部分脈絡膜骨瘤僅合并視網膜下積液，有研究提出其產生原因為脈絡膜骨瘤上方RPE層破壞導致其泵功能下降，從而使視網膜下液體產生和吸收失衡，繼發視網膜下積液，但抗VEGF藥物可通過受損或變薄的RPE進入視網膜下，從而更好地發揮作用[45]。Najafabadi等[46]報道1例脈絡膜骨瘤繼發視網膜下積液患者接受貝伐單抗（1.25 mg）治療，1周后視網膜下積液完全吸收，視力由20/100提升至20/20。Vayalambrone和Misra[47]報道1例脈絡膜骨瘤繼發視網膜下積液患兒經雷珠單抗（0.5 mg）治療，隨診至4個月時視網膜下積液完全吸收，視力由6/15提升至6/6。Song等[45]報道6例脈絡膜骨瘤患者，其中5例患者僅合并視網膜下積液，1例患者合并CNV，隨診8個月后平均黃斑中心凹厚度顯著下降。這說明抗VEGF藥物對僅合并視網膜下積液的脈絡膜骨瘤患者也具有較好的治療效果。
3.2 放射性視網膜病變
眼內腫瘤患者經放療后可并發放射性視網膜病變，一般發生于放療后6個月至1年以上[48]。放療可損傷視網膜血管內皮細胞，導致視網膜組織缺血缺氧，增加視網膜組織VEGF表達，并出現放射性黃斑水腫和視網膜新生血管等眼底病變，嚴重損害患者視力[49]。
目前較多研究提出抗VEGF藥物治療放射性黃斑水腫效果顯著，其中主要的抗VEGF藥物包括貝伐單抗、雷珠單抗和阿柏西普[49-52]。Horowitz等[50]報道1例雙眼放射性視網膜病變患者經雷珠單抗治療后（1次/月），隨診至9個月時雙眼黃斑水腫較前減輕且視力提高。Schefler等[51]對放射性黃斑水腫患者分別行單純雷珠單抗（1次/月）、雷珠單抗（1次/月）聯合激光光凝、雷珠單抗（連續3次再按需治療）聯合激光光凝治療，結果提示單純雷珠單抗較其余兩種方式更能顯著提升患者視力，分析主要與激光光凝治療加重黃斑水腫相關。此外Fallico等[52]提出阿柏西普可有效治療放射性黃斑水腫，且注射次數少于貝伐單抗和雷珠單抗。
Shah等[53]對292例準備行放療的脈絡膜黑色素瘤患者行預防性貝伐單抗（1.5 mg）治療（1次/4個月），隨診至2年預防性注藥組并發放射性黃斑水腫的比例顯著低于對照組。Kim等[54]對20例準備行放療的脈絡膜黑色素瘤患者行雷珠單抗預防性治療（0.5 mg或1.0 mg，1次/2月），隨診至2年預防性注藥組視力≥20/40的比例顯著高于對照組。然而，Haji Mohd Yasin等[55]對14例準備行放療的脈絡膜黑色瘤患者行預防性貝伐單抗（1.25 mg）治療，結果顯示預防性注藥組并發放射性視網膜病變的比例（57%）與對照組（54%）無明顯差異。這可能是因為患者僅接受單次抗VEGF藥物治療，隨診過程中未進行規律治療。此外有研究提示，對于年齡較大或腫瘤體積較大的患者使用抗VEGF藥物預防放射性視網膜病變的效果不佳[56-57]。可見，對于需要接受放療的脈絡膜黑色素瘤患者進行預防性抗VEGF治療的效果具有不確切性，尚需進一步臨床研究以探究其治療方案和適應人群。
4 問題與展望
抗VEGF藥物在眼內腫瘤及其并發癥的治療中發揮著重要的輔助作用，同時因其具有操作簡便、安全性佳、無全身毒副作用的優點，在眼內腫瘤治療方面具有廣闊的發展前景。但從目前的文獻報道中發現以下問題仍有待解決：首先，抗VEGF藥物治療不同眼內腫瘤的分子生物學機制尚未明確；其次，抗VEGF藥物治療眼內腫瘤及其并發癥的用藥劑量和方案尚未統一；最后，抗VEGF藥物在眼內腫瘤的聯合治療方案需要進行探索，而以上問題需要未來進行基礎和臨床研究以進一步闡明。
眼內腫瘤是一種嚴重的致盲性眼病，不僅損害患者視力，甚至可危及患者生命[1]。目前眼內腫瘤治療方法較多，包括手術治療、放射治療（以下簡稱為放療）、化學藥物治療（以下簡稱為化療）、激光治療或多種治療方法聯合。由于手術治療可能增加腫瘤遠處轉移的風險；放療可能導致放射性視網膜病變的發生；化療存在局部組織壞死或骨髓抑制等全身毒副作用；激光治療可能導致黃斑損傷和視網膜脫離眼部并發癥[2]，因此探尋更為安全有效的方式具有重要的臨床意義。近年來玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物在眼科應用廣泛，其具有操作簡便、安全性高、無局部和全身毒副作用的優點，并且在滲出型老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變及新生血管性青光眼等眼病的治療中均取得良好療效[3]。眼內腫瘤的發生發展和新生血管的形成有著密切的關系，目前已有抗VEGF藥物單獨或聯合其他方法治療眼內腫瘤的相關研究[4-12]。由于不同眼內腫瘤及其并發癥對抗VEGF藥物治療效果存在差異，現就抗VEGF藥物治療眼內腫瘤及其并發癥的研究進展作一綜述，以期為臨床治療方案的選擇提供參考。
1 抗VEGF藥物分類及作用機制
目前臨床上眼科常用的抗VEGF藥物主要分為單抗類和融合蛋白類，其中單抗類包括貝伐單抗和雷珠單抗，融合蛋白類包括康柏西普和阿柏西普。貝伐單抗是首個批準上市用于治療癌癥的抗VEGF類藥物，是一種全長的人源化抗VEGF單克隆抗體，可與VEGF-A和VEGF-B結合，從而阻止VEGF與受體的結合[13]。貝伐單抗治療眼內腫瘤相關的基礎和臨床研究較多，大部分研究結果顯示玻璃體腔注射貝伐單抗聯合其他方式治療脈絡膜轉移癌、葡萄膜黑色素瘤（UM）和視網膜母細胞瘤（RB）均具有較好效果[6,8,10-11]。雷珠單抗是由人源化的鼠抗VEGF抗體衍化而來的一種單克隆抗體片段，通過非特異性抑制所有活化形式的VEGF-A，從而抑制視網膜新生血管的形成[14]，其在治療UM、脈絡膜骨瘤繼發病變及放射性視網膜病變的相關研究較多。阿柏西普是fms樣酪氨酸激酶（Flt）和激酶插入域受體的細胞外區域部分和人免疫球蛋白G的Fc片段的結合體，其能夠阻止VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長因子-1和胎盤生長因子-2與Flt和激酶插入域受體的結合[15]，目前在眼內腫瘤的相關研究較少，通常在貝伐單抗和雷珠單抗玻璃體腔注射聯合其他治療手段治療眼內腫瘤無效的情況下進行的替代性治療。康柏西普是一種人的VEGFR-1和VEGFR-2的細胞外區域部分與人免疫球蛋白G的Fc片段的融合蛋白，能夠與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子結合，且VEGFR-2的D4結構域可以增加其作用的穩定性、持久性和親和力，從而有效抑制視網膜新生血管的形成[16]，目前其在眼內腫瘤的相關研究甚少[17]。
2 抗VEGF藥物與眼內腫瘤
2.1 脈絡膜轉移癌
隨著腫瘤治療水平的提高，患者的生存時間明顯延長，帶瘤生存的患者也越來越多，脈絡膜轉移癌的發生率也隨之增加[18]。脈絡膜血管豐富，血流緩慢，全身腫瘤可經血運轉移至葡萄膜，其中以脈絡膜最為常見，其發生惡性腫瘤轉移的幾率為2%～7%，原發腫瘤最常見的部位為乳腺（40%～53%），其次為肺部（20%～29%）[19]。目前全身化療應用廣泛，可有效控制脈絡膜轉移癌，然而當患者眼部病變進展出現不可逆視力下降及難以忍受疼痛時，應結合局部治療以改善患者視力和生存質量。目前治療方法包括體外放療、短距離放療、眼內激光光凝治療及眼球摘除手術等，然而這些治療方法仍存在適應證有限及發生眼部并發癥的風險[20]。VEGF對維持血管的完整性具有重要作用，過度表達可增加血管通透性，促進新生血管生成，其對腫瘤組織的生長、侵襲和轉移具有重要作用。脈絡膜轉移癌富含血管，且腫瘤生長與VEGF和血管化顯著相關。Mansour和Alameddine[7]研究發現，脈絡膜轉移癌患者經抗VEGF藥物治療后，熒光素眼底血管造影檢查顯示病變部位血管密度顯著減少及滲漏減輕，說明抗VEGF藥物具有抗血管生成和抗滲漏的作用。
目前多數病例報告中治療脈絡膜轉移癌使用的抗VEGF藥物為貝伐單抗，雖然玻璃體腔注藥劑量尚不統一，但治療效果均顯示腫瘤體積減小、視網膜下液體吸收及視力提升，且均未出現眼部毒性反應[4-6]。Mansour和Alameddine[7]研究報道，患者在僅接受全身化療的情況下腫瘤病灶并無改善，當聯合抗VEFG藥物治療后視力明顯提升、腫瘤消退且視網膜下液體吸收，說明其在眼內腫瘤治療中具有一定輔助作用。然而，Maudgi等[21]報道5例行抗VEGF藥物治療的脈絡膜轉移癌患者，其中4例患者腫瘤發生進展。Singh等[22]指出，脈絡膜腫瘤進展原因為患者僅接受抗VEGF藥物的局部治療而未聯合全身治療，故提出抗VEGF藥物需聯合全身治療方可顯示出較好的療效。此外有研究提出，抗VEGF藥物聯合經瞳孔溫熱療法或局部放療脈絡膜轉移癌也可獲得良好療效[5, 23]。
2.2 UM
UM是最常見的成人原發性惡性眼內腫瘤，根據發生部位分為虹膜黑色素瘤、睫狀體黑色素瘤和脈絡膜黑色素瘤[24]。近年來有研究提出UM血管生長微環境需要VEGF和堿性成纖維細胞生長因子[25]。Boyd等[26]發現UM患者房水和玻璃體液中VEGF水平升高。Missotten等[27]分析眼內升高VEGF主要來源于腫瘤及視網膜細胞，且其濃度與UM腫瘤直徑和高度相關。El Filali等[28]提出，在UM的原發腫瘤和轉移瘤中存在“血管新生轉換點”，而VEGF是影響該“轉換點”最重要的分子之一。Crosby等[29]通過檢測鼠UM模型中VEGF表達證實，黑色素瘤的肝轉移會增加VEGF的分泌，且這種轉移的數目與位置與血清中VEGF表達量呈正相關。Barak等[30]研究表明，血清中VEGF增加可作為UM發生轉移的生物學指標之一。可見，VEGF在UM發生發展和轉移中發揮重要作用。
Yang等[8]經體外研究發現，貝伐單抗可顯著降低人和鼠UM細胞中VEGF表達，抑制脈管形成和降低腫瘤的侵襲能力，此外可抑制原發性UM生長和肝臟微小轉移灶的形成，提示貝伐單抗可用于UM微小轉移灶的靶向治療。然而El Filali等[31]將B16F10黑色素瘤細胞接種于C57B1/6小鼠前房中，并于眼內注射不同濃度貝伐單抗（2 μg/4 μl和20 μg/4 μl），發現其刺激前房腫瘤細胞生長并出現前房出血，體外實驗發現低氧條件下貝伐單抗可誘導B16F10黑色素瘤細胞表達VEGF，由此分析貝伐單抗促進腫瘤細胞生長的原因是在低氧條件下抗VEGF藥物加重缺氧狀態，誘導VEGF水平升高，從而促進腫瘤細胞的增生。此外臨床上，Francis等[32]報道2例UM患者因貝伐單抗治療后2周內腫瘤增長26%～31%而終止該項研究。這說明貝伐單抗對UM的作用尚不明確。因此，Tura等[33]對貝伐單抗和雷珠單抗培養1 d后的原始和轉移黑素瘤細胞系（Mel-270和OMM-2.5）的增生、代謝活性和胞內VEGF水平進行檢測，發現雷珠單抗對UM細胞具有較為持久的抑制作用且具有濃度依賴性，分析與細胞內攝取量較多且存留時間較長有關。但Hussain等[24]對7例具有眼球摘除手術指征的UM患者進行雷珠單抗（0.5 mg/0.05 ml）治療，以期減小腫瘤體積避免眼球摘除，然而最終患者因腫瘤生長而接受眼球摘除手術。由此可見，雖然體外試驗顯示抗VEGF藥物治療對UM細胞的生長有抑制作用，但在臨床上并未顯示其對抑制UM生長的有效性。
2.3 RB
RB是嬰幼兒最常見的眼內惡性腫瘤，研究發現RB表達VEGF mRNA且分泌VEGF蛋白，進而促進臨近血管內皮細胞增生[34]。既往當RB合并新生血管相關并發癥時，眼球摘除為首選的治療方案，隨著醫學技術的發展，RB的治療重點也由挽救生命，轉向眼球的保守治療。通過改進玻璃體腔注藥流程和方法，發現其導致眼外轉移的風險極低，因此玻璃體腔注藥開始受到重視。
新生血管的形成與腫瘤壞死或復發、化療或放療后視網膜缺血狀態相關。Stathopoulos等[9]對33例合并虹膜或視網膜新生血管的RB患者（35只眼）進行抗VEGF藥物治療，平均注藥1.6次，新生血管消退率可達80%（28/35），為繼續保守治療提供條件，最終保眼率達到51%（18/35）。Zhang等[10]對卡鉑聯合貝伐單抗治療RB進行體外和體內實驗，結果發現在體外培養的Y-79細胞系中，聯合用藥可有效抑制絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號轉導通路，促進細胞凋亡；體內實驗發現聯合用藥較單藥更能有效抑制RB患者的腫瘤生長。侯憲如等[11]對11例難治型RB患者行玻璃體腔注射卡鉑聯合貝伐單抗治療（1次/4周），平均治療4.5次，末次隨診7例患者玻璃體腔腫瘤體積較前明顯減小，11例患者前房水VEGF含量較治療前顯著降低。該研究提出玻璃體腔注射卡鉑聯合貝伐單抗對治療難治型RB是一種相對安全、有效的治療方法，但對復發型腫瘤治療效果有限。Kim等[12]在阿柏西普治療RB的動物實驗中發現，在Y-79異位移植鼠動物模型中阿柏西普治療組較對照組腫瘤細胞凋亡數量增多，血管密度減少，在原位移植鼠動物模型中阿柏西普治療后腫瘤細胞在視網膜下的浸潤程度明顯降低。這提示抗VEGF藥物治療可作為RB的一種輔助治療方法。
3 抗VEGF藥物與眼內腫瘤的并發癥
3.1 脈絡膜骨瘤
脈絡膜骨瘤為一種發生在脈絡膜較為少見的良性骨化腫瘤，多發生于健康青年女性，以視盤周圍的脈絡膜出現網狀骨質為特點，單側或雙側發病。脈絡膜骨瘤雖為良性腫瘤，進展緩慢，但隨著骨瘤的持續增長、脫鈣化或脈絡膜新生血管（CNV）的形成，將會嚴重影響患者的視力，其中視力損害的主要原因為CNV。Shields等[35]對61例脈絡膜骨瘤患者進行隨訪觀察，隨訪至第10年，46%的患者繼發CNV，隨訪至第20年56%的患者繼發CNV，并提出CNV的產生與腫瘤脫鈣化導致視網膜色素上皮（RPE）損傷相關。Foster等[36]通過對手術取出的新生血管膜進行病理學分析，發現組織中存在破骨細胞，提示新生血管的生成與脈絡膜骨瘤的生長相關。Sagar等[37]通過光相干斷層掃描血管成像檢查發現脈絡膜骨瘤內部存在固有血管系統，其主干血管可生長至腫瘤表面與CNV相通。
Khan等[38]提出抗VEGF藥物可作為脈絡膜骨瘤繼發CNV的一線治療方案。Mansour等[39]對25例脈絡膜骨瘤繼發CNV患者（26只眼）進行抗VEGF藥物治療，隨診2年發現患眼平均黃斑中心凹厚度降低157.6 μm，平均視力提升3.1行。目前較多個案報道，脈絡膜骨瘤繼發CNV患者經貝伐單抗（1.25 mg）或雷珠單抗（0.50 mg）治療均能取得良好效果[40-42]。然而，Saitta等[43]報道1例經貝伐單抗及雷珠單抗治療效果不佳的脈絡膜骨瘤繼發CNV患者，改用阿柏西普（2.0 mg）治療后患者視力由20/50提升至20/32，黃斑區視網膜下液吸收。這可能與阿柏西普較貝伐單抗和雷珠單抗具有更多結合位點相關。此外Yoshikawa和Takahashi[44]分析抗VEGF藥物治療脈絡膜骨瘤繼發CNV患者視力預后較差與注藥次數少、脈絡膜骨瘤脫鈣化及CNV位于黃斑中心凹下相關。
視網膜下積液通常發生于脈絡膜骨瘤繼發CNV患者，但仍有部分脈絡膜骨瘤僅合并視網膜下積液，有研究提出其產生原因為脈絡膜骨瘤上方RPE層破壞導致其泵功能下降，從而使視網膜下液體產生和吸收失衡，繼發視網膜下積液，但抗VEGF藥物可通過受損或變薄的RPE進入視網膜下，從而更好地發揮作用[45]。Najafabadi等[46]報道1例脈絡膜骨瘤繼發視網膜下積液患者接受貝伐單抗（1.25 mg）治療，1周后視網膜下積液完全吸收，視力由20/100提升至20/20。Vayalambrone和Misra[47]報道1例脈絡膜骨瘤繼發視網膜下積液患兒經雷珠單抗（0.5 mg）治療，隨診至4個月時視網膜下積液完全吸收，視力由6/15提升至6/6。Song等[45]報道6例脈絡膜骨瘤患者，其中5例患者僅合并視網膜下積液，1例患者合并CNV，隨診8個月后平均黃斑中心凹厚度顯著下降。這說明抗VEGF藥物對僅合并視網膜下積液的脈絡膜骨瘤患者也具有較好的治療效果。
3.2 放射性視網膜病變
眼內腫瘤患者經放療后可并發放射性視網膜病變，一般發生于放療后6個月至1年以上[48]。放療可損傷視網膜血管內皮細胞，導致視網膜組織缺血缺氧，增加視網膜組織VEGF表達，并出現放射性黃斑水腫和視網膜新生血管等眼底病變，嚴重損害患者視力[49]。
目前較多研究提出抗VEGF藥物治療放射性黃斑水腫效果顯著，其中主要的抗VEGF藥物包括貝伐單抗、雷珠單抗和阿柏西普[49-52]。Horowitz等[50]報道1例雙眼放射性視網膜病變患者經雷珠單抗治療后（1次/月），隨診至9個月時雙眼黃斑水腫較前減輕且視力提高。Schefler等[51]對放射性黃斑水腫患者分別行單純雷珠單抗（1次/月）、雷珠單抗（1次/月）聯合激光光凝、雷珠單抗（連續3次再按需治療）聯合激光光凝治療，結果提示單純雷珠單抗較其余兩種方式更能顯著提升患者視力，分析主要與激光光凝治療加重黃斑水腫相關。此外Fallico等[52]提出阿柏西普可有效治療放射性黃斑水腫，且注射次數少于貝伐單抗和雷珠單抗。
Shah等[53]對292例準備行放療的脈絡膜黑色素瘤患者行預防性貝伐單抗（1.5 mg）治療（1次/4個月），隨診至2年預防性注藥組并發放射性黃斑水腫的比例顯著低于對照組。Kim等[54]對20例準備行放療的脈絡膜黑色素瘤患者行雷珠單抗預防性治療（0.5 mg或1.0 mg，1次/2月），隨診至2年預防性注藥組視力≥20/40的比例顯著高于對照組。然而，Haji Mohd Yasin等[55]對14例準備行放療的脈絡膜黑色瘤患者行預防性貝伐單抗（1.25 mg）治療，結果顯示預防性注藥組并發放射性視網膜病變的比例（57%）與對照組（54%）無明顯差異。這可能是因為患者僅接受單次抗VEGF藥物治療，隨診過程中未進行規律治療。此外有研究提示，對于年齡較大或腫瘤體積較大的患者使用抗VEGF藥物預防放射性視網膜病變的效果不佳[56-57]。可見，對于需要接受放療的脈絡膜黑色素瘤患者進行預防性抗VEGF治療的效果具有不確切性，尚需進一步臨床研究以探究其治療方案和適應人群。
4 問題與展望
抗VEGF藥物在眼內腫瘤及其并發癥的治療中發揮著重要的輔助作用，同時因其具有操作簡便、安全性佳、無全身毒副作用的優點，在眼內腫瘤治療方面具有廣闊的發展前景。但從目前的文獻報道中發現以下問題仍有待解決：首先，抗VEGF藥物治療不同眼內腫瘤的分子生物學機制尚未明確；其次，抗VEGF藥物治療眼內腫瘤及其并發癥的用藥劑量和方案尚未統一；最后，抗VEGF藥物在眼內腫瘤的聯合治療方案需要進行探索，而以上問題需要未來進行基礎和臨床研究以進一步闡明。