Müller細胞是視網膜的神經膠質細胞，其主要突起橫跨視網膜內界膜（ILM）和外界膜，維持視網膜光感受器和神經元的功能與代謝。Müller細胞的結構和功能與黃斑裂孔（MH）的發生和發展密切相關。Müller細胞從牽引力、蛋白質等方面參與MH的形成和恢復過程，其形態和生物學功能也影響著MH的轉歸。目前MH的治療方式以玻璃體切除聯合ILM剝除手術為主，其中Müller細胞在不同分期MH的ILM剝除手術后發揮著雙重作用。在視網膜損傷后Müller細胞潛在的重新獲得祖細胞樣狀態并再生神經元的能力使其成為當前的研究熱點，對臨床治療有著重要的參考和啟示作用。
引用本文： 潘奕吉, 賀濤. Müller細胞與黃斑裂孔研究現狀與進展. 中華眼底病雜志, 2022, 38(10): 862-866. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210319-00148 復制
黃斑裂孔（MH）歷來是研究的熱點，但迄今為止其發病機制尚未完全明確。Müller細胞作為視網膜主要的神經膠質細胞，維持視網膜光感受器和神經元的功能和代謝，其結構和功能與MH的發生發展密切相關。現有關Müller細胞在MH形成與閉合中的作用研究也層出不窮，Müller細胞組成并維持著中央凹的結構支架，是黃斑牽引力的重要響應者和介質，在可承受范圍內調節中央凹的牽引性改變，在保護脆弱的中央凹免受牽拉以及中央凹結構的再生方面發揮著積極作用[1]。現就Müller細胞在MH形成與閉合中的變化情況作一綜述，以期更明確認識Müller細胞在MH形成和閉合過程中發揮的作用。
1 視網膜Müller細胞
Müller細胞是視網膜的主要膠質細胞，其主要突起橫跨視網膜內界膜（ILM）和外界膜，密切接觸視網膜的血管和神經元[2]。Müller細胞與維持中樞神經系統穩態的腦充血機制類似，同星形膠質細胞、微血管、神經元一起構成神經血管單元，從而維持視網膜光感受器和神經元的功能和代謝，通過吸收和交換神經遞質調節突觸的傳遞[3-5]。其還可運輸大多數營養物質、代謝廢物、離子、水和其他分子等，通過跨膜電位調節細胞內外的鉀離子濃度，同時將代謝的水分重新分配，避免引起視網膜的水腫病變[6-7]。
中心凹的Müller細胞可分為以下3種類型：Müller細胞錐（MCC）、非典型Müller細胞（ATM）和“Z形”Müller細胞[8]。MCC位于中心凹的中心，ATM位于中心凹的其余部分，距MCC約400 μm；“Z形”Müller細胞位于中心凹旁區域，因其突起或水平或傾斜地穿過Henle纖維層（HFL）而形成特征性的“Z形”[6]。每個Müller細胞構成一列光感受器和神經元的核心，稱為膠質神經元單位，代表視網膜前向信息處理的最小功能單位。MCC和ATM不參與神經元的活動，具有中心凹的光學和結構穩定功能，可通過改變組織形態，使光線幾乎直接照射光感受器細胞，進一步提高視錐細胞接收的視覺圖像質量；“Z形”Müller細胞接觸視網膜血管，參與神經元活動[6]。三類細胞各司其職又相互配合，共同維持中心凹的結構穩定性。
2 MH的發病機制
MH按病因分為繼發性和特發性，繼發性通常有明確的病因，特發性MH（IMH）病因尚不明確。據估計，IMH占所有MH類型的83%，在人群中發病率為0.2%～0.8%，發病率隨年齡增加，平均發病年齡在60歲以上[9-10]。歷年來學者們通過不同角度研究IMH的發病機制，目前更傾向于多種因素綜合作用的結果。既往認為，玻璃體不完全后脫離引起玻璃體后皮質在垂直方向的牽拉，以及隨著年齡增長中央液化的玻璃體由于眼球旋轉引起流體運動和逆流，對玻璃體后皮質產生的切向牽引力，可能是大多數IMH的發病機制[9]。IMH的患者中，女性比男性多見[8]。研究發現不同雌激素水平造成玻璃體后脫離過程的差異，導致男女IMH患病率顯著不同[11]。雌激素可影響玻璃體黏多糖的合成及代謝，黏多糖是維持玻璃體膠原纖維狀態及玻璃體黃斑交界面穩態的重要物質[12]。絕經后的女性由于雌激素水平突然下降，比男性更容易發生視網膜病變，因此推測雌激素可預防黃斑疾病，防止MH的發展[13-14]。絕經女性補充雌激素治療還可增加視網膜的血流量，保護視網膜神經纖維層[12]。但雌激素也可能起負性作用，與其他視網膜疾病相比，IMH患者的玻璃體中雌激素濃度明顯較高，可能是通過影響皮膚的膠原蛋白和透明質酸的代謝或者通過糜蛋白酶參與裂孔的形成[15]。因此IMH和雌激素之間的關系仍存在許多爭議。
不同性別和激素水平還會影響脈絡膜、視網膜神經纖維層的厚度以及脈絡膜血流量，正常健康人中的脈絡膜厚度男性大于女性，而視網膜神經纖維層厚度女性大于男性[16]。IMH常單眼發生，大量研究表明患眼的脈絡膜厚度普遍明顯小于對側健康眼，而兩者脈絡膜厚度均顯著小于正常對照眼；并且，患眼的視網膜血管密度降低，脈絡膜灌注不足。這提示脈絡膜厚度、脈絡膜灌注及視網膜血流量在IMH的發病機制中可能起重要作用[16-17]。但生理性差異究竟如何影響IMH的發生發展，仍需要進一步研究。
3 Müller細胞在MH形成與閉合過程中發生的變化
3.1 MH形成時Müller細胞的變化
板層MH形成時可觀察到中心凹內Müller細胞層被牽拉升高，內層（視網膜神經纖維層至外叢狀層）抬高，外叢狀層和HFL之間裂開，其特征性的形狀是由于MCC脫落或破裂后中心小凹機械穩定性降低所致，在光相干斷層掃描檢查下可觀察到中心凹有一條強反射線，被認為是早期全層MH形成的標志或者中心凹裂開的跡象，此時中心凹的結構穩定性由“Z形”Müller細胞突起通過連接外界膜保證[18-19]。若將“Z形”Müller細胞建為三個桿的模型，桿之間的夾角為θ，Müller細胞突起和光感受器軸突被牽拉受損后，θ角明顯減小，并且該θ角可預測患眼手術后最佳矯正視力（BCVA），θ角越小，患眼手術后BCVA越差[20]。
在MH的所有階段，神經膠質細胞和玻璃體細胞以ILM遷移和增生，其中以Müller細胞為主。研究誘導Müller細胞遷移的相關蛋白質及通路發現，IMH患者玻璃體中的α2巨球蛋白表達增加[21]。Müller細胞可表達其受體低密度脂蛋白相關蛋白1，兩者特異性結合后誘導Müller細胞遷移，可能與IMH的形成有關[22] 。蛋白質組學方法揭示了Müller細胞可能參與IMH發病機制的蛋白質和生物學途徑，并可能成為未來研究的主流方向。
3.2 MH閉合過程中Müller細胞的變化
正常發育過程中，中心凹的形成主要經歷3個階段：（1）最中間的Müller細胞前后收縮形成小凹坑；（2）神經纖維/神經節細胞網絡水平收縮使中心凹變寬，內壁傾斜，啟動中心凹的形成；（3）黃斑中心凹內側Müller細胞側突向水平方向收縮，使中心凹內壁的組織豎起[23]。研究發現，少數全層MH的自發閉合可能是由Müller細胞施加的環形收縮介導的中心凹結構的重建，其過程與正常個體發育的機制相似[24]。Müller細胞以ILM為支架進行水平方向的增生和遷移，同時表達神經營養因子和堿性成纖維細胞生長因子，形成跨MH的組織間橋，使視網膜其他層相互黏附，提供機械力修復裂孔，避免中心凹繼續脫離[25]。病理條件下，Müller細胞還會產生少量炎癥和神經毒性因子，但其主要代謝活動還是對視網膜具有神經保護作用，促進神經細胞的修復和存活[26]。
有學者根據受累的Müller細胞不同將MH分為A、B兩種類型，A型為光感受器回縮為主型，只有MCC和ATM被牽拉，出現中心凹內分裂和中心凹假性囊腫，A型MH手術后可獲得較好的BCVA；如果牽拉范圍涉及到中心凹外“Z形”Müller細胞的平面，則認為是B型MH[27]。臨床工作中多數MH要通過手術治療。有學者采用玻璃體切割手術加濃縮血小板將全層MH封閉后，發現手術后再生的中心小凹有規則與不規則兩種形態，規則再生定義為有中心小凹和光感受器，不規則再生定義為沒有中心小凹和光感受器[28]。在進行細致的研究后發現，Müller細胞介導的組織運動可能參與黃斑中心凹形狀的再生：形態規則的裂孔重建通過Müller細胞向心收縮使光感受器細胞向心性移位，期間沒有細胞增生；而形態不規則的由于Müller細胞從中心小凹回縮，引起光感受器細胞體的離心移動，導致中央外核層中的間隙沒有被關閉或進一步擴大，裂開的中心小凹被增生的Müller細胞和視網膜色素上皮（RPE）細胞形成的組織填充[24, 27]。研究發現，自體視網膜瓣移植治療的頑固性MH手術后再生的黃斑中心凹形態是不規則的，在該研究中所有患眼的MH直徑均大于400 μm，因此不規則再生形態可能是由于裂孔分期更高或多次手術加重Müller細胞損傷，其分型可能屬于B型[29]。這提示A型MH手術后中心凹更可能以規則形態重建；B型MH由于損傷范圍較大，以不規則形態閉合多見。中心凹重建形狀差異的具體發生機制尚不明確，一種可能是殘存的Müller細胞錐碎片阻止中心小凹的規則再生；另一種可能是MH封閉后中央外核層和RPE之間的直接接觸引起中心小凹的不規則再生[28]。然而，目前的組織學結構尚不完全清楚，且無明確的定論，需要進一步的探索。但自體視網膜瓣移植治療可能為治療頑固性MH提供一種有效的選擇，對臨床治療有啟示意義，有必要進行進一步的研究。
3.3 MH的轉歸
在全層MH中，經常可觀察到孔緣附近有視網膜內囊腫，囊腫改變了Müller細胞等視網膜微結構的形態，影響突觸功能和光感受器細胞的敏感性，引起視物變形等癥狀[8]。研究認為，囊腫的出現與Müller細胞有關，由于熒光素眼底血管造影未觀察到囊腫充盈或血管滲漏，提示囊腫可能是由于Müller細胞對水代謝重分配功能障礙所致[30]。此外囊腫的形態還與Müller細胞有關。位于內核層中的囊腫較薄，呈垂直圓柱狀；位于外叢狀層和HFL中的囊腫較大，呈水平橢圓形狀，有學者認為這與Müller細胞從視網膜外層到內層的放射狀和“Z形”軌跡造成囊腫的雙重分布有關[31]。Müller細胞能承受一定的牽張力，以此對抗黃斑水腫引起的一定程度內的牽拉，水腫消退后仍可獲得良好視力。研究發現，越早出現手術后Müller細胞對黃斑中心凹微結構的重建，手術后BCVA越佳[32]。
視網膜前增生（EP）是一個獨特的實體，EP近年來隨著視網膜成像設備的進步才被廣泛發現，通過光相干斷層掃描檢查以及免疫組織化學染色的觀察，其結構與特性與一般的視網膜前膜不同，不具有牽拉性[33]。既往認為EP來源于玻璃體細胞，但通過免疫組織化學染色發現EP主要由來源于Müller細胞的非收縮性膠質纖維酸性蛋白陽性膠質組織組成；Müller細胞引起的的中度神經膠質增生對于手術后MH的正常閉合是必要的，然而EP的存在被視為局部視網膜慢性嚴重膠質增生的表現，會增加局部炎癥和神經變性，這可能會阻礙裂孔的閉合[34-35]。視網膜穩態的失衡導致視網膜的異常重塑，Müller細胞的功能失調在其中起到重要作用，未來仍需進一步發掘其在維持視網膜穩態中潛在的變化和功能。
3.4 Müller細胞在治療MH方面的研究與發現
ILM是Müller細胞的基底膜，不但是Müller細胞增生和遷移的支架還參與了視網膜電圖（ERG）b波的產生[36]。對于2～4期MH，臨床上可進行ILM剝除，手術后解剖閉合率大于90%；但直徑大于400 μm的MH，手術效果并不理想[37]。ILM剝除被認為通過多種機制改善MH閉合。ILM剝除可增加視網膜順應性，有助于裂孔閉合；其次還可以去除殘余的黃斑部皮質玻璃體產生的切向牽引以及抑制手術后視網膜前膜的形成和二次切向牽引[38]。然而也有研究發現，ILM剝除對Müller細胞末端足部的創傷，可能會導致膠質細胞增生反應，這對MH的修復產生矛盾的作用，甚至在手術后出現旁中心暗點和中央視網膜敏感性降低及ERG b波延遲[38]。于是近年來基于Müller細胞的概念，提倡保留中心凹的ILM剝除手術，能夠維持中心凹結構和減少對中心凹區域Müller細胞的創傷，具有更高的裂孔閉合率和更好的視力預后[39]。臨床上對小于250 μm的MH是否需要內界膜剝除仍有爭議[39]。一種說法認為剝除后會損傷Müller細胞，出現手術后特征性的視網膜神經纖維層分離（DONFL），殘存的Müller細胞碎片的范圍和大小與DONFL的范圍正相關，故部分學者認為減少手術中ILM剝除面積可縮小手術后DONFL的范圍[40]。然而也有研究發現, 在ILM瓣翻轉覆蓋手術中ILM側的Müller細胞碎片可以產生細胞因子，刺激Müller細胞增生，促進裂孔閉合[36]。Müller細胞還可通過表達神經生長因子促進自身增生和視網膜新生血管形成，從而封閉MH，因而ILM瓣翻轉覆蓋手術可提高復雜MH閉合的成功率[41-42]。并且在體外研究發現，共培養帶有Müller細胞的ILM和神經生長因子可促進更多的Müller細胞增生，對臨床的治療有重要的啟示作用[43]。目前已有多篇報道稱多種技術與ILM剝除相結合治療可顯著提高手術后MH閉合成功率，或許將多種技術相結合才是臨床治療MH的優解。由于Müller細胞的重要再生功能，誘導內源性Müller細胞的再生以取代受損的神經元是目前視網膜疾病的研究熱點[44]。病理條件下，非哺乳動物尤其是低等脊椎動物中Müller細胞可啟動視網膜神經元的自我修復機制，介導再生，如斑馬魚的Müller細胞可通過激活雷帕霉素信號、增加α-中期因子的表達、降低視網膜中GABA表達等去分化再生為神經細胞[45-47]。不幸的是，哺乳動物的Müller細胞再分化能力十分有限，由于視網膜細胞周期停滯，Müller細胞發生反應性膠質增生，其增生分化為神經祖細胞的過程受到表觀遺傳學、miRNA以及細胞微環境等方面的影響[48]。然而最近的研究發現，低電流非侵入性電刺激可以有效地誘導小鼠Müller細胞增生，并可增強祖細胞標志物的表達[48-49]。這個發現為進一步探索Müller細胞的再生和神經保護功能指明了新的方向，細胞再分化的能力可能不再拘泥于基因遺傳，但未來仍需大量的科學實驗研究。
4 小結與展望
Müller細胞作為視網膜的主要膠質細胞，與各類視網膜疾病的發生發展密不可分，在MH中發揮的作用也越來越受到重視，在病理條件下維持Müller細胞的正常功能甚至增強其自身彈性從而抵抗牽拉的能力對MH的治療和預后具有重要的作用，在未來是一個有待研究的方向。目前MH的治療方式以手術為主，然而針對臨床上不同類型和分期的MH，由于存在多重因素的影響，包括手術技術的難度、患者自身的眼底條件等，尚沒有完全統一的手術方式，因此MH是否需要手術或者手術方式和輔助治療的選擇尚無定論。MH能夠自發閉合的具體條件尚不明確，閉合過程中的組織學和分子機制仍需大量研究，今后需進一步探索IMH的發病機制，尋找Müller細胞激活神經細胞再生的方法，未來有望為IMH患者提供更精準有效的治療。
黃斑裂孔（MH）歷來是研究的熱點，但迄今為止其發病機制尚未完全明確。Müller細胞作為視網膜主要的神經膠質細胞，維持視網膜光感受器和神經元的功能和代謝，其結構和功能與MH的發生發展密切相關。現有關Müller細胞在MH形成與閉合中的作用研究也層出不窮，Müller細胞組成并維持著中央凹的結構支架，是黃斑牽引力的重要響應者和介質，在可承受范圍內調節中央凹的牽引性改變，在保護脆弱的中央凹免受牽拉以及中央凹結構的再生方面發揮著積極作用[1]。現就Müller細胞在MH形成與閉合中的變化情況作一綜述，以期更明確認識Müller細胞在MH形成和閉合過程中發揮的作用。
1 視網膜Müller細胞
Müller細胞是視網膜的主要膠質細胞，其主要突起橫跨視網膜內界膜（ILM）和外界膜，密切接觸視網膜的血管和神經元[2]。Müller細胞與維持中樞神經系統穩態的腦充血機制類似，同星形膠質細胞、微血管、神經元一起構成神經血管單元，從而維持視網膜光感受器和神經元的功能和代謝，通過吸收和交換神經遞質調節突觸的傳遞[3-5]。其還可運輸大多數營養物質、代謝廢物、離子、水和其他分子等，通過跨膜電位調節細胞內外的鉀離子濃度，同時將代謝的水分重新分配，避免引起視網膜的水腫病變[6-7]。
中心凹的Müller細胞可分為以下3種類型：Müller細胞錐（MCC）、非典型Müller細胞（ATM）和“Z形”Müller細胞[8]。MCC位于中心凹的中心，ATM位于中心凹的其余部分，距MCC約400 μm；“Z形”Müller細胞位于中心凹旁區域，因其突起或水平或傾斜地穿過Henle纖維層（HFL）而形成特征性的“Z形”[6]。每個Müller細胞構成一列光感受器和神經元的核心，稱為膠質神經元單位，代表視網膜前向信息處理的最小功能單位。MCC和ATM不參與神經元的活動，具有中心凹的光學和結構穩定功能，可通過改變組織形態，使光線幾乎直接照射光感受器細胞，進一步提高視錐細胞接收的視覺圖像質量；“Z形”Müller細胞接觸視網膜血管，參與神經元活動[6]。三類細胞各司其職又相互配合，共同維持中心凹的結構穩定性。
2 MH的發病機制
MH按病因分為繼發性和特發性，繼發性通常有明確的病因，特發性MH（IMH）病因尚不明確。據估計，IMH占所有MH類型的83%，在人群中發病率為0.2%～0.8%，發病率隨年齡增加，平均發病年齡在60歲以上[9-10]。歷年來學者們通過不同角度研究IMH的發病機制，目前更傾向于多種因素綜合作用的結果。既往認為，玻璃體不完全后脫離引起玻璃體后皮質在垂直方向的牽拉，以及隨著年齡增長中央液化的玻璃體由于眼球旋轉引起流體運動和逆流，對玻璃體后皮質產生的切向牽引力，可能是大多數IMH的發病機制[9]。IMH的患者中，女性比男性多見[8]。研究發現不同雌激素水平造成玻璃體后脫離過程的差異，導致男女IMH患病率顯著不同[11]。雌激素可影響玻璃體黏多糖的合成及代謝，黏多糖是維持玻璃體膠原纖維狀態及玻璃體黃斑交界面穩態的重要物質[12]。絕經后的女性由于雌激素水平突然下降，比男性更容易發生視網膜病變，因此推測雌激素可預防黃斑疾病，防止MH的發展[13-14]。絕經女性補充雌激素治療還可增加視網膜的血流量，保護視網膜神經纖維層[12]。但雌激素也可能起負性作用，與其他視網膜疾病相比，IMH患者的玻璃體中雌激素濃度明顯較高，可能是通過影響皮膚的膠原蛋白和透明質酸的代謝或者通過糜蛋白酶參與裂孔的形成[15]。因此IMH和雌激素之間的關系仍存在許多爭議。
不同性別和激素水平還會影響脈絡膜、視網膜神經纖維層的厚度以及脈絡膜血流量，正常健康人中的脈絡膜厚度男性大于女性，而視網膜神經纖維層厚度女性大于男性[16]。IMH常單眼發生，大量研究表明患眼的脈絡膜厚度普遍明顯小于對側健康眼，而兩者脈絡膜厚度均顯著小于正常對照眼；并且，患眼的視網膜血管密度降低，脈絡膜灌注不足。這提示脈絡膜厚度、脈絡膜灌注及視網膜血流量在IMH的發病機制中可能起重要作用[16-17]。但生理性差異究竟如何影響IMH的發生發展，仍需要進一步研究。
3 Müller細胞在MH形成與閉合過程中發生的變化
3.1 MH形成時Müller細胞的變化
板層MH形成時可觀察到中心凹內Müller細胞層被牽拉升高，內層（視網膜神經纖維層至外叢狀層）抬高，外叢狀層和HFL之間裂開，其特征性的形狀是由于MCC脫落或破裂后中心小凹機械穩定性降低所致，在光相干斷層掃描檢查下可觀察到中心凹有一條強反射線，被認為是早期全層MH形成的標志或者中心凹裂開的跡象，此時中心凹的結構穩定性由“Z形”Müller細胞突起通過連接外界膜保證[18-19]。若將“Z形”Müller細胞建為三個桿的模型，桿之間的夾角為θ，Müller細胞突起和光感受器軸突被牽拉受損后，θ角明顯減小，并且該θ角可預測患眼手術后最佳矯正視力（BCVA），θ角越小，患眼手術后BCVA越差[20]。
在MH的所有階段，神經膠質細胞和玻璃體細胞以ILM遷移和增生，其中以Müller細胞為主。研究誘導Müller細胞遷移的相關蛋白質及通路發現，IMH患者玻璃體中的α2巨球蛋白表達增加[21]。Müller細胞可表達其受體低密度脂蛋白相關蛋白1，兩者特異性結合后誘導Müller細胞遷移，可能與IMH的形成有關[22] 。蛋白質組學方法揭示了Müller細胞可能參與IMH發病機制的蛋白質和生物學途徑，并可能成為未來研究的主流方向。
3.2 MH閉合過程中Müller細胞的變化
正常發育過程中，中心凹的形成主要經歷3個階段：（1）最中間的Müller細胞前后收縮形成小凹坑；（2）神經纖維/神經節細胞網絡水平收縮使中心凹變寬，內壁傾斜，啟動中心凹的形成；（3）黃斑中心凹內側Müller細胞側突向水平方向收縮，使中心凹內壁的組織豎起[23]。研究發現，少數全層MH的自發閉合可能是由Müller細胞施加的環形收縮介導的中心凹結構的重建，其過程與正常個體發育的機制相似[24]。Müller細胞以ILM為支架進行水平方向的增生和遷移，同時表達神經營養因子和堿性成纖維細胞生長因子，形成跨MH的組織間橋，使視網膜其他層相互黏附，提供機械力修復裂孔，避免中心凹繼續脫離[25]。病理條件下，Müller細胞還會產生少量炎癥和神經毒性因子，但其主要代謝活動還是對視網膜具有神經保護作用，促進神經細胞的修復和存活[26]。
有學者根據受累的Müller細胞不同將MH分為A、B兩種類型，A型為光感受器回縮為主型，只有MCC和ATM被牽拉，出現中心凹內分裂和中心凹假性囊腫，A型MH手術后可獲得較好的BCVA；如果牽拉范圍涉及到中心凹外“Z形”Müller細胞的平面，則認為是B型MH[27]。臨床工作中多數MH要通過手術治療。有學者采用玻璃體切割手術加濃縮血小板將全層MH封閉后，發現手術后再生的中心小凹有規則與不規則兩種形態，規則再生定義為有中心小凹和光感受器，不規則再生定義為沒有中心小凹和光感受器[28]。在進行細致的研究后發現，Müller細胞介導的組織運動可能參與黃斑中心凹形狀的再生：形態規則的裂孔重建通過Müller細胞向心收縮使光感受器細胞向心性移位，期間沒有細胞增生；而形態不規則的由于Müller細胞從中心小凹回縮，引起光感受器細胞體的離心移動，導致中央外核層中的間隙沒有被關閉或進一步擴大，裂開的中心小凹被增生的Müller細胞和視網膜色素上皮（RPE）細胞形成的組織填充[24, 27]。研究發現，自體視網膜瓣移植治療的頑固性MH手術后再生的黃斑中心凹形態是不規則的，在該研究中所有患眼的MH直徑均大于400 μm，因此不規則再生形態可能是由于裂孔分期更高或多次手術加重Müller細胞損傷，其分型可能屬于B型[29]。這提示A型MH手術后中心凹更可能以規則形態重建；B型MH由于損傷范圍較大，以不規則形態閉合多見。中心凹重建形狀差異的具體發生機制尚不明確，一種可能是殘存的Müller細胞錐碎片阻止中心小凹的規則再生；另一種可能是MH封閉后中央外核層和RPE之間的直接接觸引起中心小凹的不規則再生[28]。然而，目前的組織學結構尚不完全清楚，且無明確的定論，需要進一步的探索。但自體視網膜瓣移植治療可能為治療頑固性MH提供一種有效的選擇，對臨床治療有啟示意義，有必要進行進一步的研究。
3.3 MH的轉歸
在全層MH中，經常可觀察到孔緣附近有視網膜內囊腫，囊腫改變了Müller細胞等視網膜微結構的形態，影響突觸功能和光感受器細胞的敏感性，引起視物變形等癥狀[8]。研究認為，囊腫的出現與Müller細胞有關，由于熒光素眼底血管造影未觀察到囊腫充盈或血管滲漏，提示囊腫可能是由于Müller細胞對水代謝重分配功能障礙所致[30]。此外囊腫的形態還與Müller細胞有關。位于內核層中的囊腫較薄，呈垂直圓柱狀；位于外叢狀層和HFL中的囊腫較大，呈水平橢圓形狀，有學者認為這與Müller細胞從視網膜外層到內層的放射狀和“Z形”軌跡造成囊腫的雙重分布有關[31]。Müller細胞能承受一定的牽張力，以此對抗黃斑水腫引起的一定程度內的牽拉，水腫消退后仍可獲得良好視力。研究發現，越早出現手術后Müller細胞對黃斑中心凹微結構的重建，手術后BCVA越佳[32]。
視網膜前增生（EP）是一個獨特的實體，EP近年來隨著視網膜成像設備的進步才被廣泛發現，通過光相干斷層掃描檢查以及免疫組織化學染色的觀察，其結構與特性與一般的視網膜前膜不同，不具有牽拉性[33]。既往認為EP來源于玻璃體細胞，但通過免疫組織化學染色發現EP主要由來源于Müller細胞的非收縮性膠質纖維酸性蛋白陽性膠質組織組成；Müller細胞引起的的中度神經膠質增生對于手術后MH的正常閉合是必要的，然而EP的存在被視為局部視網膜慢性嚴重膠質增生的表現，會增加局部炎癥和神經變性，這可能會阻礙裂孔的閉合[34-35]。視網膜穩態的失衡導致視網膜的異常重塑，Müller細胞的功能失調在其中起到重要作用，未來仍需進一步發掘其在維持視網膜穩態中潛在的變化和功能。
3.4 Müller細胞在治療MH方面的研究與發現
ILM是Müller細胞的基底膜，不但是Müller細胞增生和遷移的支架還參與了視網膜電圖（ERG）b波的產生[36]。對于2～4期MH，臨床上可進行ILM剝除，手術后解剖閉合率大于90%；但直徑大于400 μm的MH，手術效果并不理想[37]。ILM剝除被認為通過多種機制改善MH閉合。ILM剝除可增加視網膜順應性，有助于裂孔閉合；其次還可以去除殘余的黃斑部皮質玻璃體產生的切向牽引以及抑制手術后視網膜前膜的形成和二次切向牽引[38]。然而也有研究發現，ILM剝除對Müller細胞末端足部的創傷，可能會導致膠質細胞增生反應，這對MH的修復產生矛盾的作用，甚至在手術后出現旁中心暗點和中央視網膜敏感性降低及ERG b波延遲[38]。于是近年來基于Müller細胞的概念，提倡保留中心凹的ILM剝除手術，能夠維持中心凹結構和減少對中心凹區域Müller細胞的創傷，具有更高的裂孔閉合率和更好的視力預后[39]。臨床上對小于250 μm的MH是否需要內界膜剝除仍有爭議[39]。一種說法認為剝除后會損傷Müller細胞，出現手術后特征性的視網膜神經纖維層分離（DONFL），殘存的Müller細胞碎片的范圍和大小與DONFL的范圍正相關，故部分學者認為減少手術中ILM剝除面積可縮小手術后DONFL的范圍[40]。然而也有研究發現, 在ILM瓣翻轉覆蓋手術中ILM側的Müller細胞碎片可以產生細胞因子，刺激Müller細胞增生，促進裂孔閉合[36]。Müller細胞還可通過表達神經生長因子促進自身增生和視網膜新生血管形成，從而封閉MH，因而ILM瓣翻轉覆蓋手術可提高復雜MH閉合的成功率[41-42]。并且在體外研究發現，共培養帶有Müller細胞的ILM和神經生長因子可促進更多的Müller細胞增生，對臨床的治療有重要的啟示作用[43]。目前已有多篇報道稱多種技術與ILM剝除相結合治療可顯著提高手術后MH閉合成功率，或許將多種技術相結合才是臨床治療MH的優解。由于Müller細胞的重要再生功能，誘導內源性Müller細胞的再生以取代受損的神經元是目前視網膜疾病的研究熱點[44]。病理條件下，非哺乳動物尤其是低等脊椎動物中Müller細胞可啟動視網膜神經元的自我修復機制，介導再生，如斑馬魚的Müller細胞可通過激活雷帕霉素信號、增加α-中期因子的表達、降低視網膜中GABA表達等去分化再生為神經細胞[45-47]。不幸的是，哺乳動物的Müller細胞再分化能力十分有限，由于視網膜細胞周期停滯，Müller細胞發生反應性膠質增生，其增生分化為神經祖細胞的過程受到表觀遺傳學、miRNA以及細胞微環境等方面的影響[48]。然而最近的研究發現，低電流非侵入性電刺激可以有效地誘導小鼠Müller細胞增生，并可增強祖細胞標志物的表達[48-49]。這個發現為進一步探索Müller細胞的再生和神經保護功能指明了新的方向，細胞再分化的能力可能不再拘泥于基因遺傳，但未來仍需大量的科學實驗研究。
4 小結與展望
Müller細胞作為視網膜的主要膠質細胞，與各類視網膜疾病的發生發展密不可分，在MH中發揮的作用也越來越受到重視，在病理條件下維持Müller細胞的正常功能甚至增強其自身彈性從而抵抗牽拉的能力對MH的治療和預后具有重要的作用，在未來是一個有待研究的方向。目前MH的治療方式以手術為主，然而針對臨床上不同類型和分期的MH，由于存在多重因素的影響，包括手術技術的難度、患者自身的眼底條件等，尚沒有完全統一的手術方式，因此MH是否需要手術或者手術方式和輔助治療的選擇尚無定論。MH能夠自發閉合的具體條件尚不明確，閉合過程中的組織學和分子機制仍需大量研究，今后需進一步探索IMH的發病機制，尋找Müller細胞激活神經細胞再生的方法，未來有望為IMH患者提供更精準有效的治療。