引用本文： 李璐希, 姜釗, 陳蓮, 李曉清, 張鵬. 康柏西普治療不同類型糖尿病黃斑水腫的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2021, 37(9): 702-708. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210531-00276 復制
糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病視網膜病變（DR）最常見的并發癥之一，表現為黃斑區視網膜下或視網膜組織間隙內液體異常積聚，可導致患者中心視力嚴重受損[1-3]。其病理改變為視網膜毛細血管基底膜增厚、內皮細胞緊密連接喪失、周細胞選擇性喪失、血視網膜屏障受損、毛細血管閉塞及新生血管形成等[4-5]。基于視網膜血管病變導致的缺氧、水腫及血管增生與血管內皮生長因子（VEGF）的密切關系[6]，玻璃體腔注射抗VEGF藥物已經成為DME的一線治療方案[7]。康柏西普作為我國自主知識產權的抗VEGF藥物，越來越多地被用于DME治療。近年來隨著光相干斷層掃描（OCT）成像技術的發展，針對DME活體組織病理學認知不斷深入。按照OCT圖像特征，DME可分為彌漫性黃斑水腫（DRT）型、囊樣黃斑水腫（CME）型、漿液性視網膜脫離（SRD）型和混合型4種形態[8]。每種形態發病的病理生理學基礎不完全相同，不同形態DME對于治療反應也各不相同，臨床療效仍存在一定爭議[9-10]。本研究旨在明確康柏西普對不同類型DME的治療效果，為預測DME治療預后提供依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經西安市第三醫院倫理委員會審批（批準號：2019-321），患者均知情并簽署書面知情同意書。
2019年3月至2021年3月于西安市第三醫院眼科檢查確診的DME患者136例136只眼納入本研究。其中，男性65例，女性71例；年齡40～70歲，平均年齡（56.65±8.65）歲。所有患者均符合DME的診斷標準[3]。納入標準：（1）2型糖尿病，空腹血糖≤8 mol/L，餐后2 h血糖≤13 mol/L；（2）血壓≤ 140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（3）OCT檢查提示黃斑水腫累及中心凹，最佳矯正視力（BCVA）0.05～0.5。排除標準：（1）糖尿病腎病；（2）冠心病、免疫系統疾病等全身其他嚴重疾病；（3）既往有全身糖皮質激素治療史；（4）青光眼、視神經病變、除DR外其他視網膜血管病變、黃斑病變等。
患者均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、直接及間接檢眼鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影（FFA）、OCT檢查以及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平檢測。計算體重指數（BMI），BMI=體重（kg）/身高（m）2。采用DR早期治療研究視力表行BCVA檢查，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。
采用德國蔡司公司Cirrus HD-OCT 5000對患眼黃斑區進行線性掃描（B掃描），測量黃斑中心凹視網膜厚度（CRT）。測量由同一名檢查者完成，分別測量3次取平均值。參照文獻［8,11］的方法并依據OCT特征，將DME分為DRT型、CME型、SRD型、混合型，并據此分組，分別為30、38、33、35只眼。DRT：視網膜呈海綿狀彌漫性增厚（圖1A）；CME：中心凹增厚伴視網膜內囊樣改變（圖1B）；SRD：中心凹增厚及視網膜下積液（圖1C）；混合型：2種及以上類型的黃斑水腫（圖1D）。
圖1
DME不同分型患眼OCT像。1A示DRT型，全層彌漫性增厚；1B示CME型，中心凹囊樣增厚；1C示SRD型，中心凹增厚及視網膜下積液；1D示混合型，全層視網膜增厚，伴中心凹視網膜內囊樣改變及視網膜下積液。DME：糖尿病黃斑水腫；OCT：光相干斷層掃描；DRT：彌漫性黃斑水腫；CME：囊樣黃斑水腫；SRD：漿液性視網膜脫離
DRT型組、CME型組、SRD型組、混合型組患者年齡、性別構成比、BMI、HbA1c水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
4組患者年齡、性別、BMI及HbA1c水平比較
玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按常規操作進行。以專用注射器抽取10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普 0.5 mg），于顳上方或鼻上方距角鞏膜緣3.5～4.0 mm處睫狀體平坦部穿刺注射。注射完畢后，無菌干棉簽按壓防止反流；左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，連續3 d。每月注射1次，連續3個月后，經評估按需（3+PRN）給藥。再治療標準：（1）CRT增加≥100 μm；（2）BCVA下降≥5個字母，CRT有任何程度的增加；（3）與上一次隨訪視力檢查結果比較，BCVA下降≥5個字母；（4）黃斑區有新的或復發性或持續性黃斑水腫，視網膜或視網膜下積液。根據FFA檢查，玻璃體腔注射后3 d行視網膜激光光凝治療。參照文獻［12］的方法，治療后6個月若存在持續性黃斑水腫，再行局灶格柵樣激光光凝治療。
所有患者隨訪時間≥6個月。治療后1、7 d及1、3、6個月采用與治療前相同的設備和方法行BCVA、OCT檢查。對比觀察患眼治療前后BCVA、CRT變化以及并發癥發生情況。
采用SPSS 18.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
）表示。組間計數資料比較行χ2檢驗，配對比較行t檢驗。服從正態分布的計量資料行單因素方差分析，非正態分布的計量資料行非參數檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療前，DRT型組、CME型組、SRD型組、混合型組患眼logMAR BCVA分別為0.68±0.11、0.69±0.15、0.71±0.12、0.73±0.14；4組患眼logMAR BCVA比較，差異無統計學意義（χ2=2.463，P=0.482）。與治療前比較，治療后1、3、6個月，DRT型組（t=8.139、11.552、11.672）、CME型組（t=8.923、9.995、13.842）、SRD型組（t=5.171、7.315、6.051）、混合型組（t=5.072、6.939、7.142）患眼BCVA明顯提高，差異有統計學意義（P值均=0.000）（圖2，表2）。治療后6個月，4組患眼logMAR BCVA比較，差異有統計學意義（χ2=58.478，P=0.001）。
表2
4組患眼治療后不同時間logMAR BCVA比較（
）
圖2
DRT型組、CME型組、SRD型組、混合型組患眼治療前后平均logMAR BCVA比較。DRT：彌漫性黃斑水腫；CME：囊樣黃斑水腫；SRD：漿液性視網膜脫離；logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力
治療前，DRT型組、CME型組、SRD型組、混合型組患眼CRT分別為（631.4±50.7）、（640.6±55.7）、（652.3±63.4）、（660.4±61.8）μm；4組患眼CRT比較，差異無統計學意義（χ2=4.468，P=0.215）。與治療前比較，治療后1、3、6個月，DRT型組（t=18.871、31.176、28.361）、CME型組（t=16.163、21.653、25.855）、SRD型組（t=9.099、13.731、21.306）、混合型組（t=6.920、15.352、17.538）患眼CRT明顯降低，差異均有統計學意義（P值均=0.000）（圖3，表3）。治療后6個月，4組患眼CRT比較，差異有統計學意義（χ2=64.228，P=0.000）。DRT型組、CME型組患眼CRT降低程度較SRD型組、混合型組更明顯（圖4～7）。
圖3
DRT型組、CME型組、SRD型組、混合型組患眼治療前后平均CRT比較。DRT：彌漫性黃斑水腫；CME：囊樣黃斑水腫；SRD：漿液性視網膜脫離；CRT：黃斑中心凹視網膜厚度
圖4
DRT型組患眼治療后不同時間OCT像。4A～4C分別示治療后1、3、6個月，治療后CRT逐漸降低，分別為479、243、235 μm。DRT：彌漫性黃斑水腫；OCT：光相干斷層掃描；CRT：黃斑中心凹視網膜厚度
圖5
CME型組患眼治療后不同時間OCT像。5A～5C分別示治療后1、3、6個月，治療后CRT逐漸降低，分別為405、338、218 μm。CME：囊樣黃斑水腫；OCT：光相干斷層掃描；CRT：黃斑中心凹視網膜厚度
圖6
SRD型組患眼治療后不同時間OCT像。6A～6C分別示治療后1、3、6個月，治療后CRT逐漸降低，分別為351、283、232 μm。SRD：漿液性視網膜脫離；OCT：光相干斷層掃描；CRT：黃斑中心凹視網膜厚度
圖7
混合型組患眼治療后不同時間OCT像。7A～7C分別示治療后1、3、6個月，治療后CRT逐漸降低，分別為558、421、350 μm。OCT：光相干斷層掃描；CRT：黃斑中心凹視網膜厚度
表3
4組患眼治療后不同時間CRT比較（μm，
）
患眼康柏西普注射次數2～6次，平均注射次數（3.88±1.44）次。其中，DRT型組、CME型組、SRD型組、混合型組患眼平均注射次數分別為（3.37±1.35）、（3.68±1.38）、（4.18±1.40）、（4.13±1.50）次；4組患眼平均注射次數比較，差異有統計學意義（χ2=9.139，P=0.028）。
玻璃體腔注射康柏西普后1 d，眼壓升高3只眼，其中DRT型組、混合型組分別為1、2只眼，眼壓為23～26 mm Hg，給予鹽酸卡替洛爾滴眼液滴眼，2次/d，連續5 d，眼壓恢復正常；結膜下出血5只眼，其中DRT型組、CME型組、SRD型組、混合型組分別為1、1、2、1只眼，均于7 d周內自行吸收。注射后1 d，混合型組患眼中發生無菌性眼內炎1只眼，給予結膜下注射地塞米松1 mg及妥布霉素20 mg，1次/d；妥布霉素地塞米松滴眼液，6次/d；普拉洛芬滴眼液滴眼，4次/d；治療后3 d眼前節炎癥好轉，7 d時徹底消退。
3 討論
康柏西普是一種新型受體融合蛋白，由VEGF受體（VEGFR）-1的細胞外結構域2和VEGFR-2的細胞外結構域3和4及人IgG1的Fc段組成，可同時阻斷VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長因子，從而抑制新生血管。注射后4 h可在血清檢測到，34 h達到峰濃度，半衰期為4～5 d。推薦方案為患眼玻璃體腔注射10 mg/ml的康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg），3+PRN[12]。
本研究結果顯示，治療后1、3、6個月，DRT型組、CME型組患眼BCVA改善、CRT降低程度均優于SRD型和混合型組。隨訪期間重復治療次數也少于SRD型組和混合型組。DRT型組、CME型組患眼治療效果較SRD型組和混合型組更好，與付浴東等[9]、Liu等[13]研究結果相似。前者抗VEGF藥物對DRT療效更好；后者抗VEGF藥物對DRT、CME治療效果更佳。
DME形成過程中，自深層、淺層毛細血管網滲漏的液體分別在外叢狀層、內核層積聚[14]。DRT型則與炎癥和氧化應激導致的內層血視網膜屏障（BRB）受損、視網膜血管通透性增加有關[15]。由于彌漫性視網膜增厚可能源于內層BRB受損繼發的血管通透性增加，提示可能是抗VEGF藥物對彌漫性增厚型DME療效較好的原因。
CME型中的視網膜內囊樣改變可能源于Müller細胞液化或凋亡以及前列腺素和其他炎性細胞因子所致[16]。Müller細胞是一類特殊的大膠質細胞，可通過調控離子、水和碳酸氫鹽在細胞間的轉運以調節BRB的通透性。此外，Müller細胞可作為視網膜的結構骨架，在調節血管穩態、為神經活動提供代謝支持等方面發揮作用。Müller細胞通過對水和離子轉運的調控作用使得這些物質能夠緩沖視網膜內鉀離子的積聚。而缺血和炎癥可以改變Müller細胞的鉀離子通道，導致細胞內水和離子增多[17]。Müller細胞在炎癥和缺氧狀態下也會表達VEGF，使得血管通透性增加[10]。因此CME型對抗VEGF藥物治療效果較好。
SRD型與視網膜色素上皮（RPE）層功能失調導致脈絡膜毛細血管通透性增強，脈絡膜滲液經RPE及外界膜在視網膜神經感覺層下積聚。有研究發現SRD型患眼玻璃體腔VEGF濃度明顯升高[18]。白細胞介素（IL）-6與SRD型密切相關，提示炎癥在SRD型發展過程中起重要作用[19]。SRD型患眼外界膜被破壞且伴有細胞損傷，使得巨噬細胞進入視網膜，并產生IL-6。另有研究顯示，活化的小膠質細胞向視網膜外層遷移和積聚，其產生的大量IL-6可導致視網膜下液生成[20]。因此，SRD型抗VEGF藥物治療效果不佳，原因是炎癥未緩解繼續導致疾病持續存在和發展[21]。混合型因視網膜內外層均受損，發病機制混合復雜，炎癥及VEGF表達均產生作用，常預后不佳。
DME形成過程中，VEGF和促炎細胞因子（如IL-6）在眼內表達均增多，但其調節機制各不相同[22]。因此，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療黃斑水腫可能導致不同的治療反應。本研究結果顯示，抗VEGF藥物對于DRT型、CME型DME治療效果顯著，多數患眼黃斑水腫可得到控制。對于SRD型和混合型DME，抗VEGF藥物治療療效不佳者，可考慮給予抗炎治療，如玻璃體注射地塞米松緩釋制劑。
本研究結果顯示，玻璃體腔注射后1 d，出現眼壓升高3只眼，均為一過性，干預后眼壓恢復正常；出現結膜下出血5只眼，未干預自行吸收；混合型組1只眼出現無菌性眼內炎，經局部糖皮質激素治療后炎癥消退。針對該例患者分析發現，康柏西普在從藥房轉運至手術室過程中曾于常溫（27 ℃）下放置30 min；我們認為高溫環境導致藥物蛋白變性變質，是注射后引起無菌性眼內炎的主要原因。與感染性眼內炎比較，無菌性眼內炎發病急，一般發生于注射后1 d，無明顯眼痛，眼前節反應較重，而眼后節炎癥反應較輕[23]。
本研究雖然評估了康柏西普對不同類型DME的療效，但其結果存在局限性，本研究為非前瞻性，缺乏一些相關因素基線資料如血壓、血脂等，且樣本量較小，需增加樣本量以進一步驗證。觀察中，未能考慮激光光凝對療效的影響，盡管有研究報道聯合激光與抗VEGF單藥治療效果差異不顯著[9]，有待后續研究進一步證實。
糖尿病黃斑水腫（DME）是糖尿病視網膜病變（DR）最常見的并發癥之一，表現為黃斑區視網膜下或視網膜組織間隙內液體異常積聚，可導致患者中心視力嚴重受損[1-3]。其病理改變為視網膜毛細血管基底膜增厚、內皮細胞緊密連接喪失、周細胞選擇性喪失、血視網膜屏障受損、毛細血管閉塞及新生血管形成等[4-5]。基于視網膜血管病變導致的缺氧、水腫及血管增生與血管內皮生長因子（VEGF）的密切關系[6]，玻璃體腔注射抗VEGF藥物已經成為DME的一線治療方案[7]。康柏西普作為我國自主知識產權的抗VEGF藥物，越來越多地被用于DME治療。近年來隨著光相干斷層掃描（OCT）成像技術的發展，針對DME活體組織病理學認知不斷深入。按照OCT圖像特征，DME可分為彌漫性黃斑水腫（DRT）型、囊樣黃斑水腫（CME）型、漿液性視網膜脫離（SRD）型和混合型4種形態[8]。每種形態發病的病理生理學基礎不完全相同，不同形態DME對于治療反應也各不相同，臨床療效仍存在一定爭議[9-10]。本研究旨在明確康柏西普對不同類型DME的治療效果，為預測DME治療預后提供依據。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經西安市第三醫院倫理委員會審批（批準號：2019-321），患者均知情并簽署書面知情同意書。
2019年3月至2021年3月于西安市第三醫院眼科檢查確診的DME患者136例136只眼納入本研究。其中，男性65例，女性71例；年齡40～70歲，平均年齡（56.65±8.65）歲。所有患者均符合DME的診斷標準[3]。納入標準：（1）2型糖尿病，空腹血糖≤8 mol/L，餐后2 h血糖≤13 mol/L；（2）血壓≤ 140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（3）OCT檢查提示黃斑水腫累及中心凹，最佳矯正視力（BCVA）0.05～0.5。排除標準：（1）糖尿病腎病；（2）冠心病、免疫系統疾病等全身其他嚴重疾病；（3）既往有全身糖皮質激素治療史；（4）青光眼、視神經病變、除DR外其他視網膜血管病變、黃斑病變等。
患者均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、直接及間接檢眼鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影（FFA）、OCT檢查以及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平檢測。計算體重指數（BMI），BMI=體重（kg）/身高（m）2。采用DR早期治療研究視力表行BCVA檢查，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。
采用德國蔡司公司Cirrus HD-OCT 5000對患眼黃斑區進行線性掃描（B掃描），測量黃斑中心凹視網膜厚度（CRT）。測量由同一名檢查者完成，分別測量3次取平均值。參照文獻［8,11］的方法并依據OCT特征，將DME分為DRT型、CME型、SRD型、混合型，并據此分組，分別為30、38、33、35只眼。DRT：視網膜呈海綿狀彌漫性增厚（圖1A）；CME：中心凹增厚伴視網膜內囊樣改變（圖1B）；SRD：中心凹增厚及視網膜下積液（圖1C）；混合型：2種及以上類型的黃斑水腫（圖1D）。
圖1
DME不同分型患眼OCT像。1A示DRT型，全層彌漫性增厚；1B示CME型，中心凹囊樣增厚；1C示SRD型，中心凹增厚及視網膜下積液；1D示混合型，全層視網膜增厚，伴中心凹視網膜內囊樣改變及視網膜下積液。DME：糖尿病黃斑水腫；OCT：光相干斷層掃描；DRT：彌漫性黃斑水腫；CME：囊樣黃斑水腫；SRD：漿液性視網膜脫離
DRT型組、CME型組、SRD型組、混合型組患者年齡、性別構成比、BMI、HbA1c水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
4組患者年齡、性別、BMI及HbA1c水平比較
玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按常規操作進行。以專用注射器抽取10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普 0.5 mg），于顳上方或鼻上方距角鞏膜緣3.5～4.0 mm處睫狀體平坦部穿刺注射。注射完畢后，無菌干棉簽按壓防止反流；左氧氟沙星滴眼液滴眼，4次/d，連續3 d。每月注射1次，連續3個月后，經評估按需（3+PRN）給藥。再治療標準：（1）CRT增加≥100 μm；（2）BCVA下降≥5個字母，CRT有任何程度的增加；（3）與上一次隨訪視力檢查結果比較，BCVA下降≥5個字母；（4）黃斑區有新的或復發性或持續性黃斑水腫，視網膜或視網膜下積液。根據FFA檢查，玻璃體腔注射后3 d行視網膜激光光凝治療。參照文獻［12］的方法，治療后6個月若存在持續性黃斑水腫，再行局灶格柵樣激光光凝治療。
所有患者隨訪時間≥6個月。治療后1、7 d及1、3、6個月采用與治療前相同的設備和方法行BCVA、OCT檢查。對比觀察患眼治療前后BCVA、CRT變化以及并發癥發生情況。
采用SPSS 18.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（）表示。組間計數資料比較行χ2檢驗，配對比較行t檢驗。服從正態分布的計量資料行單因素方差分析，非正態分布的計量資料行非參數檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療前，DRT型組、CME型組、SRD型組、混合型組患眼logMAR BCVA分別為0.68±0.11、0.69±0.15、0.71±0.12、0.73±0.14；4組患眼logMAR BCVA比較，差異無統計學意義（χ2=2.463，P=0.482）。與治療前比較，治療后1、3、6個月，DRT型組（t=8.139、11.552、11.672）、CME型組（t=8.923、9.995、13.842）、SRD型組（t=5.171、7.315、6.051）、混合型組（t=5.072、6.939、7.142）患眼BCVA明顯提高，差異有統計學意義（P值均=0.000）（圖2，表2）。治療后6個月，4組患眼logMAR BCVA比較，差異有統計學意義（χ2=58.478，P=0.001）。
表2
4組患眼治療后不同時間logMAR BCVA比較（）
圖2
DRT型組、CME型組、SRD型組、混合型組患眼治療前后平均logMAR BCVA比較。DRT：彌漫性黃斑水腫；CME：囊樣黃斑水腫；SRD：漿液性視網膜脫離；logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力
治療前，DRT型組、CME型組、SRD型組、混合型組患眼CRT分別為（631.4±50.7）、（640.6±55.7）、（652.3±63.4）、（660.4±61.8）μm；4組患眼CRT比較，差異無統計學意義（χ2=4.468，P=0.215）。與治療前比較，治療后1、3、6個月，DRT型組（t=18.871、31.176、28.361）、CME型組（t=16.163、21.653、25.855）、SRD型組（t=9.099、13.731、21.306）、混合型組（t=6.920、15.352、17.538）患眼CRT明顯降低，差異均有統計學意義（P值均=0.000）（圖3，表3）。治療后6個月，4組患眼CRT比較，差異有統計學意義（χ2=64.228，P=0.000）。DRT型組、CME型組患眼CRT降低程度較SRD型組、混合型組更明顯（圖4～7）。
圖3
DRT型組、CME型組、SRD型組、混合型組患眼治療前后平均CRT比較。DRT：彌漫性黃斑水腫；CME：囊樣黃斑水腫；SRD：漿液性視網膜脫離；CRT：黃斑中心凹視網膜厚度
圖4
DRT型組患眼治療后不同時間OCT像。4A～4C分別示治療后1、3、6個月，治療后CRT逐漸降低，分別為479、243、235 μm。DRT：彌漫性黃斑水腫；OCT：光相干斷層掃描；CRT：黃斑中心凹視網膜厚度
圖5
CME型組患眼治療后不同時間OCT像。5A～5C分別示治療后1、3、6個月，治療后CRT逐漸降低，分別為405、338、218 μm。CME：囊樣黃斑水腫；OCT：光相干斷層掃描；CRT：黃斑中心凹視網膜厚度
圖6
SRD型組患眼治療后不同時間OCT像。6A～6C分別示治療后1、3、6個月，治療后CRT逐漸降低，分別為351、283、232 μm。SRD：漿液性視網膜脫離；OCT：光相干斷層掃描；CRT：黃斑中心凹視網膜厚度
圖7
混合型組患眼治療后不同時間OCT像。7A～7C分別示治療后1、3、6個月，治療后CRT逐漸降低，分別為558、421、350 μm。OCT：光相干斷層掃描；CRT：黃斑中心凹視網膜厚度
表3
4組患眼治療后不同時間CRT比較（μm，）
患眼康柏西普注射次數2～6次，平均注射次數（3.88±1.44）次。其中，DRT型組、CME型組、SRD型組、混合型組患眼平均注射次數分別為（3.37±1.35）、（3.68±1.38）、（4.18±1.40）、（4.13±1.50）次；4組患眼平均注射次數比較，差異有統計學意義（χ2=9.139，P=0.028）。
玻璃體腔注射康柏西普后1 d，眼壓升高3只眼，其中DRT型組、混合型組分別為1、2只眼，眼壓為23～26 mm Hg，給予鹽酸卡替洛爾滴眼液滴眼，2次/d，連續5 d，眼壓恢復正常；結膜下出血5只眼，其中DRT型組、CME型組、SRD型組、混合型組分別為1、1、2、1只眼，均于7 d周內自行吸收。注射后1 d，混合型組患眼中發生無菌性眼內炎1只眼，給予結膜下注射地塞米松1 mg及妥布霉素20 mg，1次/d；妥布霉素地塞米松滴眼液，6次/d；普拉洛芬滴眼液滴眼，4次/d；治療后3 d眼前節炎癥好轉，7 d時徹底消退。
3 討論
康柏西普是一種新型受體融合蛋白，由VEGF受體（VEGFR）-1的細胞外結構域2和VEGFR-2的細胞外結構域3和4及人IgG1的Fc段組成，可同時阻斷VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長因子，從而抑制新生血管。注射后4 h可在血清檢測到，34 h達到峰濃度，半衰期為4～5 d。推薦方案為患眼玻璃體腔注射10 mg/ml的康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg），3+PRN[12]。
本研究結果顯示，治療后1、3、6個月，DRT型組、CME型組患眼BCVA改善、CRT降低程度均優于SRD型和混合型組。隨訪期間重復治療次數也少于SRD型組和混合型組。DRT型組、CME型組患眼治療效果較SRD型組和混合型組更好，與付浴東等[9]、Liu等[13]研究結果相似。前者抗VEGF藥物對DRT療效更好；后者抗VEGF藥物對DRT、CME治療效果更佳。
DME形成過程中，自深層、淺層毛細血管網滲漏的液體分別在外叢狀層、內核層積聚[14]。DRT型則與炎癥和氧化應激導致的內層血視網膜屏障（BRB）受損、視網膜血管通透性增加有關[15]。由于彌漫性視網膜增厚可能源于內層BRB受損繼發的血管通透性增加，提示可能是抗VEGF藥物對彌漫性增厚型DME療效較好的原因。
CME型中的視網膜內囊樣改變可能源于Müller細胞液化或凋亡以及前列腺素和其他炎性細胞因子所致[16]。Müller細胞是一類特殊的大膠質細胞，可通過調控離子、水和碳酸氫鹽在細胞間的轉運以調節BRB的通透性。此外，Müller細胞可作為視網膜的結構骨架，在調節血管穩態、為神經活動提供代謝支持等方面發揮作用。Müller細胞通過對水和離子轉運的調控作用使得這些物質能夠緩沖視網膜內鉀離子的積聚。而缺血和炎癥可以改變Müller細胞的鉀離子通道，導致細胞內水和離子增多[17]。Müller細胞在炎癥和缺氧狀態下也會表達VEGF，使得血管通透性增加[10]。因此CME型對抗VEGF藥物治療效果較好。
SRD型與視網膜色素上皮（RPE）層功能失調導致脈絡膜毛細血管通透性增強，脈絡膜滲液經RPE及外界膜在視網膜神經感覺層下積聚。有研究發現SRD型患眼玻璃體腔VEGF濃度明顯升高[18]。白細胞介素（IL）-6與SRD型密切相關，提示炎癥在SRD型發展過程中起重要作用[19]。SRD型患眼外界膜被破壞且伴有細胞損傷，使得巨噬細胞進入視網膜，并產生IL-6。另有研究顯示，活化的小膠質細胞向視網膜外層遷移和積聚，其產生的大量IL-6可導致視網膜下液生成[20]。因此，SRD型抗VEGF藥物治療效果不佳，原因是炎癥未緩解繼續導致疾病持續存在和發展[21]。混合型因視網膜內外層均受損，發病機制混合復雜，炎癥及VEGF表達均產生作用，常預后不佳。
DME形成過程中，VEGF和促炎細胞因子（如IL-6）在眼內表達均增多，但其調節機制各不相同[22]。因此，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療黃斑水腫可能導致不同的治療反應。本研究結果顯示，抗VEGF藥物對于DRT型、CME型DME治療效果顯著，多數患眼黃斑水腫可得到控制。對于SRD型和混合型DME，抗VEGF藥物治療療效不佳者，可考慮給予抗炎治療，如玻璃體注射地塞米松緩釋制劑。
本研究結果顯示，玻璃體腔注射后1 d，出現眼壓升高3只眼，均為一過性，干預后眼壓恢復正常；出現結膜下出血5只眼，未干預自行吸收；混合型組1只眼出現無菌性眼內炎，經局部糖皮質激素治療后炎癥消退。針對該例患者分析發現，康柏西普在從藥房轉運至手術室過程中曾于常溫（27 ℃）下放置30 min；我們認為高溫環境導致藥物蛋白變性變質，是注射后引起無菌性眼內炎的主要原因。與感染性眼內炎比較，無菌性眼內炎發病急，一般發生于注射后1 d，無明顯眼痛，眼前節反應較重，而眼后節炎癥反應較輕[23]。
本研究雖然評估了康柏西普對不同類型DME的療效，但其結果存在局限性，本研究為非前瞻性，缺乏一些相關因素基線資料如血壓、血脂等，且樣本量較小，需增加樣本量以進一步驗證。觀察中，未能考慮激光光凝對療效的影響，盡管有研究報道聯合激光與抗VEGF單藥治療效果差異不顯著[9]，有待后續研究進一步證實。
