引用本文： 許瑤, 沈偉. 玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物治療后黃斑裂孔17例臨床觀察. 中華眼底病雜志, 2021, 37(9): 723-725. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200923-00465 復制
玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物是治療老年性黃斑變性（AMD）、息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）、糖尿病黃斑水腫（DME）、視網膜靜脈阻塞（RVO）、高度近視黃斑病變（PM）等脈絡膜視網膜血管相關疾病的一線方案。大部分患者經抗VEGF藥物治療后療效理想，但有少部分患者可能出現眼內炎、孔源性視網膜脫離、視網膜撕裂、外傷性白內障、玻璃體積血、葡萄膜炎等并發癥。而目前關于抗VEGF藥物治療后出現黃斑裂孔（MH）的報道較少。為此，我們對一組經玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后出現MH的患者臨床資料進行了回顧分析，現總結其結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會審批［批準號：（2021）倫研批第185號］。遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均獲知情同意并簽署書面知情同意書。
2014年1月至2020年8月于蘇州大學附屬第一醫院眼科接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的651例702只眼中發生MH的17例患者17只眼納入本研究。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）脈絡膜視網膜血管相關疾病診斷明確；（3）既往未接受過玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療。排除既往發生過MH以及接受過視網膜脈絡膜手術者。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、頻域光相干斷層掃描、熒光素眼底血管造影檢查。BCVA檢查采用5分記錄法（5-最小分辨角對數視力）進行。
玻璃體腔注射遵循標準操作流程，由同一名經驗豐富的眼底病醫生完成。17只眼中，接受單一藥物治療14只眼，其中雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普分別為9、3、2只眼；雷珠單抗+康柏西普3只眼。注藥次數1、2、3、5次分別為9、1、6、1只眼。
治療后隨訪時間1～36個月，采用與治療前相同的設備和方法行相關檢查。MH發生率定義為MH發生眼與接受注藥眼數的比值。
2 結果
702只眼中，AMD、PM、RVO、DME、PCV及其他（指除上述疾病外其他各類脈絡膜視網膜血管異常且適用抗VEGF藥物治療的疾病，如視網膜大動脈瘤、血管樣條紋、黃斑旁毛細血管擴張、中心性滲出性脈絡膜視網膜病變等）分別為168、126、178、59、65、106只眼。接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后，發生MH 17只眼（2.42%，17/702）；其中AMD、PM（圖1）、RVO、DME（圖2）、PCV、其他分別為2（1.19%，2/168）、10（7.93%，10/126）、2（1.12%，2/178）、1（1.69%，1/59）、1（1.54%，1/65）、1（0.94%，1/106）只眼。PM者治療后MH發生率明顯高于其他各類疾病。發生MH的17只眼，末次注射至診斷MH的間隔時間為20 d～1年；眼內注射次數1～5次，平均注射次數為（2.0±1.2）次。
圖1
PM患眼頻域光相干斷層掃描像。1A示玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療前，可見ERM及活動性CNV；1B示第3次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后1個月，CNV穩定，伴ERM及黃斑區視網膜囊樣水腫、劈裂；1C示第3次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后1年，MH形成。PM：高度近視黃斑病變；VEGF：血管內皮生長因子；ERM：黃斑前膜；CNV：脈絡膜新生血管；MH：黃斑裂孔
圖2
DME患眼頻域光相干斷層掃描像。2A示玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療前，可見ERM、VMT、視網膜內積液、滲出以及視網膜增厚；2B示第2次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后1個月，視網膜水腫減輕，ERM、VMT、視網膜內積液、滲出仍然存在；2C示第3次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后1年，MH形成。DME：糖尿病黃斑水腫；VEGF：血管內皮生長因子；ERM：黃斑前膜；VMT：玻璃體黃斑牽引；MH：黃斑裂孔
發生MH的17例17只眼中，男性5例5只眼（29.4%，5/17），女性12例12只眼（70.6%，12/17）；左眼、右眼分別為12、5只眼。年齡29～83歲，平均年齡（61.1±14.5）歲。患眼治療前BCVA為3.3～4.6，平均BCVA為4.02±0.34；存在視網膜色素上皮脫離（PED）1只眼；黃斑前膜（ERM）12只眼，其中PM、RVO、DME分別為9、2、1只眼；玻璃體黃斑牽引（VMT）2只眼。1例PM患者在接受玻璃體視網膜手術后裂孔封閉；另有1例PM患者裂孔在1年后自行封閉；其余患者在隨訪期間內未行特殊治療。末次隨訪時，患眼BCVA為數指～4.9。除MH外，所有患眼未出現眼內炎、眼壓升高、視網膜撕裂及視網膜脫離等其他并發癥。
3 討論
既往關于玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后出現MH的文獻報道多為個案報告或單一病種治療結果[1-9]。本研究報道了迄今為止最大數量的繼發于抗VEGF藥物治療后出現MH的患者，覆蓋了目前國內市場用于臨床治療的3種抗VEGF眼內注射藥物，在進一步肯定抗VEGF藥物治療安全性的基礎上，試圖探尋MH的形成機制。目前關于MH形成主要有以下幾種學說：（1）治療前無玻璃體后脫離（PVD），注藥誘發PVD，繼而VMT導致裂孔[1]；（2）注藥時眼球形變以及注藥后針孔處出現玻璃體嵌頓，加劇VMT[2]；（3）注藥后化合物誘導玻璃體腔及結構改變，引起不完全PVD、VMT，進而產生MH[3]；（4）對于伴有PED者，注藥后PED高度和大小劇烈變化改變了黃斑處的壓力[4]；（5）注藥后引起的脈絡膜新生血管膜收縮，增加黃斑區切向牽引力[4-5]；（6）注藥后視網膜逐漸出現萎縮變薄，出現MH[6]；（7）注藥后視網膜Müller細胞以及視網膜內囊腔的撕裂也可以誘發裂孔[7]；（8）對于DME者，注藥前大多存在ERM或VMT，增加了MH發生的可能[8]。正如本組患者中的1例DME患者，治療前即存在輕微的VMT及ERM，注藥后加劇了VMT進而產生MH。
可預測抗VEGF藥物治療后MH發生的臨床特征尚無明確定論。有學者認為，治療前巨大PED以及已經存在的玻璃體黃斑粘連是抗VEGF藥物治療后出現MH的高危因素[1, 3]。而在臨床實踐中，大量治療前已經存在VMT的患眼，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后并未出現MH。本組17只眼中，僅1只眼存在PED；2只眼存在VMT；12只眼存在ERM，其中9只眼為PM。既往研究認為，由于復雜的玻璃體視網膜界面的改變，PM患者更容易出現板層MH相關的視網膜前膜增生[5, 10]。這也解釋了本組PM患者，雖然未見到明顯的VMT，但其治療后MH發生率最高。這或許可說明出現PM伴ERM是抗VEGF藥物治療后MH出現的危險因素，但仍需大樣本研究結果加以證實。
以往的文獻報道中，接受抗VEGF藥物治療后出現MH以中老年患者（49～94歲）居多[1, 3]，且多為AMD和糖尿病視網膜病變患者。本組17例患者，PM 10例，其中4例患者年齡＜50歲。這提示對于年輕的PM患者，更應給予關注抗VEGF藥物治療后可能出現的黃斑部病變。
本研究的局限性包括回顧性和觀察性的設計。在評估患者結果時，應考慮患者病歷中未記錄的混雜因素的存在。既往接受過視網膜脈絡膜手術的患者也未納入本研究，可能在一定程度上低估了抗VEGF藥物治療后出現MH的患者數目。此外，本研究也未能分析不同類型抗VEGF藥物治療之間MH的發生率。期待更大樣本人群的縱向觀察研究進一步驗證本研究結果。
目前抗VEGF藥物治療后出現的MH是否需處理尚無統一認識和指南遵循。一般情況下，當裂孔范圍大，或引起黃斑區視網膜脫離，或患者視力出現明顯下降，可考慮行玻璃體切割手術封閉裂孔。
玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物是治療老年性黃斑變性（AMD）、息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）、糖尿病黃斑水腫（DME）、視網膜靜脈阻塞（RVO）、高度近視黃斑病變（PM）等脈絡膜視網膜血管相關疾病的一線方案。大部分患者經抗VEGF藥物治療后療效理想，但有少部分患者可能出現眼內炎、孔源性視網膜脫離、視網膜撕裂、外傷性白內障、玻璃體積血、葡萄膜炎等并發癥。而目前關于抗VEGF藥物治療后出現黃斑裂孔（MH）的報道較少。為此，我們對一組經玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后出現MH的患者臨床資料進行了回顧分析，現總結其結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經蘇州大學附屬第一醫院倫理委員會審批［批準號：（2021）倫研批第185號］。遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均獲知情同意并簽署書面知情同意書。
2014年1月至2020年8月于蘇州大學附屬第一醫院眼科接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療的651例702只眼中發生MH的17例患者17只眼納入本研究。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）脈絡膜視網膜血管相關疾病診斷明確；（3）既往未接受過玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療。排除既往發生過MH以及接受過視網膜脈絡膜手術者。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、頻域光相干斷層掃描、熒光素眼底血管造影檢查。BCVA檢查采用5分記錄法（5-最小分辨角對數視力）進行。
玻璃體腔注射遵循標準操作流程，由同一名經驗豐富的眼底病醫生完成。17只眼中，接受單一藥物治療14只眼，其中雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普分別為9、3、2只眼；雷珠單抗+康柏西普3只眼。注藥次數1、2、3、5次分別為9、1、6、1只眼。
治療后隨訪時間1～36個月，采用與治療前相同的設備和方法行相關檢查。MH發生率定義為MH發生眼與接受注藥眼數的比值。
2 結果
702只眼中，AMD、PM、RVO、DME、PCV及其他（指除上述疾病外其他各類脈絡膜視網膜血管異常且適用抗VEGF藥物治療的疾病，如視網膜大動脈瘤、血管樣條紋、黃斑旁毛細血管擴張、中心性滲出性脈絡膜視網膜病變等）分別為168、126、178、59、65、106只眼。接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后，發生MH 17只眼（2.42%，17/702）；其中AMD、PM（圖1）、RVO、DME（圖2）、PCV、其他分別為2（1.19%，2/168）、10（7.93%，10/126）、2（1.12%，2/178）、1（1.69%，1/59）、1（1.54%，1/65）、1（0.94%，1/106）只眼。PM者治療后MH發生率明顯高于其他各類疾病。發生MH的17只眼，末次注射至診斷MH的間隔時間為20 d～1年；眼內注射次數1～5次，平均注射次數為（2.0±1.2）次。
圖1
PM患眼頻域光相干斷層掃描像。1A示玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療前，可見ERM及活動性CNV；1B示第3次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后1個月，CNV穩定，伴ERM及黃斑區視網膜囊樣水腫、劈裂；1C示第3次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后1年，MH形成。PM：高度近視黃斑病變；VEGF：血管內皮生長因子；ERM：黃斑前膜；CNV：脈絡膜新生血管；MH：黃斑裂孔
圖2
DME患眼頻域光相干斷層掃描像。2A示玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療前，可見ERM、VMT、視網膜內積液、滲出以及視網膜增厚；2B示第2次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后1個月，視網膜水腫減輕，ERM、VMT、視網膜內積液、滲出仍然存在；2C示第3次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后1年，MH形成。DME：糖尿病黃斑水腫；VEGF：血管內皮生長因子；ERM：黃斑前膜；VMT：玻璃體黃斑牽引；MH：黃斑裂孔
發生MH的17例17只眼中，男性5例5只眼（29.4%，5/17），女性12例12只眼（70.6%，12/17）；左眼、右眼分別為12、5只眼。年齡29～83歲，平均年齡（61.1±14.5）歲。患眼治療前BCVA為3.3～4.6，平均BCVA為4.02±0.34；存在視網膜色素上皮脫離（PED）1只眼；黃斑前膜（ERM）12只眼，其中PM、RVO、DME分別為9、2、1只眼；玻璃體黃斑牽引（VMT）2只眼。1例PM患者在接受玻璃體視網膜手術后裂孔封閉；另有1例PM患者裂孔在1年后自行封閉；其余患者在隨訪期間內未行特殊治療。末次隨訪時，患眼BCVA為數指～4.9。除MH外，所有患眼未出現眼內炎、眼壓升高、視網膜撕裂及視網膜脫離等其他并發癥。
3 討論
既往關于玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后出現MH的文獻報道多為個案報告或單一病種治療結果[1-9]。本研究報道了迄今為止最大數量的繼發于抗VEGF藥物治療后出現MH的患者，覆蓋了目前國內市場用于臨床治療的3種抗VEGF眼內注射藥物，在進一步肯定抗VEGF藥物治療安全性的基礎上，試圖探尋MH的形成機制。目前關于MH形成主要有以下幾種學說：（1）治療前無玻璃體后脫離（PVD），注藥誘發PVD，繼而VMT導致裂孔[1]；（2）注藥時眼球形變以及注藥后針孔處出現玻璃體嵌頓，加劇VMT[2]；（3）注藥后化合物誘導玻璃體腔及結構改變，引起不完全PVD、VMT，進而產生MH[3]；（4）對于伴有PED者，注藥后PED高度和大小劇烈變化改變了黃斑處的壓力[4]；（5）注藥后引起的脈絡膜新生血管膜收縮，增加黃斑區切向牽引力[4-5]；（6）注藥后視網膜逐漸出現萎縮變薄，出現MH[6]；（7）注藥后視網膜Müller細胞以及視網膜內囊腔的撕裂也可以誘發裂孔[7]；（8）對于DME者，注藥前大多存在ERM或VMT，增加了MH發生的可能[8]。正如本組患者中的1例DME患者，治療前即存在輕微的VMT及ERM，注藥后加劇了VMT進而產生MH。
可預測抗VEGF藥物治療后MH發生的臨床特征尚無明確定論。有學者認為，治療前巨大PED以及已經存在的玻璃體黃斑粘連是抗VEGF藥物治療后出現MH的高危因素[1, 3]。而在臨床實踐中，大量治療前已經存在VMT的患眼，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后并未出現MH。本組17只眼中，僅1只眼存在PED；2只眼存在VMT；12只眼存在ERM，其中9只眼為PM。既往研究認為，由于復雜的玻璃體視網膜界面的改變，PM患者更容易出現板層MH相關的視網膜前膜增生[5, 10]。這也解釋了本組PM患者，雖然未見到明顯的VMT，但其治療后MH發生率最高。這或許可說明出現PM伴ERM是抗VEGF藥物治療后MH出現的危險因素，但仍需大樣本研究結果加以證實。
以往的文獻報道中，接受抗VEGF藥物治療后出現MH以中老年患者（49～94歲）居多[1, 3]，且多為AMD和糖尿病視網膜病變患者。本組17例患者，PM 10例，其中4例患者年齡＜50歲。這提示對于年輕的PM患者，更應給予關注抗VEGF藥物治療后可能出現的黃斑部病變。
本研究的局限性包括回顧性和觀察性的設計。在評估患者結果時，應考慮患者病歷中未記錄的混雜因素的存在。既往接受過視網膜脈絡膜手術的患者也未納入本研究，可能在一定程度上低估了抗VEGF藥物治療后出現MH的患者數目。此外，本研究也未能分析不同類型抗VEGF藥物治療之間MH的發生率。期待更大樣本人群的縱向觀察研究進一步驗證本研究結果。
目前抗VEGF藥物治療后出現的MH是否需處理尚無統一認識和指南遵循。一般情況下，當裂孔范圍大，或引起黃斑區視網膜脫離，或患者視力出現明顯下降，可考慮行玻璃體切割手術封閉裂孔。
