引用本文： 楊潔, 張卓超, 毛愛玲, 石慧君, 常永業, 解世朋, 張越, 張銘連. 以前段缺血性視神經病變為首發癥狀的多發性骨髓瘤一例. 中華眼底病雜志, 2021, 37(11): 884-886. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210322-00151 復制
患者男，46歲。因雙眼下方視物模糊15 d伴雙眼酸楚于2019年3月11日到河北省眼科醫院就診。患者有強直性脊柱炎（AS）病史10余年，未曾系統治療。7 d前在當地醫院確診為“雙眼前部缺血性視神經病變”，未予治療。眼科檢查：右眼視力0.8，左眼視力0.25，矯正均不能提高。右眼、左眼眼壓分別為18、13 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼前節檢查未見異常，直接對光反射遲鈍，晶狀體及玻璃體無明顯混濁。眼底檢查，雙眼視盤水腫、邊界不清，視盤周圍見線狀出血，視網膜靜脈充盈紆曲；黃斑水腫，中心凹反光不見；右眼鼻上方視網膜可見大量類圓形出血斑，左眼鼻側視網膜可見少量類圓形出血斑（圖1A，1B）。當地醫院熒光素眼底血管造影檢查，雙眼視盤邊界不清，毛細血管擴張熒光素滲漏，晚期視盤強熒光，視盤周圍視網膜可見線狀及斑片狀出血性遮蔽熒光（圖1C~1F）。視野檢查，雙眼下方視野缺損（圖1G，1H）。B型超聲檢查，雙眼視盤處異常回聲（圖2）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼黃斑區神經上皮伴色素上皮脫離，其間可見液性暗腔（圖3）。眼眶磁共振成像檢查未見異常。頭顱多普勒超聲及頸動脈超聲檢查均未見異常。血常規檢測，血紅蛋白75 g/L↓，紅細胞數目2.64×1012個/L↓，C反應蛋白25.05 mg/L↑，超敏C反應蛋白>3 mg/L↑，紅細胞沉降率140 mm/h↑，總蛋白121.6 g/L↑，白蛋白27.2 g/L↓。人類白細胞抗原B27（+），γ-干擾素釋放的T細胞斑點試驗（?），抗核抗體（?），抗中性粒細胞胞漿抗體（?）。根據血常規檢測結果，考慮貧血。追問病史，患者訴近幾個月體重明顯下降。囑患者赴邢臺市人民醫院血液科進一步檢查。骨髓細胞髓像檢查，骨髓增生明顯活躍；粒細胞與紅細胞比例1.31∶1；粒細胞系增生減低，各階段細胞形態大致正常；紅細胞系增生活躍，早期細胞少見，以中晚幼紅細胞增生為主，形態未見異常，成熟紅細胞大小不一可見緡線狀排列；淋巴細胞占2.5%，形態正常；全片可見巨核細胞160個，細胞形態規則；血小板散在可見；漿細胞比例增高，以幼稚漿細胞為主，可見雙核漿細胞。血像檢查，可見骨髓瘤細胞；血小板散在分布；中幼紅細胞10.5%，晚幼紅細胞10.0%；幼稚漿細胞48.0%。根據骨髓細胞檢查，診斷：多發性骨髓瘤（MM）。轉河北醫科大學第四醫院進一步診治。骨盆X線片檢查，雙側恥骨及右側坐骨骨質密度不均勻增高，雙側骶髂關節改變，考慮AS。復行骨髓細胞檢查。同時行椎體磁共振成像檢查，患者第1、8胸椎及第2、4、5腰椎信號影，均符合MM表現。實驗室檢查，免疫固定電泳：血免疫球蛋白（Ig）（G、A、M）、κ、λ，在γ區可見一條單克隆IgAλ成分；尿Ig（G、A、M）、κ、λ，在γ區可見一條單克隆輕鏈λ成分。IgA 86.9 g/L，血輕鏈λ定量5560.0 mg/dL，尿輕鏈λ定量91.4 mg/dL，血游離輕鏈λ 151.0 mg/dL，游離輕鏈κ/λ 0.043 0，尿游離輕鏈Kap 17.5 mg/L，游離輕鏈Lam 151.0 mg/L，游離輕鏈Kap/Lam 0.115 9。骨髓染色體核型分析46，XY，未見克隆性異常。綜合各項檢查診斷：MM IgAλ型國際分期體系Ⅱ期。給予硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松化學藥物治療（化療）6次，28天1周期。化療期間電話隨訪，患者訴視物模糊較前好轉。化療結束后其血液指標大致正常，準備行骨髓移植手術時患者突然病情惡化，疾病進展，于2019年8月逝世。
圖1
以前段缺血性視神經病變為首發癥狀的多發性骨髓瘤患者雙眼眼部檢查像。1A、1B分別示右眼、左眼彩色眼底像。雙眼視盤水腫，邊界不清，視盤周圍見線狀出血，視網膜靜脈充盈紆曲；黃斑水腫，中心凹反光不見；右眼鼻上方視網膜可見大量類圓形出血斑，左眼鼻側視網膜可見少量類圓形出血斑。1C、1D分別示右眼、左眼早期熒光素眼底血管造影像，雙眼視盤邊界不清，毛細血管擴張熒光素滲漏。1E、1F示分別示右眼、左眼晚期熒光素眼底血管造影像，雙眼視盤強熒光染色，視盤周圍視網膜可見線狀及斑片狀出血性熒光遮蔽。1G、1H分別示右眼、左眼視野像。雙眼下方視野缺損
圖2
以前段缺血性視神經病變為首發癥狀的多發性骨髓瘤患者雙眼B型超聲像。2A示右眼；2B示左眼。雙眼視盤處異常回聲
圖3
以前段缺血性視神經病變為首發癥狀的多發性骨髓瘤患者雙眼光相干斷層掃描像。3A示右眼；3B示左眼。雙眼黃斑區神經上皮伴色素上皮脫離，其間可見液性暗腔
討論 MM是一種克隆漿細胞異常增生的惡性疾病，多發于老年人，以骨髓瘤相關器官功能損傷表現為常見癥狀，即血鈣增高、腎功能損害、貧血、骨病以及繼發淀粉樣變性等相關表現[1-3]。參照《中國多發性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）》診斷無癥狀（冒煙型）骨髓瘤和有癥狀（活動性）骨髓瘤的標準[3]，本例患者符合有癥狀（活動性）MM診斷標準。
MM可累及大部分眼部組織，眼部表現可能是該疾病的第一癥狀，也可能是全身性疾病的髓外表現，或化療不足的第一癥狀。眼科表現為腫塊病變（漿細胞瘤）、骨髓瘤細胞浸潤、眼組織中大量單克隆Kap輕鏈Ig沉積、高粘度綜合征（HVS）及相關病變[4]。
本例患者存在視網膜出血、視網膜靜脈充盈紆曲、漿液性黃斑脫離、外叢狀層內囊性間隙和視盤缺血性水腫等眼底表現；視野表現為下方視野缺損。MM影響眼眶和眼組織的機制之一是直接浸潤或髓外漿細胞瘤。由此引起的腫塊病變可導致組織移位或壓迫。另一個機制是高丙種球蛋白血癥使血清粘度增加，這是HVS最常見的原因。粘度升高的原因是蛋白質含量增加和分子尺寸增大，蛋白易形成多聚體，而且親水性大，血液中異常Ig濃度增高而引起血漿粘滯度上升及循環血液流變學抵抗增加。骨髓漿細胞營養不良患者的其他血液和代謝異常也會導致HVS[4]。另一術語“異常蛋白血癥性眼底”，指的就是HVS典型的視網膜表現[5]。MM中產生黃斑脫離的病理機制尚不清楚；然而，許多假設已經被提出，通過蛋白質沉積，在視網膜和視網膜下空間可能產生滲透效應，液體在黃斑內和下方積聚[6]。
迄今為止的大量病例研究表明，一些環境因素可能與MM的風險有關，如電離輻射、苯和農業職業[7-9]。Shen等[10]報道了惡性貧血和AS等自身免疫性疾病與MM發病率的相關性，惡性貧血和AS患者MM發病率分別增加1.31～1.65倍和1.36～2.30倍。AS是一種慢性中軸性骨骼全身性炎癥性疾病，其發病機制尚不清楚，但免疫機制在其發病過程中起著重要的作用[11]。馬亮亮等[12]分析AS患者B淋巴細胞活性增加，成熟B淋巴細胞凋亡減少，容易導致漿細胞持續性刺激增生，Ig分泌增多，繼發MM。
對于診斷為MM的患者，初診時就應進行常規眼科檢查。認識MM眼部可能的表現有利于早期診斷，并進行相應治療。
患者男，46歲。因雙眼下方視物模糊15 d伴雙眼酸楚于2019年3月11日到河北省眼科醫院就診。患者有強直性脊柱炎（AS）病史10余年，未曾系統治療。7 d前在當地醫院確診為“雙眼前部缺血性視神經病變”，未予治療。眼科檢查：右眼視力0.8，左眼視力0.25，矯正均不能提高。右眼、左眼眼壓分別為18、13 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼前節檢查未見異常，直接對光反射遲鈍，晶狀體及玻璃體無明顯混濁。眼底檢查，雙眼視盤水腫、邊界不清，視盤周圍見線狀出血，視網膜靜脈充盈紆曲；黃斑水腫，中心凹反光不見；右眼鼻上方視網膜可見大量類圓形出血斑，左眼鼻側視網膜可見少量類圓形出血斑（圖1A，1B）。當地醫院熒光素眼底血管造影檢查，雙眼視盤邊界不清，毛細血管擴張熒光素滲漏，晚期視盤強熒光，視盤周圍視網膜可見線狀及斑片狀出血性遮蔽熒光（圖1C~1F）。視野檢查，雙眼下方視野缺損（圖1G，1H）。B型超聲檢查，雙眼視盤處異常回聲（圖2）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼黃斑區神經上皮伴色素上皮脫離，其間可見液性暗腔（圖3）。眼眶磁共振成像檢查未見異常。頭顱多普勒超聲及頸動脈超聲檢查均未見異常。血常規檢測，血紅蛋白75 g/L↓，紅細胞數目2.64×1012個/L↓，C反應蛋白25.05 mg/L↑，超敏C反應蛋白>3 mg/L↑，紅細胞沉降率140 mm/h↑，總蛋白121.6 g/L↑，白蛋白27.2 g/L↓。人類白細胞抗原B27（+），γ-干擾素釋放的T細胞斑點試驗（?），抗核抗體（?），抗中性粒細胞胞漿抗體（?）。根據血常規檢測結果，考慮貧血。追問病史，患者訴近幾個月體重明顯下降。囑患者赴邢臺市人民醫院血液科進一步檢查。骨髓細胞髓像檢查，骨髓增生明顯活躍；粒細胞與紅細胞比例1.31∶1；粒細胞系增生減低，各階段細胞形態大致正常；紅細胞系增生活躍，早期細胞少見，以中晚幼紅細胞增生為主，形態未見異常，成熟紅細胞大小不一可見緡線狀排列；淋巴細胞占2.5%，形態正常；全片可見巨核細胞160個，細胞形態規則；血小板散在可見；漿細胞比例增高，以幼稚漿細胞為主，可見雙核漿細胞。血像檢查，可見骨髓瘤細胞；血小板散在分布；中幼紅細胞10.5%，晚幼紅細胞10.0%；幼稚漿細胞48.0%。根據骨髓細胞檢查，診斷：多發性骨髓瘤（MM）。轉河北醫科大學第四醫院進一步診治。骨盆X線片檢查，雙側恥骨及右側坐骨骨質密度不均勻增高，雙側骶髂關節改變，考慮AS。復行骨髓細胞檢查。同時行椎體磁共振成像檢查，患者第1、8胸椎及第2、4、5腰椎信號影，均符合MM表現。實驗室檢查，免疫固定電泳：血免疫球蛋白（Ig）（G、A、M）、κ、λ，在γ區可見一條單克隆IgAλ成分；尿Ig（G、A、M）、κ、λ，在γ區可見一條單克隆輕鏈λ成分。IgA 86.9 g/L，血輕鏈λ定量5560.0 mg/dL，尿輕鏈λ定量91.4 mg/dL，血游離輕鏈λ 151.0 mg/dL，游離輕鏈κ/λ 0.043 0，尿游離輕鏈Kap 17.5 mg/L，游離輕鏈Lam 151.0 mg/L，游離輕鏈Kap/Lam 0.115 9。骨髓染色體核型分析46，XY，未見克隆性異常。綜合各項檢查診斷：MM IgAλ型國際分期體系Ⅱ期。給予硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松化學藥物治療（化療）6次，28天1周期。化療期間電話隨訪，患者訴視物模糊較前好轉。化療結束后其血液指標大致正常，準備行骨髓移植手術時患者突然病情惡化，疾病進展，于2019年8月逝世。
圖1
以前段缺血性視神經病變為首發癥狀的多發性骨髓瘤患者雙眼眼部檢查像。1A、1B分別示右眼、左眼彩色眼底像。雙眼視盤水腫，邊界不清，視盤周圍見線狀出血，視網膜靜脈充盈紆曲；黃斑水腫，中心凹反光不見；右眼鼻上方視網膜可見大量類圓形出血斑，左眼鼻側視網膜可見少量類圓形出血斑。1C、1D分別示右眼、左眼早期熒光素眼底血管造影像，雙眼視盤邊界不清，毛細血管擴張熒光素滲漏。1E、1F示分別示右眼、左眼晚期熒光素眼底血管造影像，雙眼視盤強熒光染色，視盤周圍視網膜可見線狀及斑片狀出血性熒光遮蔽。1G、1H分別示右眼、左眼視野像。雙眼下方視野缺損
圖2
以前段缺血性視神經病變為首發癥狀的多發性骨髓瘤患者雙眼B型超聲像。2A示右眼；2B示左眼。雙眼視盤處異常回聲
圖3
以前段缺血性視神經病變為首發癥狀的多發性骨髓瘤患者雙眼光相干斷層掃描像。3A示右眼；3B示左眼。雙眼黃斑區神經上皮伴色素上皮脫離，其間可見液性暗腔
討論 MM是一種克隆漿細胞異常增生的惡性疾病，多發于老年人，以骨髓瘤相關器官功能損傷表現為常見癥狀，即血鈣增高、腎功能損害、貧血、骨病以及繼發淀粉樣變性等相關表現[1-3]。參照《中國多發性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）》診斷無癥狀（冒煙型）骨髓瘤和有癥狀（活動性）骨髓瘤的標準[3]，本例患者符合有癥狀（活動性）MM診斷標準。
MM可累及大部分眼部組織，眼部表現可能是該疾病的第一癥狀，也可能是全身性疾病的髓外表現，或化療不足的第一癥狀。眼科表現為腫塊病變（漿細胞瘤）、骨髓瘤細胞浸潤、眼組織中大量單克隆Kap輕鏈Ig沉積、高粘度綜合征（HVS）及相關病變[4]。
本例患者存在視網膜出血、視網膜靜脈充盈紆曲、漿液性黃斑脫離、外叢狀層內囊性間隙和視盤缺血性水腫等眼底表現；視野表現為下方視野缺損。MM影響眼眶和眼組織的機制之一是直接浸潤或髓外漿細胞瘤。由此引起的腫塊病變可導致組織移位或壓迫。另一個機制是高丙種球蛋白血癥使血清粘度增加，這是HVS最常見的原因。粘度升高的原因是蛋白質含量增加和分子尺寸增大，蛋白易形成多聚體，而且親水性大，血液中異常Ig濃度增高而引起血漿粘滯度上升及循環血液流變學抵抗增加。骨髓漿細胞營養不良患者的其他血液和代謝異常也會導致HVS[4]。另一術語“異常蛋白血癥性眼底”，指的就是HVS典型的視網膜表現[5]。MM中產生黃斑脫離的病理機制尚不清楚；然而，許多假設已經被提出，通過蛋白質沉積，在視網膜和視網膜下空間可能產生滲透效應，液體在黃斑內和下方積聚[6]。
迄今為止的大量病例研究表明，一些環境因素可能與MM的風險有關，如電離輻射、苯和農業職業[7-9]。Shen等[10]報道了惡性貧血和AS等自身免疫性疾病與MM發病率的相關性，惡性貧血和AS患者MM發病率分別增加1.31～1.65倍和1.36～2.30倍。AS是一種慢性中軸性骨骼全身性炎癥性疾病，其發病機制尚不清楚，但免疫機制在其發病過程中起著重要的作用[11]。馬亮亮等[12]分析AS患者B淋巴細胞活性增加，成熟B淋巴細胞凋亡減少，容易導致漿細胞持續性刺激增生，Ig分泌增多，繼發MM。
對于診斷為MM的患者，初診時就應進行常規眼科檢查。認識MM眼部可能的表現有利于早期診斷，并進行相應治療。
