引用本文： 黃江, 鄒維杰, 季曉燕, 華伍梅, 徐森, 杜媛媛, 周忱, 徐國旭, 張積. 抗血管內皮生長因子藥物聯合與不聯合視網膜激光光凝治療視網膜靜脈阻塞合并黃斑水腫療效比較的系統評價. 中華眼底病雜志, 2021, 37(9): 715-722. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210622-00334 復制
視網膜靜脈阻塞（RVO）常見并發癥有黃斑水腫（ME）、新生血管形成、玻璃體積血及新生血管性青光眼等[1-4]，其中ME是導致RVO患者視力顯著下降最重要的原因之一。臨床上對于RVO合并ME治療包括激光光凝、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物或皮質類固醇制劑以及手術干預治療等[5-8]。視網膜激光光凝治療因其價格低廉、治療方便以及可重復性良好等優點，曾一直是RVO治療的主要方法，但其無法明顯改善患者視功能及顯著消退ME。玻璃體腔注射抗VEGF藥物因其良好的治療效果及可重復性，為RVO患者提供了一種安全有效的治療方法，目前已成為RVO合并ME的臨床一線治療方法[1-3, 9-10]。然而，其需要反復注射治療，這不僅增加了醫療成本，而且治療過程中的潛在風險（如感染）也不容忽視。因此，臨床嘗試用視網膜激光光凝聯合抗VEGF藥物治療，以期在提高療效的同時減少抗VEGF藥物注射次數，并降低醫療成本。為客觀評價單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合與不聯合視網膜激光光凝治療RVO合并ME的療效差異，本研究對相關研究進行了meta分析，以期為RVO合并ME患者選擇最佳治療方案提供依據。現將結果報道如下。
1 材料和方法
1.1 檢索策略
根據循證醫學系統進行評價分析。檢索數據庫包括萬方、中國知網、維普數據庫、中國生物醫學文獻服務系統、美國國立醫學圖書館PubMed和在線數據庫Medline、荷蘭醫學文摘Embase、Cochrane圖書館。檢索時間2011年1月至2021年2月。中文檢索詞為視網膜靜脈閉（阻）塞、黃斑水腫、抗血管內皮生長因子、雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、視網膜激光光凝。英文檢索詞為retinal vein occlusion、macular edema、anti-VEGF、photocoagulation、Bevacizumab、Ranibizumab、Conbercept、Aflibercept。當標題和（或）摘要符合檢索詞時，仔細分析摘要并排除不相關研究，必要時進行全文閱讀。
1.2 納入、排除標準
納入標準：（1）研究對象為臨床確診的RVO合并ME；（2）干預措施分別為單純抗VEGF藥物和抗VEGF藥物聯合視網膜激光光凝治療；（3）研究類型為隨機對照試驗（RCT）或隊列研究；（4）治療結果評估為最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心凹厚度（CMT）；（5）研究隨訪時間＞6個月。排除標準：（1）綜述或病例報告；（2）重復發表；（3）未能獲得足夠信息的研究；（4）復發RVO合并ME；（5）既往曾行玻璃體切割手術、眼內注藥等治療。
1.3 數據提取和質量評估
數據提取：（1）一般資料：作者、發表時間、試驗設計；（2）研究特征：原始研究病例數、平均年齡、治療方法、隨訪時間；（3）特定時間治療結果：BCVA、CMT。
質量評估：計算Jadad評分。1～3分為低質量研究；4～7分為中等質量研究；8～11分為高質量研究。偏倚風險評估包括生成隨機序列（選擇偏倚）、隱藏分配（選擇偏倚）、參與者和實施者雙盲（績效偏差）、不全結局數據（檢測偏倚）、選擇性報告（發表偏倚）以及其他偏倚。偏倚風險分為低風險（＋）、不清楚（?）或高風險（－）。
1.4 統計分析
采用Review Manger 5.4軟件進行統計學分析。連續變量資料采用加權均數差（WMD）及其95%可信區間（CI）表示。采用χ2檢驗進行異質性檢驗，統計量為異質指數（I2）。若異質性檢驗結果P＞0.10，I2＜50%，則納入的各項研究無異質性，采用固定效應模型進行分析；若因納入研究的方法學質量不一而導致存在明顯異質性時，去除低質量研究行敏感性分析，如未發現異質性來源，進而采用隨機效應模型合并效應量進行分析。合并效應的統計結果用Z值表示，根據Z值得到對應P值。以P＜0.05為差異有統計學意義。BCVA、CMT、注射次數均以均數±標準差（
）表示，其結果采用森林圖表示。BCVA結果根據Cochrane handbook公式轉化為字母數進行meta分析。
2 結果
共檢索到相關文獻461篇，其中PubMed、萬方、中國知網、維普數據庫及Medline數據庫分別為173、47、46、15、180篇。通過閱讀題目、摘要和進一步閱讀全文后，剔除重復文獻152篇和排除不相關文獻246篇、隨訪時間＜6個月及無主要結局指標文獻41篇，最終納入21篇文獻[11-31]進行分析（表1）；均為RCT，Jadad評分6～9分。共納入1156例，其中抗VEGF藥物聯合視網膜激光光凝治療（聯合治療組）576例，單純抗VEGF藥物治療（單純藥物治療組）580例；隨訪時間6～36個月。兩組患者年齡（t=0.473，P=0.636）、性別構成比（χ2=0.351，P=0.554）比較，差異無統計學意義。
表1
納入研究的一般資料
偏倚風險評估結果顯示，選擇偏倚是本研究最普遍的偏倚（圖1）。
圖1
納入研究的偏倚風險評估
14篇文獻報道了治療后6、9、12個月的BCVA，共計納入患者845例，其中貝伐單抗、雷珠單抗分別為134、711例[11-12, 14, 17-20, 23-27, 29-30]。研究異質性較小（P=0.15，I2=29%）。固定效應模型分析結果顯示，治療后6、9、12個月，單純藥物治療組、聯合治療組患者BCVA比較，差異均無統計學意義（WMD=－0.82，95%CI －2.38～0.74，P=0.30）（圖2）。
圖2
聯合治療、單純藥物治療患者間治療后不同時間最佳矯正視力比較
15篇文獻均報道了治療后6、9、12個月的CMT結果。研究異質性較小（P=0.32，I2=12%）。固定效應模型合并效應量分析結果顯示，治療后6、9、12個月，單純藥物治療組、聯合治療組患者CMT比較，差異均無統計學意義（WMD=－5.23，95%CI －19.77～9.32，P=0.48）（圖3）。
圖3
聯合治療、單純藥物治療患者間治療后不同時間黃斑中心凹視網膜厚度比較
12篇文獻記錄了注射次數或再治療次數，共計納入患者541例，其中貝伐單抗、雷珠單抗、康柏西普分別為252、177、112例[14, 16-18, 23-27]。研究異質性較大（P＜0.000 1，I2=78%）。隨機效應模型合并效應量分析結果顯示，與單純藥物治療組比較，聯合治療組患者注射次數明顯減少，差異有統計學意義（WMD=－0.73，95%CI －1.13～－0.34，Z=3.61，P=0.000 3）。
根據RVO類型進行亞組分析，結果顯示，BRVO合并ME者，與單純藥物治療比較，聯合治療能有效降低注射次數，差異有統計學意義（WMD=－0.80，95%CI －1.18～－0.42，Z=4.10，P＜0.000 1）；CRVO合并ME者，聯合治療、單純藥物治療注射次數比較，差異無統計學意義（WMD=0.08，95%CI －2.46～2.63，Z=0.06，P=0.95）（圖4）。
圖4
視網膜分支靜脈阻塞、視網膜中央靜脈阻塞患者聯合治療與單純治療玻璃體腔注藥次數比較
3 討論
目前，針對RVO合并ME的主要治療方法有玻璃體腔注射抗VEGF藥物、視網膜激光光凝及手術治療等，其中玻璃體腔注射抗VEGF藥物注射治療由于能顯著提高患者視力、減輕ME，已成為臨床治療的一線方案。但由于其需要反復注射，給患者及社會帶來的經濟負擔、醫療風險不容輕視。因此，如何減少RVO患者玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數也是目前臨床研究的熱點和難點之一。近年多項臨床研究發現，相較于單純玻璃體腔抗VEGF藥物治療，抗VEGF藥物聯合視網膜激光光凝可以減少抗VEGF藥物注射次數[14-15, 20, 22-24]。但也有研究者認為聯合視網膜激光光凝治療后并不能減少抗VEGF藥物注射次數，反而會加重患者的經濟及醫療負擔[11, 13, 21]。
本研究結果顯示，RVO合并ME患者經聯合或單純藥物治療后6、9，12個月，兩種治療方法均可有效提高患者BCVA，降低CMT。與單純藥物治療比較，聯合治療不能進一步改善患者BCVA與CMT，但卻可以有效減少BRVO患者玻璃體腔注藥次數；而對于CRVO患者，聯合治療不能減少玻璃體腔注藥次數。其可能的機制與抗VEGF藥物治療能夠有效減輕BRVO患者視網膜無灌注區（NPA）的進展有關。有研究證明缺氧在RVO合并ME發病過程中扮演了重要角色[15]。缺氧使VEGF表達增加，血管通透性增強，進而導致血管滲漏，引起ME。抗VEGF藥物可以有效拮抗這一過程[26]，減輕血視網膜屏障損害，降低ME程度。但是，由于抗VEGF藥物半衰期較短，眼內藥物濃度快速下降，而周邊視網膜NPA繼續釋放VEGF，引起ME復發。另有研究顯示，NPA大小與BRVO嚴重程度有關，而聯合視網膜激光光凝治療后，NPA進展減慢[26, 32]。
有學者認為，早期聯合視網膜激光光凝治療可促進BRVO患者NPA側支血管形成，可部分破壞周邊視網膜色素上皮和光感受器，減輕整個視網膜的缺氧和氧化應激狀態[33]。隨著光凝次數的增加，側支血管數量同時增加，聯合治療者形成側支血管時間較單純抗VEGF藥物治療者更早[26, 28]。因此，NPA的視網膜激光光凝與新側支血管形成與ME出現有關，通過光凝增加側支血管數量，從而相對減小NPA，達到減少NPA VEGF的釋放、延緩ME復發。
對于CRVO合并ME聯合治療不能減少抗VEGF藥物治療次數，其原因尚不明確。可能原因是：（1）CRVO行全視網膜激光光凝（PRP）治療，雖然能降低眼內VEGF水平，但由于PRP能夠引起眼內炎癥因子增加，因此對于ME的消退并無明顯幫助；（2）PRP雖然對毛細血管NPA進行了激光封閉治療，但其周邊部出現較大范圍的無血管區，整個視網膜的灌注并不能滿足視網膜對血氧的需求，眼內VEGF持續釋放，使得聯合視網膜激光光凝治療并不能延緩ME的復發。
本研究存在的不足：（1）由于部分抗VEGF藥物無治療RVO適應證，致使公開發表的相關臨床研究數據不足甚至缺乏；（2）不同類型抗VEGF藥物的相關文獻數量不等，統計分析的異質性及發表偏倚難以避免。因此，未來仍需納入更多的文獻及臨床試驗結果資料進一步深入分析。
視網膜靜脈阻塞（RVO）常見并發癥有黃斑水腫（ME）、新生血管形成、玻璃體積血及新生血管性青光眼等[1-4]，其中ME是導致RVO患者視力顯著下降最重要的原因之一。臨床上對于RVO合并ME治療包括激光光凝、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物或皮質類固醇制劑以及手術干預治療等[5-8]。視網膜激光光凝治療因其價格低廉、治療方便以及可重復性良好等優點，曾一直是RVO治療的主要方法，但其無法明顯改善患者視功能及顯著消退ME。玻璃體腔注射抗VEGF藥物因其良好的治療效果及可重復性，為RVO患者提供了一種安全有效的治療方法，目前已成為RVO合并ME的臨床一線治療方法[1-3, 9-10]。然而，其需要反復注射治療，這不僅增加了醫療成本，而且治療過程中的潛在風險（如感染）也不容忽視。因此，臨床嘗試用視網膜激光光凝聯合抗VEGF藥物治療，以期在提高療效的同時減少抗VEGF藥物注射次數，并降低醫療成本。為客觀評價單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合與不聯合視網膜激光光凝治療RVO合并ME的療效差異，本研究對相關研究進行了meta分析，以期為RVO合并ME患者選擇最佳治療方案提供依據。現將結果報道如下。
1 材料和方法
1.1 檢索策略
根據循證醫學系統進行評價分析。檢索數據庫包括萬方、中國知網、維普數據庫、中國生物醫學文獻服務系統、美國國立醫學圖書館PubMed和在線數據庫Medline、荷蘭醫學文摘Embase、Cochrane圖書館。檢索時間2011年1月至2021年2月。中文檢索詞為視網膜靜脈閉（阻）塞、黃斑水腫、抗血管內皮生長因子、雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、視網膜激光光凝。英文檢索詞為retinal vein occlusion、macular edema、anti-VEGF、photocoagulation、Bevacizumab、Ranibizumab、Conbercept、Aflibercept。當標題和（或）摘要符合檢索詞時，仔細分析摘要并排除不相關研究，必要時進行全文閱讀。
1.2 納入、排除標準
納入標準：（1）研究對象為臨床確診的RVO合并ME；（2）干預措施分別為單純抗VEGF藥物和抗VEGF藥物聯合視網膜激光光凝治療；（3）研究類型為隨機對照試驗（RCT）或隊列研究；（4）治療結果評估為最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心凹厚度（CMT）；（5）研究隨訪時間＞6個月。排除標準：（1）綜述或病例報告；（2）重復發表；（3）未能獲得足夠信息的研究；（4）復發RVO合并ME；（5）既往曾行玻璃體切割手術、眼內注藥等治療。
1.3 數據提取和質量評估
數據提取：（1）一般資料：作者、發表時間、試驗設計；（2）研究特征：原始研究病例數、平均年齡、治療方法、隨訪時間；（3）特定時間治療結果：BCVA、CMT。
質量評估：計算Jadad評分。1～3分為低質量研究；4～7分為中等質量研究；8～11分為高質量研究。偏倚風險評估包括生成隨機序列（選擇偏倚）、隱藏分配（選擇偏倚）、參與者和實施者雙盲（績效偏差）、不全結局數據（檢測偏倚）、選擇性報告（發表偏倚）以及其他偏倚。偏倚風險分為低風險（＋）、不清楚（?）或高風險（－）。
1.4 統計分析
采用Review Manger 5.4軟件進行統計學分析。連續變量資料采用加權均數差（WMD）及其95%可信區間（CI）表示。采用χ2檢驗進行異質性檢驗，統計量為異質指數（I2）。若異質性檢驗結果P＞0.10，I2＜50%，則納入的各項研究無異質性，采用固定效應模型進行分析；若因納入研究的方法學質量不一而導致存在明顯異質性時，去除低質量研究行敏感性分析，如未發現異質性來源，進而采用隨機效應模型合并效應量進行分析。合并效應的統計結果用Z值表示，根據Z值得到對應P值。以P＜0.05為差異有統計學意義。BCVA、CMT、注射次數均以均數±標準差（）表示，其結果采用森林圖表示。BCVA結果根據Cochrane handbook公式轉化為字母數進行meta分析。
2 結果
共檢索到相關文獻461篇，其中PubMed、萬方、中國知網、維普數據庫及Medline數據庫分別為173、47、46、15、180篇。通過閱讀題目、摘要和進一步閱讀全文后，剔除重復文獻152篇和排除不相關文獻246篇、隨訪時間＜6個月及無主要結局指標文獻41篇，最終納入21篇文獻[11-31]進行分析（表1）；均為RCT，Jadad評分6～9分。共納入1156例，其中抗VEGF藥物聯合視網膜激光光凝治療（聯合治療組）576例，單純抗VEGF藥物治療（單純藥物治療組）580例；隨訪時間6～36個月。兩組患者年齡（t=0.473，P=0.636）、性別構成比（χ2=0.351，P=0.554）比較，差異無統計學意義。
表1
納入研究的一般資料
偏倚風險評估結果顯示，選擇偏倚是本研究最普遍的偏倚（圖1）。
圖1
納入研究的偏倚風險評估
14篇文獻報道了治療后6、9、12個月的BCVA，共計納入患者845例，其中貝伐單抗、雷珠單抗分別為134、711例[11-12, 14, 17-20, 23-27, 29-30]。研究異質性較小（P=0.15，I2=29%）。固定效應模型分析結果顯示，治療后6、9、12個月，單純藥物治療組、聯合治療組患者BCVA比較，差異均無統計學意義（WMD=－0.82，95%CI －2.38～0.74，P=0.30）（圖2）。
圖2
聯合治療、單純藥物治療患者間治療后不同時間最佳矯正視力比較
15篇文獻均報道了治療后6、9、12個月的CMT結果。研究異質性較小（P=0.32，I2=12%）。固定效應模型合并效應量分析結果顯示，治療后6、9、12個月，單純藥物治療組、聯合治療組患者CMT比較，差異均無統計學意義（WMD=－5.23，95%CI －19.77～9.32，P=0.48）（圖3）。
圖3
聯合治療、單純藥物治療患者間治療后不同時間黃斑中心凹視網膜厚度比較
12篇文獻記錄了注射次數或再治療次數，共計納入患者541例，其中貝伐單抗、雷珠單抗、康柏西普分別為252、177、112例[14, 16-18, 23-27]。研究異質性較大（P＜0.000 1，I2=78%）。隨機效應模型合并效應量分析結果顯示，與單純藥物治療組比較，聯合治療組患者注射次數明顯減少，差異有統計學意義（WMD=－0.73，95%CI －1.13～－0.34，Z=3.61，P=0.000 3）。
根據RVO類型進行亞組分析，結果顯示，BRVO合并ME者，與單純藥物治療比較，聯合治療能有效降低注射次數，差異有統計學意義（WMD=－0.80，95%CI －1.18～－0.42，Z=4.10，P＜0.000 1）；CRVO合并ME者，聯合治療、單純藥物治療注射次數比較，差異無統計學意義（WMD=0.08，95%CI －2.46～2.63，Z=0.06，P=0.95）（圖4）。
圖4
視網膜分支靜脈阻塞、視網膜中央靜脈阻塞患者聯合治療與單純治療玻璃體腔注藥次數比較
3 討論
目前，針對RVO合并ME的主要治療方法有玻璃體腔注射抗VEGF藥物、視網膜激光光凝及手術治療等，其中玻璃體腔注射抗VEGF藥物注射治療由于能顯著提高患者視力、減輕ME，已成為臨床治療的一線方案。但由于其需要反復注射，給患者及社會帶來的經濟負擔、醫療風險不容輕視。因此，如何減少RVO患者玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數也是目前臨床研究的熱點和難點之一。近年多項臨床研究發現，相較于單純玻璃體腔抗VEGF藥物治療，抗VEGF藥物聯合視網膜激光光凝可以減少抗VEGF藥物注射次數[14-15, 20, 22-24]。但也有研究者認為聯合視網膜激光光凝治療后并不能減少抗VEGF藥物注射次數，反而會加重患者的經濟及醫療負擔[11, 13, 21]。
本研究結果顯示，RVO合并ME患者經聯合或單純藥物治療后6、9，12個月，兩種治療方法均可有效提高患者BCVA，降低CMT。與單純藥物治療比較，聯合治療不能進一步改善患者BCVA與CMT，但卻可以有效減少BRVO患者玻璃體腔注藥次數；而對于CRVO患者，聯合治療不能減少玻璃體腔注藥次數。其可能的機制與抗VEGF藥物治療能夠有效減輕BRVO患者視網膜無灌注區（NPA）的進展有關。有研究證明缺氧在RVO合并ME發病過程中扮演了重要角色[15]。缺氧使VEGF表達增加，血管通透性增強，進而導致血管滲漏，引起ME。抗VEGF藥物可以有效拮抗這一過程[26]，減輕血視網膜屏障損害，降低ME程度。但是，由于抗VEGF藥物半衰期較短，眼內藥物濃度快速下降，而周邊視網膜NPA繼續釋放VEGF，引起ME復發。另有研究顯示，NPA大小與BRVO嚴重程度有關，而聯合視網膜激光光凝治療后，NPA進展減慢[26, 32]。
有學者認為，早期聯合視網膜激光光凝治療可促進BRVO患者NPA側支血管形成，可部分破壞周邊視網膜色素上皮和光感受器，減輕整個視網膜的缺氧和氧化應激狀態[33]。隨著光凝次數的增加，側支血管數量同時增加，聯合治療者形成側支血管時間較單純抗VEGF藥物治療者更早[26, 28]。因此，NPA的視網膜激光光凝與新側支血管形成與ME出現有關，通過光凝增加側支血管數量，從而相對減小NPA，達到減少NPA VEGF的釋放、延緩ME復發。
對于CRVO合并ME聯合治療不能減少抗VEGF藥物治療次數，其原因尚不明確。可能原因是：（1）CRVO行全視網膜激光光凝（PRP）治療，雖然能降低眼內VEGF水平，但由于PRP能夠引起眼內炎癥因子增加，因此對于ME的消退并無明顯幫助；（2）PRP雖然對毛細血管NPA進行了激光封閉治療，但其周邊部出現較大范圍的無血管區，整個視網膜的灌注并不能滿足視網膜對血氧的需求，眼內VEGF持續釋放，使得聯合視網膜激光光凝治療并不能延緩ME的復發。
本研究存在的不足：（1）由于部分抗VEGF藥物無治療RVO適應證，致使公開發表的相關臨床研究數據不足甚至缺乏；（2）不同類型抗VEGF藥物的相關文獻數量不等，統計分析的異質性及發表偏倚難以避免。因此，未來仍需納入更多的文獻及臨床試驗結果資料進一步深入分析。
